вторичная гипогаммаглобулинемия что это
Вторичная гипогаммаглобулинемия что это
Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия характеризуется нормальным числом и фенотипом В-лимфоцитов. Этот синдром называют также приобретенной гипогаммаглобулинемией, поскольку инфекции в данном случае развиваются в более позднем возрасте. Характер инфекционных заболеваний и их этиология у больных с общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и ХСА сходны, за тем лишь исключением, что при ОВГГГ редко развивается ЕСНО-вирусный менин-гоэнцефалит. В отличие от ХСА, общая вариабельная гипогаммаглобулинемия встречается с почти одинаковой частотой у лиц обоего пола, начинается в более позднем возрасте и инфекции протекают менее тяжело.
Генетика и патогенез общей вариабельной гипогаммаглобулинемии
Практически во всех случаях молекулярный диагноз остается неустановленным. Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия — это своего рода «свалка» первичных нарушений гуморального иммунитета, имеющих разные генетические причины. В основе ОВГГГ могут лежать мутации генов Btk, SH2D1A, CD40L, CD40 и AID (активационно-зависимая цитидиндезаминаза).
Поскольку общая вариабельная гипогаммаглобулинемия встречается у родственников первой степени родства больных с избирательным дефицитом IgA, а у некоторых больных с дефицитом IgA позднее развивается пангипогаммаглобулинемия, не исключена общая генетическая основа обоих синдромов. На это указывает также сходство ряда их признаков: снижение уровня иммуноглобулинов, присутствие аутоантител, повышенная частота аутоиммунных заболеваний и злокачественных опухолей. В обоих случаях часто обнаруживаются делеции в гене С4-А и редкие аллели гена С2, расположенного в области HLA класса III.
Больные с дефицитом IgA и общая вариабельная гипогаммаглобулинемия обладают некоторыми общими гаплотипами HLA, причем по крайней мере один из двух общих гаплотипов встречается у 77% больных. В одной семье из 13 человек у 2 имелся дефицит IgA и у 3 — общая вариабельная гипогаммаглобулинемия. Все больные члены этой семьи имели как минимум одну копию гаплотипа HLA, характерного для обоих синдромов: HLA-DQB1*0201, HLA-DR3, C4BSf, C4A-del, Gll-15, Bf-0.4, C2a, HSP70-7.5, ФНО-сх5, HLA-B8 и HLA-A1. Однако тот же гаплотип был выявлен у 4 здоровых членов этой семьи. Таким образом, его присутствие недостаточно для проявления заболевания. Важную роль играют и внешние факторы, например применение фенитоина, пеницилламина, золота и сульфасалазина.
В крови больных с общей вариабельной гипогаммаглобулинемией нормальное количество В-лимфоцитов с поверхностными иммуноглобулинами, а в корковом веществе лимфатических узлов обнаруживаются зрелые лимфоидные фолликулы. Однако при стимуляции В-лимфоцитов PWM in vitro даже при совместном культивировании с нормальными Т-лимфоцитами они не дифференцируют в продуцирующие иммуноглобулины клетки. В то же время при стимуляции В-клеток анти-СБ40 и ИЛ-4 или ИЛ-10 в них происходит переключение синтеза классов иммуноглобулинов и их секреция. Процент Т-клеток и их субпопуляций обычно в норме, хотя их функция у отдельных больных может быть снижена.
Клинические проявления общей вариабельной гипогаммаглобулинемии
Дефицит иммуноглобулинов и антител в сыворотке крови бывает не менее выраженным, чем при ХСА. Часто обнаруживаются аутоантитела и нормальные или увеличенные миндалины и лимфатические узлы. Примерно у 25 % больных находят спленомегалию. Нередко наблюдаются целиакия (с гиперплазией лимфоидных фолликулов кишечника или без нее), тимомы, очаговое облысение, гемолитическая анемия, атрофический гастрит, ахлоргидрия и болезнь Аддисона—Бирмера. Встречаются также интерсти-циальная лимфоидная пневмония, псевдолимфо-ма, В-клеточные лимфомы, амилоидоз, гранулемы легких, селезенки, кожи и печени без казеозного некроза.
