Определена причина опасных осложнений при коронавирусе
Фото: Kai Pfaffenbach / Reuters
Ученые Университета Альберты в Канаде определили белок в крови, который способствует цитокиновому шторму — опасному состоянию, которое часто становится причиной смерти пациентов с тяжелой формой COVID-19. Выброс цитокинов коррелирует с уровнем галектина-9 в плазме крови: чем его больше, тем больше вероятность цитокинового шторма. Об этом сообщается в статье, опубликованной в журнале mBio.
Исследователи проанализировали плазму крови 120 пациентов с COVID-19. Оказалось, уровни галектина-9 у этих пациентов были значительно выше, чем у людей с ВИЧ и раком, у которых содержание этого белка также превосходит норму. Таким образом, высокий уровень галектина-9 может служить надежным биомаркером коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, а также предиктором серьезных осложнений.
Галектин-9 связывается с иммунными клетками и заставляет их быстро высвобождать провоспалительные цитокины в ответ на инфекцию COVID-19. Из-за прогрессирующего воспаления происходит повреждение тканей, из-за чего высвобождается еще больше галектина-9 и активируется еще больше иммунных клеток, производящих цитокины. Даже если пациенты переживут системное воспаление организма, при котором нарушается работа внутренних органов, они будут страдать от длительных последствий, известных как постковидный синдром.
Хотя лактоза или антитела против галектина-9 могут служить основой для средств, ингибирующих белок, в настоящее время на рынке нет препаратов, специально предназначенных для блокирования галектина-9 у людей. Исследователи планируют доказать, что подавление белка действительно способно уменьшить ущерб организму от цитокинового шторма, с использованием животных моделей.
• внутриклеточный • внеклеточная область • внеклеточная экзосома • цитоплазма • ядро клетки • внеклеточный • цитозоль
Биологический процесс
• отрицательная регуляция выработки гамма-интерферона • ответ на интерлейкин-1 • сигнальный путь толл-подобного рецептора 4 • материнский процесс, связанный с беременностью женщины • положительная регуляция активации Т-клеток посредством контакта рецептора Т-клеток с антигеном, связанным с молекулой MHC на антигенпрезентирующей клетке • иммунная система • положительное регулирование пролиферации CD4-положительных альфа-бета Т-клеток • Каскад ERK1 и ERK2 • женская беременность • положительное регулирование проникновения вируса в клетку-хозяин • положительная регуляция продукции хемотаксического белка-1 моноцитами • индукция толерантности к естественным клеткам-киллерам • отрицательное регулирование производства хемокинов • регуляция выработки интерлейкина-5 • сигнальный путь toll-подобного рецептора 2 • положительная регуляция активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом сигнальном пути • отрицательная регуляция дегрануляции тучных клеток • отрицательная регуляция экспрессии генов • положительное регулирование выработки интерлейкина-4 • хемотаксис • отрицательная регуляция пролиферации активированных Т-клеток • регуляция выработки интерлейкина-4 • ответ на липополисахарид • положительная регуляция экспрессии генов • положительная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB • положительная регуляция процесса апоптоза дендритных клеток • положительная регуляция каскада ERK1 и ERK2 • клеточный ответ на интерферон-гамма • положительная регуляция передачи сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB • каскад p38MAPK • отрицательная регуляция цитотоксичности, опосредованной естественными клетками-киллерами • положительное регулирование производства бета трансформирующего фактора роста • отрицательная регуляция пролиферации CD4-положительных, альфа-бета Т-клеток • положительная регуляция дифференцировки дендритных клеток • отрицательная регуляция выработки фактора некроза опухоли • положительное регулирование дифференцировки CD4-положительных, CD25-положительных, альфа-бета регуляторных Т-клеток, участвующих в иммунном ответе • воспалительная реакция • регулирование каскада p38MAPK • зрелая обычная дифференцировка дендритных клеток • положительная регуляция хемотаксиса дендритных клеток • позитивная регуляция автономной гибели активированных Т-клеток
Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды
Человек
Мышь
Entrez
Галектин-9 был впервые выделен из эмбриональной почки мыши в 1997 году как белок бета-галактозид 36 кДа. [3] Галектин-9 человека кодируется LGALS9 ген. [4] [5]
Содержание
Функция
Белок имеет N- и C-концевые углеводсвязывающие домены, связанные пептидом связи. Для этого гена было обнаружено множество альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов. [5]
Галектин-9 также имеет важные цитоплазматические, внутриклеточные функции и контроль. AMPK [9] [10] в ответ на лизосомный повреждение, которое может произойти при воздействии эндогенных и экзогенных агентов, повреждающих мембраны, таких как кристаллический кремнезем, кристаллы холестерина, микробные токсины, протеопатический агрегаты, такие как тау-фибриллы и амилоидыи сигнальные пути, индуцирующие лизосомальную проницаемость, такие как инициированные ТРАССА. [11] Легкое лизосомное повреждение, например, вызванное анти-сахарный диабет препарат, средство, медикамент метформин [10] может способствовать терапевтическому действию метформин путем активации AMPK. Механизм того, как галектин-9 активирует AMPK, включает распознавание обнаженного просвета лизосомы. гликопротеины такие как ЛАМПА1, ЛАМПА2, SCRAB2, TMEM192 и др., Отталкивание деубиквитинирующий фермент USP9X, вырос K63 убиквитинирование из ТАК1 (MAP3K7) киназа, которая, в свою очередь, фосфорилирует AMPK и активирует ее. [10] Этот сигнальный каскад напрямую связывает внутриклеточную функцию галектина-9 с убикютин системы. Галектин-9 посредством регуляции AMPK, киназы, которая негативно регулирует mTOR, сотрудничает с Галектин-8-основанные эффекты для инактивации mTOR ниже лизосомальных повреждающих агентов и состояний. [9] [10]
Клиническое значение
Экспрессия галектина-9 была обнаружена при различных гематологических злокачественных новообразованиях, таких как ХЛЛ, [12] МДС, [13] Ходжкинские и неходжкинские лимфомы, [14] AML [15] или солидные опухоли, такие как рак легких, [16] рак молочной железы, [17] и гепатоцеллюлярная карцинома. [18]
Взаимодействие HAVCR2 / галектин-9 ослабляет экспансию Т-клеток, а эффекторы действуют в микроокружении опухоли и при хронических инфекциях. [19] [15] Более того, галектин-9 способствует онкогенезу за счет трансформации опухолевых клеток, регуляции клеточного цикла, ангиогенеза и клеточной адгезии. [20] Корреляционные исследования, анализирующие экспрессию галектина-9 и злокачественные клинические признаки, показали противоречивые результаты. Это можно объяснить тем, что галектин-9 может способствовать ускользанию от опухоли иммунной системы, а также подавлять метастазирование, способствуя адгезии эндотелия. [18] Поэтому многие факторы, такие как тип опухоли, стадия и участие различных галектинов, должны быть приняты во внимание при корреляции уровня экспрессии и злокачественности.
Галектин-9, благодаря своему цитоплазматическому действию в контроле AMPK, [9] [10] может повлиять на различные состояния здоровья, на которые влияет AMPK, в том числе метаболизм, ожирение, сахарный диабет, рак, невосприимчивый ответные реакции и могут быть частью механизма действия широко прописываемого противодиабетного препарата метформин. [10]
Результаты исследования онкомаркеров при узловой патологии щитовидной железы
Изучены результаты исследования онкомаркеров (галектин-3, РЭА, тиреоглобулин) методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови и смывах аспирата, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии из узловых образований щитовидной железы, у 44 больных. Установлено, что средние значения галектина-3 и РЭА в сыворотке крови и смывах у больных раком щитовидной железы были достоверно выше, чем у больных с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы. Содержание тиреоглобулина в сыворотке крови больных злокачественными и доброкачественными заболеваниями щитовидной железы значимо не отличалось. Уровень тиреоглобулина был выше в смывах из злокачественных опухолей по сравнению с доброкачественными узлами.
