высокомолекулярный гепарин что это

Гепарин инъекции : инструкция по применению

Описание

Бесцветная или светло-желтого цвета прозрачная жидкость.

Состав

Действующее вещество – гепарин натрия.

1 мл раствора содержит 5 000 ME гепарина натрия. Каждый флакон содержит 25 000 ME гепарина натрия.

Вспомогательные вещества: 1 мл раствора содержит 9 мг бензилового спирта и 3,4 мг натрия хлорида, воду для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромболитические средства. Прямые антикоагулянты на основе гепарина и его производных.

Показания к применению

— профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;

— лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии, острой окклюзии периферических артерий;

— профилактика пристеночного тромбоза после инфаркта миокарда;

— профилактика свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Новорожденные, в особенности недоношенные или имеющие низкую массу тела (в состав препарата входит спирт бензиловый) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Гепарин не следует вводить внутримышечно или после обширных травм.

Применение гепарина противопоказано пациентам:

— употребляющим алкоголь в больших количествах, с активными кровотечениями, гемофилией или другими нарушениями свертываемости крови, с тяжелыми заболеваниями печени (включая варикозное расширение вен пищевода), пурпурой, тяжелой гипертензией, активной формой туберкулеза или повышенной проницаемостью капилляров;

— с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе или в настоящее время. Пациентам с тромбоцитопенией дальнейшее подкожное или внутривенное введение гепарина противопоказано ввиду риска развития некроза кожи;

— получающим гепарин в терапевтических, а не профилактических дозах, противопоказана локорегиональная анестезия при выполнении плановых хирургических вмешательств. Перед проведением плановых вмешательств необходимо прекратить терапию гепарином и отложить операцию до нормализации АЧТВ. Эпидуральная анестезия во время родов противопоказана женщинам, получающим терапию гепарином (см. раздел «Применение при беременности и в период лактации»);

— во время и сразу после хирургических вмешательств на головном, спинном мозге или глазах, при других состояниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений, а также перед люмбальной пункцией или регионарной анестезией ввиду высокого риска развития послеоперационного кровотечения;

— при одновременном применении внутривенного диклофенака (в т.ч. с низкой дозой гепарина).

Следует провести тщательную оценку соотношениям ожидаемой пользы и потенциального риска при использовании препарата у пациентов:

— склонных к развитию кровотечений, или при заболеваниях с текущим или потенциально возможным кровотечением, например, хиатальная грыжа, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, новообразования, бактериальный эндокардит, ретинопатия, кровоточащий геморрой, инсульт или угрожающий аборт, при подозрении на внутричерепное кровоизлияние.

Гепарин не противопоказан в период менструации.

Применение при беременности и в период лактации

Применение препарата во время беременности и в период лактации допускается только под наблюдением врача после тщательной оценки соотношения польза/риск. Гепарин не проникает через плаценту и не выделяется с грудным молоком.

При длительном применении гепарина во время беременности возможно развитие остеопороза.

В связи с риском маточно-плацентарного кровотечения применение гепарина следует прекратить, как только начнутся схватки.

Если предполагается использование эпидуральной анестезии в родах, лечение гепарином следует по возможности прекратить.

Применение гепарина в случае угрожающего аборта противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Особые указания и меры предосторожности

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) и ГИТ с тромбозом

У пациентов, получающих терапию гепарином более 5 дней, необходимо проводить оценку количества тромбоцитов. При развитии тромбоцитопении, лечение следует немедленно прекратить.

ГИТ и ГИТ с тромбозом могут развиться в течение нескольких недель после прекращения лечения гепарином. Пациенты с тромбоцитопенией или тромбозом после отмены гепарина должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ГИТ и ГИТ с тромбозом.

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени или почек может быть необходимо снижение дозы гепарина. Риск кровотечения повышен у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста (особенно женщин).

Так как гепарин представляет собой высокомолекулярную структуру, он обладает способностью, в отдельных случаях, вызывать реакцию гиперчувствительности. Больным, склонным к подобного рода реакциям, перед введением первой дозы препарата следует ввести небольшое количество гепарина (1000 ME).

Пациентам с известной гиперчувствительностью к низкомолекулярным гепаринам нефракционированный гепарин следует назначать с осторожностью.