У женщин 50-60 лет с общей вариабельной гипогаммаглобулинемией лимфомы развиваются в 438 раз чаще, чем в отсутствие этого иммунодефицита. Имеются данные о временной или постоянной ремиссии общей вариабельной гипогаммаглобулинемии при заражении ВИЧ.
Публикации в СМИ
Агаммаглобулинемии
• Синдром Вудса–Блэка–Норбери (*300076, синдром иммуноневрологический X-сцепленный, Xq26-qter, ген INDX, À доминантное): множественные неврологические поражения, новорождённые мальчики обычно гибнут после рождения.
• Агаммаглобулинемия швейцарского типа (*202500, r ). Характерны: выраженная подверженность инфекциям любой этиологии, гипоплазия тимуса (нет Т-лимфоидных клеток и телец Хасселла — эпителиальных «жемчужин» в вилочковой железе), гипогаммаглобулинемия. Известны фенокопии вследствие внутриутробного инфицирования вирусом краснухи. Синонимы: тяжёлый комбинированный иммунодефицит типа I; алимфоцитарная агаммаглобулинемия. Существует вариант с метафизарной хондродисплазией (200900, r ).
• Гипогаммаглобулинемия и изолированная недостаточность соматотрофного гормона (СТГ) (*307200, Xq21.3–q22, ген AGMX1, 300300, À ). Клиническая картина: низкий рост, недостаточность СТГ, задержка полового развития, отставание костного возраста от паспортного, интермиттирующие инфекции дыхательных путей. Лабораторные исследования: гипогаммаглобулинемия, нарушение выработки иммуноглобулинов in vitro, снижение содержания циркулирующих B-лимфоцитов.
• Изолированный дефицит иммуноглобулина A (IgA; *137100). Характерен дефицит IgA как в крови, так и в секретах слизистых оболочках. Клиническая картина: рецидивирующие инфекции дыхательных путей, хроническая диарея. У больных часто выявляют атопические и аутоиммунные заболевания. У многих больных в крови присутствуют АТ к IgA и при переливании крови или иммуноглобулинов возможно развитие тяжёлых анафилактических реакций. Лечение симптоматическое.
МКБ-10• D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью АТ
Код вставки на сайт
Агаммаглобулинемии
• Синдром Вудса–Блэка–Норбери (*300076, синдром иммуноневрологический X-сцепленный, Xq26-qter, ген INDX, À доминантное): множественные неврологические поражения, новорождённые мальчики обычно гибнут после рождения.
• Агаммаглобулинемия швейцарского типа (*202500, r ). Характерны: выраженная подверженность инфекциям любой этиологии, гипоплазия тимуса (нет Т-лимфоидных клеток и телец Хасселла — эпителиальных «жемчужин» в вилочковой железе), гипогаммаглобулинемия. Известны фенокопии вследствие внутриутробного инфицирования вирусом краснухи. Синонимы: тяжёлый комбинированный иммунодефицит типа I; алимфоцитарная агаммаглобулинемия. Существует вариант с метафизарной хондродисплазией (200900, r ).
• Гипогаммаглобулинемия и изолированная недостаточность соматотрофного гормона (СТГ) (*307200, Xq21.3–q22, ген AGMX1, 300300, À ). Клиническая картина: низкий рост, недостаточность СТГ, задержка полового развития, отставание костного возраста от паспортного, интермиттирующие инфекции дыхательных путей. Лабораторные исследования: гипогаммаглобулинемия, нарушение выработки иммуноглобулинов in vitro, снижение содержания циркулирующих B-лимфоцитов.
• Изолированный дефицит иммуноглобулина A (IgA; *137100). Характерен дефицит IgA как в крови, так и в секретах слизистых оболочках. Клиническая картина: рецидивирующие инфекции дыхательных путей, хроническая диарея. У больных часто выявляют атопические и аутоиммунные заболевания. У многих больных в крови присутствуют АТ к IgA и при переливании крови или иммуноглобулинов возможно развитие тяжёлых анафилактических реакций. Лечение симптоматическое.