Study results of investigation of tumor markers in nodular thyroid gland
Tumor markers (galectin-3, CEA, thyroglobulin) were analyzed in serum and lavage of aspirate, obtained by fine-needle aspiration biopsy from thyroid nodules, by enzyme immunoassay (44 patients). In serum and lavage of aspirate of patients with thyroid cancer the mean values of galectin-3 and CEA were significantly higher than of patients with benign thyroid disease. There weren’t significant differences in the level of thyroglobulin with thyroid cancer and benign thyroid diseases. Thyroglobulin level was higher in the lavages of the malignant tumors then in benign nodes.
Достижения лабораторной диагностики последних лет позволяют расшить спектр диагностических возможностей в выявлении злокачественных заболеваний за счет определения опухолеассоциированных маркеров в сыворотке крови и клеточном аспирате из опухолей при иммуноцитохимическом исследовании [1, 2].
До настоящего времени существуют трудности в дооперационной дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы небольшого размера на ранних стадиях рака, соответствующих T1-T2 [2]. Специфичные серологические онкомаркеры для диагностики высокодифференцированного рака щитовидной железы пока не предложены, а информация о диагностической значимости некоторых онкомаркеров (тиреоглобулин, раково-эмбриональный антиген — РЭА) противоречива [3, 4]. Вместе с тем большое значение придается выявлению экспрессии онкомаркеров при иммуноцитохимическом исследовании клеточного аспирата, полученного в предоперационном периоде при биопсии щитовидной железы [5, 6].
По мнению ряда исследователей, в качестве возможного онкомаркера при патологии щитовидной железы рассматривается галектин-3 7. Галектин-3 — это β-галактозид-связывающий белок с молекулярной массой 26 кДа, принадлежащих к семейству галектинов. Авторы отмечали повышение экспрессии галлектина-3 при злокачественных опухолях и возможность его определения как дополнительного параметра в комплексной диагностике рака щитовидной железы или в сочетании с другими онкомаркерами при иммуноцитохимическом и иммуногистохимическом исследованиях щитовидной железы 7. В некоторых работах доказана перспективность исследования методом проточной флуороцитометрии экспрессии галектина-3 в клеточном материале из узла щитовидной железы [8]. Однако данных об исследовании этого маркера методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови и клеточном аспирате, полученном при тонкоигольной аспирационной биопсии из щитовидной железы, в анализируемой литературе нам не встретилось.
К числу серологических онкомаркеров, определяемых при патологии щитовидной железы, относят тиреоглобулин и раково-эмбриональный антиген (РЭА). Тиреоглобулин — гликопротеин, являющийся основным компонентом коллоида фолликулов щитовидной железы. Его определяют преимущественно серологически у больных раком щитовидной железы для мониторинга в послеоперационном периоде [9]. Некоторые авторы исследовали тиреоглобулин в смывах аспиратов из лимфатических узлов шеи для выявления метастазирования рака щитовидной железы [10]. Есть информация о повышения содержания тиреоглобулина в сыворотке крови при злокачественных опухолях щитовидной железы [4].
РЭА является гликопротеином и маркером опухолевого роста эмбриональных белков. Концентрация РЭА повышается при опухолях желудочно-кишечного тракта, хотя есть данные о диагностической значимости этого онкомаркера при раке щитовидной железы [3]. Согласно данным публикаций, РЭА определяли в лишь сыворотке крови, а в смывах клеточного аспирата его исследование не проводилось.
Учитывая противоречивую информацию о результатах исследования онкомаркеров методом иммуноферментного анализа для диагностики рака щитовидной железы, представляет научно-практический интерес изучение их диагностической значимости для дифференциальной диагностики рака и доброкачественных заболеваний щитовидной железы.
Цель работы: провести анализ результатов исследования содержания галектина-3, РЭА, тиреоглобулина методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови и смывах аспирата, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии из узловых образований щитовидной железы, и оценить возможность применения указанных онкомаркеров для предоперационной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы.
Материалы и методы
Обследованы 44 больных с заболеваниями щитовидной железы: 43 (97,7%) женщины и 1 (2,3%) мужчина. Средний возраст — 51,5±2,1 года.