У большинства пациентов рекомендуемый низкодозный режим применения препарата не сопровождается изменениями в системе гемокоагуляции. Однако, учитывая индивидуальный характер реакции на гепарин, крайне важным является мониторинг эффекта терапии в отношении времени свертывания крови у пациентов перед проведением обширных операций.

Спинальная и эпидуральная анестезия, люмбальная

В связи с риском образования спинальной или эпидуральной гематомы, которая может приводить к длительному или необратимому параличу, рекомендуется соблюдать осторожность при применении спинальной или эпидуральной анестезии, а также при выполнении спинальной пункции у пациентов, получающих гепарин в профилактических дозах. Риск образования гематомы увеличивается при использовании перидурального или спинального катетера, при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз (таких как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты), а также при травматической или повторной пункции.

При определении интервала между последним введением профилактической дозы гепарина и установкой, либо удалением перидурального или спинального катетера, следует принимать во внимание характеристики изделия и состояние пациента. Следующую дозу следует вводить не ранее чем через 4 часа и только после завершения процедуры.

При необходимости введения антикоагулянта на фоне спинальной или эпидуральной анестезии следует тщательно отслеживать появление симптомов неврологического дефицита, таких как боль в спине, сенсорный и моторный дефицит, дисфункция мочевого пузыря или кишечника. Следует проинформировать пациентов о необходимости немедленно обратиться к врачу или медсестре при появлении любого из этих симптомов.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом, высоким уровнем калия в плазме или на фоне приема калийсберегающих диуретиков. Риск развития гиперкалиемии возрастает при длительной терапии, но этот процесс, как правило, обратим. Следует определить уровень калия в плазме пациентов из групп риска перед началом терапии гепарином, а также у всех пациентов, получавших лечение гепарином более 7 дней.

Могут наблюдаться значимые индивидуальные различия антикоагулянтного эффекта препарата.

Гепаринорезистентность выражается неадекватным ответом на стандартную дозу гепарина для достижения терапевтического эффекта и наблюдается приблизительно у 5-30 % пациентов.

Факторы, предрасполагающие к развитию гепаринорезистентности:

— снижение уровня антитромбина III в плазме ниже 60 % от нормы. Снижение уровня антитромбина III в плазме может быть наследственным или, чаще, приобретенным (после предоперационной терапии гепарином при хирургических вмешательствах, хронических заболеваниях печени, нефротическом синдроме, при проведении экстракорпорального кровообращения, слабовыраженном диссеминированном внутрисосудистом свертывании или обусловленным действием других препаратов, например, при одновременном применении с нитроглицерином, эстрогеном или апротинином);

— антитромбин III-независимая гепаринорезистентность (у пациентов с нормальным и повышенным уровнем антитромбина III);

— повышенный клиренс гепарина;

— повышенный уровень гепарин-связывающего белка, фактора VIII, фактора Виллебранда, фибриногена, тромбоцитарного фактора 4 (антигепаринового фактора) или гликопротеинов, богатых гистидином;

— активная инфекция (сепсис или эндокардит);

— предоперационная подготовка перед баллонной контрпульсацией.

— снижение концентрации альбумина в плазме ≤35 г/л;

Гепаринорезистентность также часто встречается у пациентов с острыми заболеваниями, со злокачественными опухолями, а также во время беременности или в послеродовой период.

Препараты, влияющие на тромбоцитарную функцию или систему свертывания крови, как правило, одновременно с гепарином не применяют (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Присутствие в составе лекарственного препарата Гепарин 9 мг/мл спирта бензилового в качестве стабилизатора, обладающего бактерицидным действием, может вызвать у детей до 3 лет анафилактоидные и токсические реакции, проявляющиеся метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, артериальной гипотензией. Поэтому применение лекарственного препарата Гепарин у недоношенных новорожденных и младенцев первого месяца жизни противопоказано. У детей младше 3 лет рекомендуется применять данный препарат не более одной недели.

В организме беременных или кормящих женщин может происходить накопление большого количества спирта бензилового, что приводит к метаболическому ацидозу. Данный нежелательный эффект терапии также может наблюдаться у пациентов с заболеваниями печени и почек.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и другими потенциально опасными механизмами

Не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Гепарин является несовместимым со множеством инъекционных препаратов (некоторые антибиотики, анальгетики и антигистаминные средства).