МКБ-10• D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью АТ
Актуальность и методы коррекции вторичной гипогаммаглобулинемии в клинической практике
Полный текст:
Аннотация
Современные протоколы терапии многих онкологический, гематологических и некоторых наследственных заболеваний могут приводить к развитию тяжелой вторичной гипогаммаглобулинемии. В частности, причиной ее нередко становятся терапия моноклональными антителами к В-клеткам (ритуксимаб, белимумаб, инотузумаб) и ингибиторами тирозинкиназ (иматиниб, дезатиниб), а также применение целого ряда иммуносупрессивных и химиотерапевтических агентов (глюкокортикостероидов, азатиаприна, циклофосфамида и др.). При хроническом лимфолейкозе и множественной миеломе причиной гипогаммаглобулинемии может быть не только специфическая терапия, но и некоторые особенности самих заболеваний. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также приводит к развитию тяжелой и длительной гипогаммаглобулинемии. Это ассоциировано как с проводимой интенсивной иммуно-/миелоаблативной терапией, так и с особенностями иммунологической реконституции после проведенного лечения. Современные препараты внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) обладают широким репертуаром патоген-специфической активности при достаточно высоком профиле безопасности и являются неотъемлемой частью сопроводительной терапии пациентов с вторичной гипогаммаглобулинемией. В работе представлен обзор литературных данных о применении ВВИГ в различных клинических ситуациях, а также несколько клинических примеров из собственного опыта.
Ключевые слова
Об авторе
Балашов Дмитрий Николаевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 2, врач-гематолог
117997, Москва, ГСП-7, ул. Саморы Машела, 1
Список литературы
1. Bruton O.C. Agammaglobulinemia. Pediatrics 1952 Jun; 9 (6): 722–8.
2. Furst D.E. Serum immunoglobulins and risk of infection: how low can you go? Semin Arthritis Rheum 2009 Aug; 39 (1): 18–29.
3. Orange J.S., Grossman W.J, Navickis R.J., Wilkes M.M. Impact of trough IgG on pneumonia incidence in primary immunodeficiency: A meta-analysis of clinical studies. Clin Immunol 2010 Oct; 137 (1): 21–30.
4. Oscier D., Dearden C., Eren E., Erem E., Fegan C., Follows G., et al. Guidelines on the diagnosis, investigation and management of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2012; 159: 541–64.
5. Ravandi F., O’Brien S. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer Immunol Immunother 2006 Feb; 55 (2): 197–209.
6. Morrison V.A. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection, preventive approaches. Best Pract Res Clin Haematol 2010 Mar; 23 (1): 145–53.
7. Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M., Ben-Bassat I., Leibovici L., Shpilberg O. Immunoglobulin prophylaxis in hematological malignancies and hematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev 2008 Oct; 8 (4): CD006501
8. Orange J.S., Hossny E.M., Weiler C.R., Ballow M., Berger M., Bonilla F.A., et al. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 2006 Apr; 117 (4 Suppl): S525–53.
9. Freeman J.A., Crassini K.R., Best O.G., Forsyth C.J., Mackinlay N.J., Han P., et al. Immunoglobulin G subclass deficiency and infection risk in 150 patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2013 Jan; 54 (1): 99–104.
10. Nucci M., Anaissie E. Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents. Clin Infect Dis 2009 Oct 15; 49 (8): 1211–25.
11. Ludwig H., Zojer N. Supportive care in multiple myeloma. Best Pract Res Clin Haematol 2007 Dec; 20 (4): 817–35.
12. Chapel H.M., Lee M., Hargreaves R., Pamphilon D.H., Prentice A.G. Randomised trial of intravenous immunoglobulin as prophylaxis against infection in plateau- phase multiple myeloma. The UK Group for Immunoglobulin Replacement Therapy in Multiple Myeloma. Lancet 1994; 343 (8905): 1059–63.