Методы диагностики включали исследование гормонов и УЗИ щитовидной железы, тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем УЗИ, сканирование щитовидной железы при тиреотоксикозе, послеоперационное гистологическое исследование. В предоперационном периоде проведено исследование онкомаркеров (галектин-3, РЭА, тиреглобулин) в сыворотке и смыве аспирата из пункционной иглы (21G), полученном при тонкоигольной аспирационной биопсии из узловых образований щитовидной железы. Онкомаркеры (галектин-3, тиреоглобулин, РЭА) определяли методом иммуноферментного анализа с использованием автоматизированного анализатора Multicon EX (Финляндия). Галектин-3 исследовали с помощью иммуноферментного набора для количественного определения человеческого галектина-3 (human Galectin-3 ELISA) фирмы Bender MedSystems (Австрия), предназначенного для исследовательских целей (норма 0,62-6,25 нг/мл). Для определения тиреоглобулина применяли набор реагентов ТироидИФА-ТГ-1 (норма до 55 нг/мл) и РЭА — набор реагентов ОнкоИФА — РЭА (норма 0,05). Тем не менее уровень тиреоглобулина в смывах из злокачественных образований (351,8±17,8 нг/мл) был значительно выше (р
Галектин-3: клиническая и прогностическая ценность определения у пациентов с ХСН
Гямджян К. А., Драпкина О. М., Максимов М. Л. ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И. М. Сеченова» МЗ РФ, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Ключевые слова: биомаркеры, галектин-3, диагностика, ХСН Keywords: biomarkers, galectin-3, diagnostics, CHF Ссылка на эту статью: Гямджян К. А., Драпкина О. М., Максимов М. Л. Галектин-3: клиническая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Журнал Сердечная Недостаточность. 2014;82 (1):51–55.
Резюме В статье приводится обзор результатов исследований, в которых проводилось определение уровня в плазме крови галектина-3 (Г3) в качестве биомаркера ХСН.
Summary The article provides a review of studies focused on measuring plasma levels of galectin-3 as a marker for CHF.
Хроническая СН в настоящее время является одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний. ХСН страдает 2–4 % всего населения мира. По данным исследования ЭПОХА–ХСН, распространенность ХСН в РФ составляет 7 % (7,9 млн. человек) [1]. Несмотря на значительный прогресс в терапии ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается крайне высокой, достигая 60 % у мужчин и 45 % у женщин в течение 5 лет после установления первоначального диагноза [2]. В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему.
В настоящее время большой интерес представляет изучение новых биологических маркеров ХСН, которые могут служить полезным инструментом для мониторинга эффективности фармакотерапии (персонализированной медицины), ранней диагностики заболевания, прогноза его клинических исходов и играть важную роль в стратификации риска пациентов. На сегодняшний день в клиническую практику введен лишь один биомаркер ХСН – мозговой натрийуретический пептид (BNP). Последний выделяется кардиомиоцитами желудочков в виде прогормона и уже в кровотоке расщепляется на С-фрагмент (собственно мозговой натрийуретический гормон – BNP) и неактивный N-фрагмент (N-концевой фрагмент предшественника BNP или NT-proBNP) в соотношении 1:1 [3, 4] Определение уровня BNP и NT-ProBNP используется при скрининге бессимптомной дисфункции желудочков сердца, для определения диагноза и прогноза ХСН, для оценки эффективности терапии. Однако уровни BNP и NT-proBNP обладают достаточно большим межиндивидуальным разбросом значений и зависят от пола (у женщин содержание выше, чем у мужчин), возраста (содержание выше у пожилых), веса (при повышении веса тела уменьшается уровень гормона), наличия в анамнезе почечной недостаточности и мерцательной аритмии (содержание гормонов при этом возрастают) [4, 5] В связи с этим представляется актуальным поиск новых биомаркеров ХСН, способных возместить эти недостатки.
Галектин-3 принадлежит к семейству β-галактозид-связывающих протеинов. Благодаря наличию в своей структуре коллагеноподобного домена галектин связывается с широким спектром протеинов экстрацеллюлярного матрикса, таких как тенасцин, фибронектин и ламинин. Г3 экспрессируется многими клетками, включая нейтрофилы, макрофаги, лаброциты, фибробласты и остеокласты [6]. Г3 обнаружен в легких, желудке, кишечнике, матке и яичниках [6, 7].