Несовместимы с гепарином:

Добутамина гидрохлорид и гепарин не следует смешивать и выполнять инфузию через одну капельную систему, так как это может вызвать образование осадка. Гепарин и ретеплаза несовместимы в одном растворе. Если ретеплаза и гепарин будут вводиться через одну капельную систему, она должна быть тщательно промыта физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы до и после введения ретеплазы.

НПВС, как препараты, влияющие на агрегацию тромбоцитов, например, аспирин следует использовать с осторожностью в связи с повышенным риском кровотечения.

Следует избегать использования совместно с кеторолаком и внутривенным диклофенаком даже низких доз гепарина (см. раздел «Противопоказания»).

Повышенный риск кровотечения возможен при применении совместно с гепарином антикоагулянтов, эпопростенола, клопидогрела, тиклопидина, стрептокиназы, дипиридамола, растворов декстрана, абциксимаба, эптифибатида или любых других препаратов, которые могут тормозить свертывание крови.

Некоторые цефалоспорины, например, цефаклор, цефаксим и цефтриаксон, могут влиять на процесс коагуляции и увеличивать риск кровотечения при одновременном применении с гепарином.

При одновременном применении гепарина с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и ингибитором ренина алискиреном возможно развитие гиперкалиемии.

На фоне внутривенного введения нитроглицерина возможно уменьшение антикоагулянтного эффекта гепарина.

Никотин может частично ослаблять антикоагулянтный эффект гепарина. Курильщикам может потребоваться увеличение дозы гепарина.

Антикоагулянтное действие гепарина усиливается гидроксихлорохиноном, пробенецидом, этакриновой кислотой, ослабляется – тетрациклинами, антигистаминными препаратами.

Применение препарата Гепарин может оказывать влияние на результаты лабораторных исследований. На фоне терапии данным препаратом возможны ложная гипокальциемия (у пациентов, находящихся на гемодиализе), искусственное завышение уровня общего тироксина и трийодтиронина, картина метаболического ацидоза и ложноотрицательный результат LAL-теста на присутствие эндотоксина. Гепарин может оказывать влияние на определение аминогликозидов иммунохимическим методом.

Способ применения и дозы

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии в 5% растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота).

Обычным местом для подкожных инъекций является переднелатеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы).

Объем внутривенной инъекции не должен превышать 15 мл.

Действие гепарина непродолжительно, поэтому предпочтительными способами применения являются внутривенная инфузия или подкожное введение.

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

За 2 часа до операции по 5000 ME подкожно с последующим подкожным введением каждые 8-12 часов по 5000 ME в течение 7-10 дней, при необходимости – более длительное время.

В случае профилактического использования низких доз гепарина мониторинг лабораторных показателей необязателен. При проведении мониторинга следует контролировать анти-Ха активность, поскольку АЧТВ увеличивается незначительно.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Начальная доза гепарина составляет 5000 ME внутривенно (10000 ME при тяжелой тромбоэмболии легочной артерии). Затем применяются поддерживающие дозы по 1000-2000 МЕ/ч в виде внутривенной инфузии, или 10000-20000 ME подкожно каждые 12 часов, или 5000-10000 ME в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.

Пациенты с низкой массой тела

Начальная доза гепарина составляет 50 МЕ/кг внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 15-25 МЕ/кг/ч в виде внутривенной инфузии, или 250 МЕ/кг подкожно каждые 12 часов, или 100 МЕ/кг в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.

Лечение нестабильной стенокардии, острой окклюзии периферических артерий

Начальная доза гепарина составляет 5000 ME внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 1000-2000 МЕ/ч в виде внутривенной инфузии или 5000-10000 ME в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.

Пациенты с низкой массой тела

Начальная доза гепарина составляет 50 МЕ/кг внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 15-25 МЕ/кг/ч в виде внутривенной инфузии или 100 МЕ/кг в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.

Необходимо ежедневно (желательно в одно и то же время, начиная через 4-6 часов после первого введения гепарина) проводить мониторинг лабораторных показателей. Дозы гепарина при внутривенном введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было в 1,5-2,5 раза больше середины нормального диапазона или контрольного значения.

Профилактика пристеночного тромбоза после инфаркта миокарда

Необходимо вводить по 12500 ME подкожно каждые 12 часов в течение как минимум 10 дней.