13. Avivi I., Stroopinsky D., Katz T. Anti-CD20 monoclonal antibodies: beyond B-cells. Blood Rev 2013; 27 (5): 217–23.
14. Kano G., Nakatani T., Yagi K., Sakamoto I., Imamura T. Complicated pathophysi- ology behind rituximab-induced persistent hypogammaglobulinemia. Immunol Lett (2014) 159(1–2):76–8.
15. Cooper N., Davies E.G., Thrasher A.J. Repeated courses of rituximab for autoimmune cytopenias may precipitate profound hypogammaglobulinaemia requiring replacement intravenous immunoglobulin. Br J Haematol (2009) 146(1): 120–2.
16. De La Torre I., Leandro M.J., Valor L., Becerra E., Edwards J.C., Cambridge G. Total serum immunoglobulin levels in patients with RA after multiple B-cell deple- tion cycles based on rituximab: relationship with B-cell kinetics. Rheumatology 2012; 51 (5): 833–40.
17. Levy R., Mahevas M., Galicier L., Boutboul D., Moroch J., Loustau V., et al. Profound symptomatic hypogammaglobulinemia: a rare late complication after rituximab treatment for immune thrombocytopenia. Report of 3 cases and systematic review of the literature. Autoimmun Rev 2014; 13 (10): 1055–63.
18. Makatsori M., Kiani-Alikhan S., Manson A.L., Verma N., Leandro M., Gurugama N.P., et al. Hypogammaglobulinaemia after rituximab treatment-incidence and outcomes. QJM 2014; 107 (10): 821–8.
19. Miles S.A., McGratten M. Persistent panhypogammaglobulinemia after CHOP- rituximab for HIV-related lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23 (1): 247–8.
20. Nishio M., Endo T., Fujimoto K., Sato N., Sakai T., Obara M., et al. Persis- tent panhypogammaglobulinemia with selected loss of memory B cells and impaired isotype expression after rituximab therapy for post-transplant EBV- associated autoimmune hemolytic anemia. Eur J Haematol 2005; 75 (6): 527–9.
21. Kelesidis T., Daikos G., Boumpas D., Tsiodras S. Does rituximab increase the incidence of infectious complications? A narrative review. Int J Infect Dis 2011; 15 (1): e2–1.
22. Casulo C., Maragulia J., Zelenetz A.D. Incidence of hypogammaglobulinemia in patients receiving rituximab and the use of intravenous immunoglobulin for recurrent infections. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013; 13 (2):106–11.
23. Cabanillas F., Liboy I., Pavia O., Rivera E. High incidence of non-neutropenic infections induced by rituximab plus fludarabine and associated with hypogammaglobulinemia: a frequently unrecognized and easily treatable complication. Ann Oncol 2006; 17 (9): 1424–7.
24. Imashuku S., Teramura T., Morimoto A., Naya M., Kuroda H. Prolonged hypogam- maglobulinemia following rituximab treatment for post transplant Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease. Bone Marrow Transplant 2004; 33 (1): 129–30.
25. Lim S.H., Zhang Y., Wang Z., Esler W.V., Beggs D., Pruitt B., et al. Maintenance rituximab after autologous stem cell transplant for high-risk B-cell lymphoma induces prolonged and severe hypogammaglobulinemia. Bone Marrow Transplant 2005; 35(2): 207–8.
26. van Vollenhoven R.F., Emery P., Bingham C.O. III, Keystone E.C., Fleischmann R.M., Furst D.E., et al. Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthri- tis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in RA patients. Ann Rheum Dis 2013; 72 (9): 1496–502.
27. Zaja F., Volpetti S., Chiozzotto M., Puglisi S., Isola M., Buttignol S., et al. Long-term follow-up analysis after rituximab salvage therapy in adult patients with immune thrombocytopenia. Am J Hematol 2012: 87 (9): 886–9.
28. Arnold D.M., Dentali F., Crowther M.A., Meyer R.M., Cook R.J., Sigouin C., et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007: 146 (1): 25–33.