Для Г3 характерны многочисленные аутокринные и паракринные свойства. Он ответственен за активацию нейтрофилов, лаброцитов и T-клеток, регуляцию клеток адгезии, запуск апоптоза и ангиогенеза. В зависимости от типа клеток и баланса между экстрацеллюлярным и интрацеллюлярным содержанием Г3 способен как игибировать, так и индуцировать рост и дифференциацию клеток [8].
Помимо аутокринных и паракринных свойств, Г3 играет также важную роль в защите организма от патогенов. Г3 усиливает провоспалительные сигналы, обладая хемотаксическими свойствами по отношению к макрофагам и моноцитам, индуцирует адгезию нейтрофилов и релиз провоспалительных факторов лейкоцитов и лаброцитов, участвует в фагоцитозе нейтрофилов макрофагами [9].
Экспрессия Г3 в кардиомиоцитах практически не обнаруживается, тогда как фибробласты миокарда экспрессируют высокие уровни этого лектина [10]. В недавних исследованиях Schroen с соавт. идентифицировали выраженную экспрессию, так называемую up-regulation, Г3 мРНК у крыс с моделью АГ [11]. В последующих исследованиях Schroen с соавт. обнаружили повышенный уровень миокардиального Г3 у животных с прогрессирующей СН. Ученые также отметили стимуляцию депозиции коллагена и ремоделирование миокарда в ответ на инфузию Г3 в полость перикарда [10]. Профибротический эффект Г3 был также выявлен при фиброзе печени, при дифференциации миофибробластов, а также в моделях крыс, получавших натуральный антифибротический пептид N-ацетил-серил-аспартил-лизилпролин. [12, 13]. В дополнение к вышесказанному последние исследования иллюстрируют роль Г3 в качестве медиатора альдостерон-индуцированного васкулярного фиброза [14]. Исследователями было показано дозозависимое нарастание экспрессии протеина Г3 в культуре гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС) крыс в ответ на введение альдостерона в течение 24 ч, гиперэкспрессия же Г3, в свою очередь, в 1,6 раз повышала степень депозиции коллагена I типа в ГМКС крыс. Подобная альдостерон-индуцированная депозиция коллагена I типа может быть заблокирована с помощью либо Г3 нейтрализующих малых интерферирующих РНК (siRNA), либо с помощью химических ингибиторов углеводсвязывающей активности Г3. Позже приведенные in vitro данные были подтверждены авторами с помощью выявления повышенной экспрессии аортального Г3 и коллагена типа 1 у диких мышей в ответ на альдостерон, тогда как у мышей с инактивированным геном Г3 подобные изменения не наблюдались [14].
Таким образом, данные экспериментальных исследований, полученные с помощью применения различных моделей ССЗ, свидетельствуют о возможной биомаркерной функции Г3, являющегося индуктором фиброза и ремоделирования миокарда [15].
В последние годы опубликовано значительное количество клинических исследований, посвященных оценке Г3, как биомаркера ССЗ. Данные исследования подразделяются на 4 группы:
Диагностическая ценность галектина-3
В 2006 году группой ученых под руководством van Kimmenade R. R. было проведено исследование по изучению диагностической роли нового биомаркера Г3 у пациентов с острой СН. В исследование были включены 599 пациентов с одышкой и другими симптомами СН. У всех пациентов определялся уровень Г3 и NT-proBNP в плазме крови. В результате исследования было показано, что уровень Г3 не коррелировал с тяжестью состояния пациента, оценивавшейся согласно классификации NYHA, и характеризовался более низкой диагностической специфичностью и чувствительностью для идентификации СН в сравнении с NT-proBNP (анализ характеристических ROC кривых NT-proBNP и Gal-3: 0,94; p 30 нг / мл повышал риск наступления конечных точек (смерти и госпитализации по причине СН) в 2,05 раза (OR) [24].
Целью анализа в подгруппе исследования HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of exercise traiNing) явилось выявление корреляции между исходным уровнем Г3 плазмы и общей смертностью и госпитализацией больных ХСН с ФВ