Профилактика свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе

Сердечно-легочное шунтирование: начальная доза гепарина составляет 300 МЕ/кг внутривенно, после чего дозу необходимо корректировать для поддержания активированного времени свертывания в диапазоне 400-500 секунд.

Гемодиализ и гемофильтрация: начальная доза гепарина составляет 1000-5000 ME внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 1000-2000 МЕ/ч, откорректированные для поддержания времени свертывания > 40 мин.

Особые группы пациентов

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендации по дозированию отсутствуют.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Начальная доза гепарина составляет 50 МЕ/кг внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 15-25 МЕ/кг/ч в виде внутривенной инфузии, или 250 МЕ/кг подкожно каждые 12 часов, или 100 МЕ/кг в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.

Лечение нестабильной стенокардии, острой окклюзии периферических артерий

Начальная доза гепарина составляет 50 МЕ/кг внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 15-25 МЕ/кг/ч в виде внутривенной инфузии или 100 МЕ/кг в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.

Профилактика пристеночного тромбоза после инфаркта миокарда

Рекомендации по дозированию отсутствуют.

Профилактика свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе

Рекомендации по дозированию отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется снижение дозы гепарина. При применении гепарина для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии рекомендуется мониторинг АЧТВ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени или почек может быть необходимо снижение дозы гепарина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

По 5000-10000 ME подкожно каждые 8-12 часов. Дозу необходимо корректировать в соответствии со значениями АЧТВ или анти-Ха активности.

Пациентам с измененной чувствительностью к гепарину или гепаринорезистентностью может потребоваться введение непропорционально более высоких доз гепарина для достижения желаемого терапевтического эффекта (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Передозировка

Симптомы: кровотечения различной степени тяжести.

Лечение: при незначительном кровотечении следует уменьшить дозу или прекратить применение препарата. Если после отмены гепарина кровотечение продолжается, следует определить время свертывания крови и количество тромбоцитов. Увеличенное время свертывания свидетельствует о необходимости нейтрализации избыточной антикоагулянтной активности (1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ME гепарина). Протамина сульфат следует вводить в течение 10 минут. Максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Если с момента введения гепарина прошло более 15 минут, потребуется меньшая доза протамина сульфата.

Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам, ГЕПАРИН может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Немедленно обратитесь к врачу, если Вы чувствуете любую из приведенных ниже нежелательных реакций – Вам может понадобиться неотложная медицинская помощь:

• тяжелая аллергическая реакция, признаками которой могут быть лихорадка, озноб,

отек лица, губ или языка, астма, конъюнктивит (воспаление слизистой оболочки глаза), ринит (заложенность носа), цианоз (синюшный оттенок кожи и слизистых оболочек), тахипноэ (учащенное дыхание), зуд, сыпь, крапивница, анафилактический шок. Аллергические реакции могут развиваться на вспомогательные компоненты лекарственного препарата (спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций);

• появление синяков или фиолетовых пятен на коже, кровоточивость десен, носовое кровотечение, кровь в моче, черный дегтеобразный стул, неостанавливающееся кровотечение из операционной раны или при других повреждениях могут быть симптомами угрожающего жизни снижения количества тромбоцитов в крови;

• боль в спине, нарушение чувствительности или движений, нарушение мочеиспускания или работы кишечника после поясничной пункции или введения обезболивающих препаратов в область позвоночника могут быть признаками начинающегося паралича.

Также могут наблюдаться следующие нежелательные реакции:

Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):

• эритематозные узлы или экземоподобные пятна в месте подкожной инъекции, возникающие через 3-21 день после начала терапии гепарином;

Редко (могут проявляться менее чем у 1 из 1 000 человек):

• повышенный уровень калия в крови, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью или сахарным диабетом;

• раздражение или шелушение кожи вокруг места инъекции.

Частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно):

• преходящая алопеция (выпадение волос) при длительном применении гепарина;

• остеопороз (уменьшение плотности костей) и спонтанные переломы костей при длительном применении гепарина;

• повышенный уровень гормона альдостерона при длительном применении гепарина;

• гиперлипидемия (повышение уровня жиров в крови) после отмены препарата;

• повышение активности печеночных ферментов (как правило, проходит после отмены препарата);

• приапизм (стойкая и болезненная эрекция).

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.

Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении М3 РБ», http://www.rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Условия и срок хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Хранить в местах, недоступных для детей.

4 года. Не применять по истечении срока годности.

Источник

Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

ММА имени И.М. Сеченова

Д о настоящего времени тромбозы и тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти в большинстве развитых стран. Только в США от артериальных и венозных тромбозов ежегодно погибает около 2 млн человек и приблизительно такому же числу больных ежегодно удается пережить эпизоды глубоких венозных тромбозов, тромбоэмболий, цереброваскулярных тромбозов, транзиторных ишемических атак, коронарных тромбозов, тромбозов сетчатки и т.д. Даже от злокачественных новообразований погибает приблизительно в четыре раза меньше больных. Это свидетельствует о том, что тромбозы являются экстраординарной причиной заболеваемости и смертности населения, в том числе и материнской. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится 2-5 тромботических осложнений. 50% всех венозных тробмоэмболических осложнений возникают у женщин в возрасте до 40 лет и, как правило, они связаны с беременностью.

Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией создает условия, благоприятствующие повышенному риску тромбообразования.

Дополнительными факторами риска по тромботическим осложнениям могут служить возраст (старше 35 лет), сердечно-сосудистая патология, эндокринные нарушения, гестоз, заболевания почек, гнойно-септические заболевания, а также ряд острых состояний (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, длительная задержка мертвого плода в матке и др.). Гиперкоагуляция сменяется внутрисосудистым свертыванием крови, проявляющимся различными формами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Следует отметить, что расширение показаний к кесареву сечению также сопряжено с повышенным риском тромбоза вследствие хирургического вмешательства, значительного изменения метаболизма, травмы, попадания тромбопластических субстанций в кровоток, иммобилизации, замедления венозного кровотока и пр.

Особое место среди факторов риска по тромбоэмболическим осложнениям занимают гнойно-септические процессы в области малого таза, так как в патологический процесс вовлекаются подвздошные, яичниковые, маточные вены, что может осложниться бактериальной легочной эмболией. При этом повышенная концентрация высокодисперсных белков плазмы (в частности, фибриногена) дополнительно опосредует повышенную структурную гиперкоагуляцию.

За последнее десятилетие клиническая картина обогатилась возможностями выяснения ряда ранее не известных патогенетических форм тромбоза: иммунных, а также генетических или так называемых наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу.

К иммунным формам относят тромбоз, обусловленный гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), тромбоз, связанный с циркуляцией антифосфолипидных антител при антифосфолипидном синдроме, а также сравнительно недавно открытую новую форму иммунного тромбоза, обусловленного аутоантителами к фактору Виллебранда. При всех иммунных тромбозах независимо от генеза происходит внутрисосудистая агрегация тромбоцитов.

В последние годы значительно изменился взгляд на патогенез иммунных тромбозов. Если предыдущие концепции сводились к ингибиции патофизиологически важных естественных антитромботических агентов (антигенов) антителами, то в настоящее время основную роль отводят связыванию антител через различные протеины с клетками крови (тромбоциты и др.) или мембраной эндотелиальных клеток с последующей активацией протромботических механизмов этими клетками через их F_cgRII-рецепторы или через комплементарный каскад.

Наиболее изученными на сегодняшний день считаются механизмы возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении и тромбоза, обусловленного ГИТ.

Различают 2 типа ГИТ: наиболее частый I тип имеет раннее начало, сопровождается легкой тромбоцитопенией, возможно, связанной со способностью фракций гепарина (в основном нефракционированного), не обладающих антикоагулянтной активностью, усиливать небольшую активность тромбоцитов; тип II обусловливает спорадические, изолированные случаи тяжелой тромбоцитопении с поздним началом, иммуноспровоцированные и часто ассоциирующиеся с катастрофическим тромбозом.

В основе лечения тромбофилических состояний и ДВС-синдрома лежит устранение непосредственной причины их возникновения (например, антибиотикотерапия при гнойно-септических процессах), а также воздействие на основные звенья патогенеза. Целый ряд состояний в акушерстве диктует необходимость проведения профилактических мер.