29. Storek J., Dawson M.A., Storer B., Stevens-Ayers T., Maloney D.G., Marr K.A., et al. Immune reconstitution after allogeneic marrow transplantation com- pared with blood stem cell transplantation. Blood 2001; 97: 3380–9.
30. Storek J., Ferrara S., Ku N., Giorgi J.V., Champlin R.E., Saxon A. B-cell reconstitution after human bone marrow transplantation: recapitulation of ontogeny? Bone Marrow Transplant 1993; 12: 387–98.
31. Small T.N., Keever C.A., WeinerFedus S., Heller G., O’Reilly R.J., Flomenberg N. B-cell differentiation follow- ing autologous, conventional, or T-cell depleted bone marrow transplantation: a recapitulation of normal B-cell ontogeny. Blood 1990; 76: 1647–56.
32. Burns D.M., Tierney R., ShannonLowe C., Croudace J., Inman C., Abbotts B., et al. Memory B-cell reconstitution following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation is an EBV-associated transformation event. Blood 2015; 126 (25): 2665–75.
33. Marie-Cardine A., Divay F., Dutot I., Green A., Perdrix A., Boyer O., et al. Transitional B-cells in humans: characterization and insight from B lymphocyte reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Immunol 2008; 127: 14–25.
34. Matsue K., Lum L.G., Witherspoon R.P., Storb R. Proliferative and differentiative responses of B cells from human marrow graft recipients to T-cell-derived factors. Blood 1987; 69: 308–15.
35. Saliba R.M., Rezvani K., Leen A., Jorgensen J., Shah N., Hosing C., et al. General and virus-specific immune cell reconstitution after double cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (7): 1284–90.
36. Maury S., Mary J.Y., Rabian C., Schwarzinger M., Toubert A., Scieux C., et al. Prolonged immune deficiency following allogeneic stem cell transplantation: risk factors and complications in adult patients. Br J Haematol 2001; 115: 630–41.
37. Matsue K., Lum L.G., Witherspoon R.P., Storb R. Proliferative and differentiative responses of B cells from human marrow graft recipients to T-cell-derived factors. Blood 1987; 69: 308–15.
38. Velardi A., Cucciaioni S., Terenzi A., Quinti I., Aversa F., Grossi C.E., et al. Acquisition of Ig isotype diversity after bone marrow transplantation in adults. A recapitulation of normal B-cell ontogeny. J Immunol 1988; 141: 815–20.
39. Ringhoffer S., Rojewski M., Dohner H., Bunjes D., Ringhoffer M. T-cell reconstitution after allogeneic stem cell transplantation: assessment by measurement of the sjTREC/betaTREC ratio and thymic naive T-cells. Haematologica 2013; 98: 1600–8.
40. Mackall C.L., Hakim F.T., Gress R.E. T-cell regeneration: all repertoires are not created equal. Immunol Today 1997; 18: 245–51.
41. Sullivan K.M., Kopecky K.J., Jocom J., Fisher L., Buckner C.D., Meyers J.D., et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N Engl J Med 1990; 323: 705–12.
42. Bass E.B., Powe N.R., Goodman S.N., Graziano S.L., Griffiths R.I., Kickler T.S., Wingard J.R. Efficacy of immune globulin in preventing complications of bone marrow transplantation: a metaanalysis. Bone Marrow Transplant 1993; 12: 273–82.
43. Wolff S.N., Fay J.W., Herzig R.H., Greer J.P., Dummer S., Brown R.A., et al. High-dose weekly intravenous immunoglobulin to prevent infections in patients undergoing autologous bone marrow transplantation or severe myelosuppressive therapy: A study of the American Bone Marrow Transplant Group. Ann Intern Med 1993; 118: 937–42.
44. Winston D.J., Antin J.H., Wolff S.N., Bierer B.E., Small T., Miller K.B., et al. A multicenter, randomized, double-blind comparison of different doses of intravenous immunoglobulin for prevention of graft-versus-host disease and infection after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2001; 28: 187–96.
45. Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M., Ben-Bassat I., Leibovici L., Shpilberg O. Immunoglobulin prophylaxis in hematopoietic stem cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2009; 27: 770–81.
46. Buser A., Stern M., Arber C., Medinger M., Halter J., Rovo A., et al. Impaired B-cell reconstitution in lymphoma patients undergoing allogeneic HSCT: an effect of pretreatment with rituximab? Bone Marrow Transplant 2008; 42: 483–7.
47. Schmidt-Hieber M., Schwarck S., Stroux A., Ganepola S., Reinke P., Thiel E., et al. Immune reconstitution and cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation: the important impact of in vivo T-cell depletion. Int J Hematol 2010; 91: 877–85.
48. Kalwak K., Gorczyńska E., Toporski J., Turkiewicz D., Slociak M., Ussowicz M., et al. Immune reconstitution after haematopoietic cell transplantation in children: immunophenotype analysis with regard to factors affecting the speed of recovery. Br J Haematol 2002; 118: 74–89.
49. Gluckman E., Traineau R., Devergie A., Esperou-Bourdeau H., Hirsch I. Prevention and treatment of CMV infection after allogeneic bone marrow transplant. Ann Hematol 1992; 64 (suppl): A158–161.
50. Winston D.J., Ho W.G., Lin C.H., Bartoni K., Budinger M.D., Gale R.P., Champlin R.E. Intravenous immune globulin for prevention of cytomegalovirus infection and interstitial pneumonia after bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1987; 106: 12–8.
51. Winston D.J., Ho W.G., Lin C.H., Budinger M.D., Champlin R.E., Gale R.P. Intravenous immunoglobulin for modification of cytomegalovirus infections associated with bone marrow transplantation. Preliminary results of a controlled trial. Am J Med 1984; 76: 128–33.
52. Graham-Pole J., Camitta B., Casper J., Elfenbein G., Gross S., Herzig R., et al: Intravenous immunoglobulin may lessen all forms of infection in patients receiving allogeneic bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia: A pediatric oncology group study. Bone Marrow Transplant 1988; 3: 559–66.
53. Cordonnier C., Chevret S., Legrand M., Rafi H., Dhédin N., Lehmann B., et al. Should immunoglobulin therapy be used in allogeneic stem-cell transplantation? A randomized, double-blind, dose effect, placebo-controlled, multicenter trial. Ann Intern Med 2003; 139: 8–18.
54. Goldstein G., Rutenberg T.F., Mendelovich S.L., Hutt D., Oikawa M.T., Toren A., Bielorai B. The role of immunoglobulin prophylaxis for prevention of cytomegalovirus infection in pediatric hematopoietic stem cell transplantation recipients. Pediatr Blood Cancer 2017 Jul; 64 (7). DOI: 10.1002/pbc.26420
55. Ljungman P., Engelhard D., Link H., Biron P., Brandt L., Brunet S., et al. Treatment of interstitial pneumonitis due to cytomegalovirus with ganciclovir and intravenous immune globulin: experience of European Bone Marrow Transplant Group. Clin Infect Dis 1992; 14: 831–5.
56. Boeckh M. The challenge of respiratory virus infections in hematopoietic cell transplant recipients. Br J Haematol 2008 Nov; 143 (4): 455–67.
57. Tomblyn M., Chiller T., Einsele H., Gress R., Sepkowitz K., Storek J., et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Blood Marrow Transplant 2009 Oct; 15 (10): 1143–238.
58. Rand K.H., Gibbs K., Derendorf H., Graham-Pole J. Pharmacokinetics of Intravenous Immunoglobulin (Gammagard) in Bone Marrow Transplant Patients. J Clin Pharmacology 1991; 31: 1151–54.
59. Cowan J., Cameron D.W., Knoll G., Tay J. Protocol for updating a systematic review of randomised controlled trials on the prophylactic use of intravenous immunoglobulin for patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation. BMJ Open 2015 Aug 21; 5 (8): e008316. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-008316
60. Data on file. CSL Behring
Для цитирования:
Балашов Д.Н. Актуальность и методы коррекции вторичной гипогаммаглобулинемии в клинической практике. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019;18(3):145-153. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-3-145-153
For citation:
Balashov D.N. Relevance and management of secondary hypogammaglobulinema in clinical practice. Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2019;18(3):145-153. (In Russ.) https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-3-145-153
Множественная миелома (миеломная болезнь)
Множественная миелома (миеломная болезнь)
Множественная миелома, миеломная болезнь, multiple myeloma.