Показания к профилактике тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде:

• беременные в возрасте старше 35–40 лет

• беременные с экстрагенитальной патологией, особенно с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек

• повторнобеременные с отягощенным акушерским анамнезом (гнойно-септические заболевания, антенатальная гибель плода, задержка развития плода, нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты)

• наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий

• беременные, которым показана операция при беременности

• осложненное течение беременности, родов и послеродового периода: (нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами, гнойно-септические заболевания, массивные гемотрансфузии)

• острые тромбозы и тромбоэмболии

• генетические формы тромбофилии.

Критериями противотромботической терапии в акушерской практике являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Из всего арсенала противотромботических средств (непрямые и прямые антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики) препаратами выбора были и остаются гепарин натрий и его производные. В акушерской практике гепарин натрий занимает особое место в связи с немедленным антикоагулянтным эффектом, существованием антидота, легкостью управления дозой, отсутствием тератогенного и эмбриотоксического эффектов. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту и обладают тератогенным и эмбриотоксическим эффектами. В исключительных случаях их применение ограничено II триместром беременности, когда органогенез завершен.

Однако, несмотря на множество преимуществ, обычный нефракционированный или высокомолекулярный гепарин обладает рядом нежелательных побочных свойств, которые в основном предопределены его структурой. Нефракционированный гепарин (НГ) представляет собой смесь кислых макромолекулярных цепей сульфатированных анионов мукополисахаридов с высоковариабельной молекулярной массой от 4000 до 40 000 Д.

Вследствие гетерогенности структуры НГ имеет биодоступность лишь 30%, так как связывается с множеством белков, клеток (макрофаги, клетки эндотелия и т.д.). Кроме того, НГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (фактор IV), образуя комплекс гепарин-фактор. Это чревато возникновением гепариновой иммунной тромбоцитопении в результате образования антител к этому комплексу (наиболее опасная форма тромбоза).

Одним из нежелательных эффектов гепарина натрия является истощение АТ III при длительном его применении в больших дозах, что также может вызвать состояние гиперкоагуляции и стать причиной тромбоза. Понятно, что увеличение дозы гепарина натрия в такой ситуации не приводит к антикоагулянтному эффекту.

Последние 5-7 лет в клиническую медицину активно внедряются низкомолекулярные гепарины (НМГ), зарекомендовавшие себя с лучшей стороны, так как в большинстве случаев проявляют большую противотромботическую активность и достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов.

НМГ получают путем деполимеризации НГ, их молекулярная масса колеблется в пределах от 4 до 8 кД. Деполимеризацию можно осуществить химическим, ферментным и физическим методом (g-излучение).

Изменение структуры молекулы гепарина, т.е. уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой и изменения фармакодинамики и фармакокинетики. НМГ имеют более высокую биодоступность, чем НГ (около 98%), больший период полужизни. НМГ меньше связываются с различными белками, клетками. В отличие от НГ их почечный клиренс значительно преобладает над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью). Кроме того, НМГ в гораздо меньшей степени, чем НГ, связываются с клетками эндотелия, что также обеспечивает длительную циркуляцию в плазме (в 2-4 раза дольше).

НМГ не обладают антитромбиновым свойством и, следовательно, не вызывают гипокоагуляции. Противотромботический эффект НМГ в основном зависит от его влияния на фактор Ха.

Однако если в состав НМГ входят фракции с молекулярной массой более 5400 Д, что эквивалентно более чем 18 дисахаридным остаткам, то также проявляется анти-IIa-активность. Так, у одного из наиболее ранних НМГ, надропарина кальция, молекулярная масса которого в среднем 4500 Д, благодаря фракциям с молекулярной массой больше 5400 Д соотношение анти-IIa- и анти-Ха-активности равно 1:4.

НМГ способствуют также активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-PA; кроме того, они меньше подвержены действию антигепаринового фактора IV тромбоцитов и, соответственно, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению.

Прогресс в области гемостазиологии показал, что в генезе большинства тромботических явлений огромную роль играют активация внешнего пути свертывания и выделение в кровь тканевого фактора (ТФ). Этот механизм преобладает во время беременности, в перинатальном, послеоперационном периодах, при гнойно-септических заболеваниях, антифосфолипидном синдроме (АФС), ожирении, онкологических и множестве сердечно-сосудистых заболеваний, а также при ряде связанных с ними состояний: пороках сердца, кава-фильтре, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике, тромбоэмболии легочной артерии, дистресс-синдроме легких, отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и др.