При миеломной болезни появляются клинические проявления, которые объясняются пролиферацией миеломных клеток в костном мозге и действием продуцируемых ими иммуноглобулинов и свободных легких цепей. В результате вытеснения здорового костного мозга наблюдается угнетение нормального гемопоэза, что проявляется повышенной утомляемостью, объясняемой анемией, расстройством гемостаза из-за тромбоцитопении, рецидивами инфекции в результате гипогаммаглобулинемии или лейкопении. Пролиферация миеломных клеток и активность остеокластов приводят к гиперкальциемии, появлению «штампованных» дефектов костей и патологических переломов. Отложение моноклонального иммуноглобулина или свободных легких цепей оказывает прямое повреждение почек, приводя или к тубулярному, или гломерулярному повреждению (цилиндровой нефропатии или болезни отложения легких цепей соответственно), или к инфильтрации различных органов (сердца, печени, тонкой кишки, нервов), как в случае системного AL-амилоидоза. Синдром гипервязкости крови чаще развивается при повышенном IgA или IgM моноклональном иммуноглобулине (парапротеине) и может проявляться церебро-васкулярной или дыхательной недостаточностью. Повышенная скорость оседания эритроцитов может рассматриваться как маркер моноклональной гипергаммаглобулинемии и как нередкий повод для обследования пожилых больных.
Классификация множественной миеломы 2014 года
Обновленные критерии позволяют обеспечить раннюю диагностику и назначение лечения до развития поражения конечных органов. Как следует из критериев, диагноз миеломной болезни требует наличия 10% и более плазматических клеток при исследовании костного мозга или наличия плазмацитомы, доказанной биопсией, плюс одно или более нарушений, обусловленных заболеванием.
Диагностические критерии Международной рабочей группы для миеломной болезни и связанных клеточных нарушений (2014)
Наиболее характерно для миеломы обнаружение тубулоинтестинального повреждения почек, известного как цилиндровая нефропатия, которая является прямым следствием повышенного содержания свободных легких цепей иммуноглобулинов в крови. Клетки канальцевого эпителия повреждаются и атрофируются из-за усиленного «переноса» свободных цепей из просвета канальцев в интерстиций. На фоне обезвоживания может развиться синдром острой почечной недостаточности, обусловленный нарушением кровотока и канальциевыми нарушениями.
Наличие легких цепей в моче при миеломной болензи может вызвать нарушение функции почек, известное как вторичный синдром Фанкони. Он обусловлен недостаточностью реабсорбционной способности проксимальных канальцев, что проявляется глюкозурией, аминоацидурией, гипофосфатемией и гипоурикемией.
Свободные легкие цепи имеют высокую чувствительность и специфичность по сравнению с электрофорезом белков в моче. Больные с почечной недостаточностью при ММ имеют повышенное каппа/лямбда отношение даже при отсутствии доказательств моноклональной гаммапатии. Причина состоит в нарушении выделения легких цепей. У здоровых людей очищение крови от легких цепей осуществляется почками. Каппа цепи являются мономерными и быстрее покидают кровь сравнительно с лямбда цепями, что доказывается каппа/лямбда отношением в среднем 0.6 у лиц без поражения почек. У больных с почечной недостаточностью основной системой очищения становится ретикуло-эндотелиальная система, полупериод жизни каппа цепей из-за этого удлиняется. Отношение каппа/лямбда оказывается при почечной недостаточности равным в среднем 1.8. Свободные легкие цепи имеют высокую чувствительность и специфичность, и больные с почечной недостаточностью имеют повышенное каппа/лямбда отношение вследствие нарушения клиренса каппа и лямбда цепей.
Инфекционные осложнения при множественной миеломе.