TFPI-фактор, или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI-фактор), является мощным естественным ингибитором внешнего пути свертывания. НМГ способны значительно повышать его уровень в крови. TFPI-фактор контролирует обусловленный фактором Ха механизм отрицательной обратной связи и ингибирует ряд комплексов, которые через образование протромбиназы ведут к генерации тромбина и затем фибрина.

TFPI имеет и другие фармакологические свойства, как потенциальное антитромботическое средство: это ингибитор образования протеаз, прямой ингибитор фактора Ха и эластазы, ингибитор, обусловленный ТФ активации тромбоцитов и макрофагов; он взаимодействует с липопротеинами низкой плотности с изменением их патогенетической роли (особенно при атеросклерозе), взаимодействует с эндотелием сосудов, обеспечивает модуляцию эндогенных гликозаминогликанов, нейтрализует эндогенно образующийся ТФ.

В нормальных физиологических условиях TFPI синтезируется в микроваскулярном эндотелии и в небольших количествах мегакариоцитами и макрофагами и не синтезируется нормальными гепатоцитами или эндотелием крупных сосудов. Незначительные количества TFPI исходят из фибробластов, но при активации этих клеток уровнь TFPI повышается в 6-8 раз.

Возвращаясь к эффектам НМГ, следует отметить, что независимо от патогенетического механизма тромбозов общим для них является активация тромбинового пути, и преимуществом НМГ является их способность препятствовать образованию тромбина. Если учесть меньшую зависимость противотромботического эффекта НМГ от уровня АТ III, чем у НГ, то можно думать о применении НМГ у больных с дефицитом АТ III.

В отличие от НГ, благодаря меньшей молекулярной массе и большей биодоступности, НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Возможно однократное подкожное введение препарата в сутки: препараты не вызывают образования гематом в области инъекций.

НМГ не вызывают гипокоагуляции, поскольку противотромботический эффект направлен на ингибцию Ха-фактора и внешнего пути свертывания крови; в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов, соответственно крайне редко вызывают тромбоцитопению и не обусловливают иммунных тромбозов (табл. 1).

Учитывая механизм действия НМГ и результаты их применения в широкой клинической практике, большинство исследователей считают, что нет необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в профилактических целях. Тем не менее оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по анти-Ха-активности. Биологические методы контроля терапии НГ и НМГ с учетом их действия на различные компоненты системы гемостаза представлены в таблице 2.

До появления НМГ контроль терапии преследовал цель обеспечения адекватной дозы НГ во избежание опасных геморрагических осложнений. При применении НМГ практически не существует проблемы гипокоагуляционных эффектов. Однако, весьма актуален контроль эффективности препарата. Для этой цели можно использовать такие маркеры тромбофилии, как комплекс тромбин-антитробмин, фрагмены F1+2 протромбина и особенно продукты деградации фибрина-фибриногена. Маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбофилии представлены в таблице 3.

Установление отсутствия трансплацентарного перехода НМГ открыло большие возможности широкого применения его в акушерской практике, особенно у беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с АФС и при ряде состояний, сопровождающихся тромбофилией и внутрисосудистым свертыванием крови. Преимущественное воздействие НМГ на внешний путь свертывания крови открывает заманчивую перспективу лечения эндотелиальных изменений при гестозах.

Положительным свойством НМГ (в частности, надропарина кальция) является купирование в течение 2-3 дней ДВС-синдрома у беременных с гестозами. Как правило, это сопровождается и регрессом заболевания. Однако если основные проявления гестоза не исчезают, то терапия НМГ более 1 нед нецелесообразна. Возможно, наблюдаемый положительный эффект НМГ у беременных с начальными формами гестоза обусловлен воздействием на эндотелий. Помимо стабилизирующего влияния антиагрегантов и антикоагулянтов, НМГ препятствуют экспрессии фактора Виллебранда на эндотелии.

Раствор Фраксипарина выпускается в одноразовых шприцах по 0,3, 0,4, 0,6, 1 мл. Это удобно в применении, инъекции безболезненны и не оставляют гематом. Препарат вводят под кожу брюшной стенки, что делает возможным его применение в амбулаторных условиях.

Таким образом, применение НМГ в акушерской практике открывает новые перспективы для эффективной профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, заболеваний, протекающих с ДВС-синдромом, а также шока и шокоподобных состояний.

Источник