При миеломной болезни возрастает частота бактериальных и вирусных инфекций в 7-10 раз по сравнению с популяционным контролем. Гемофильная палочка, пневмонический стрептококк, кишечная палочка, грам-отрицательные бактерии и вирусы (грипп и герпес зостер) являются наиболее частыми виновниками инфекции у больных миеломной болезнью.
Повышенная чувствительность больных к инфекционным заболеваниям является результатом двух основных обстоятельств. Во-первых, влиянием самого заболевания, во-вторых, пожилым возрастом и побочным действием проводимой терапии. Лимфоцитопения, гипогаммаглобулинемия, нейтропения вследствие инфильтрации миеломными клетками костного мозга и под влиянием проводимой химиотерапии обуславливают повышенную чувствительность к инфекции. Связанная с болезнью недостаточность врожденного иммунитета вовлекает разные части иммунной системы и включает дисфункцию В-клеток, а также функциональные отклонения со стороны дендритных клеток, Т- клеток и натуральных киллеров (NK). Нарушения функции почек и легких, слизистой ЖКТ, мультиорганные нарушения, вызванные отложением легких цепей иммуноглобулинов, также увеличивают риск инфекционных заболеваний. Наконец, миеломная болезнь поражает преимущественно пожилых лиц с коморбидными возрастными заболеваниями и малоподвижным образом жизни, исходно предрасположенных к инфекциям.
Иммуномодуляторы и глюкокортикоиды являются частью лечения наиболее тяжелых вариантов заболевания. При имеющихся инфекционных контактах, наличии нейтропении и гипогаммаглобулинемии и подавленном клеточном иммунитете терапия иммуномодуляторами требует профилактического назначения антибиотиков.
Гиперкальциемия
Признаки гиперкальциемии зависят от уровня кальция и быстроты его повышения, что создает необходимость в ускоренном обследовании. Большинство причин гиперкальциемии на практике обусловлено повышенным уровнем паратгормона и его производных (гуморальная форма), а в 20 % — с инфильтрацией костного мозга клетками опухолей (инфильтративная форма). Множественная миелома с легкими цепями в крови является самой частой причиной среди заболеваний крови. Число больных с гиперкальциемий из-за наличия опухоли в 2-3 раза выше, чем из-за первичного гиперпаратиреоза.
Для миеломной болезни с гиперкальциемией характерен низкий уровень паратгормона, фосфор находится в норме. При гуморальной форме гиперкальциемии обнаруживается повышенный уровень паратгормона, низкий уровень фосфора.
Тромбофилии
Риск венозных тромбозов обусловлен целым рядом причин, а миеломная болезнь его значительно увеличивает. К факторам риска тромбозов относятся пожилой возраст,, ограничение подвижности из-за болей, частые инфекции, дегидратация, почечная недостаточность, ожирение, сахарный диабет и другие коморбидные заболевания.
Среди проявлений наиболее опасна тромбоэмболия легких, которая может оказаться фатальной.
Частота примерно тромбоэмболии при миеломе оценивается в 5-8/100 больных.
Это связано с тем, что миелома сопровождается повышенной вязкостью крови, угнетением выработки естественных антикоагулянтов и гиперкоагуляцией крови, спровоцированной инфекциями, с повышенным уровнем фактора Виллебранда, фибриногена и фактора VIII, пониженным уровнем протеина S и так далее. Проведение курса лекарственной терапии, в том числе назначение эритропоэтинов, также может сыграть роль триггера венозных тромбоэмболий. Поэтому в первые месяцы терапии рекомендуется дополнять традиционную терапию миеломы аспирином или антикоагулянтной терапией.
Скрининг предрасположенности к тромбозам и венозной тромбоэмболии при миеломной болезни, наряду со стандартным коагулогическим обследованием, должен включать исследование вязкости крови.
Прогнозировование и факторы риска при миеломе
«Международная система прогнозирования» (ISS. 2005) была разработана на основании данных естественного исхода заболевания значительной клинической группы больных и основана на исследовании бета-2 микроглобулина в динамике. Бета-2 микроглобулин повышен у 75% больных миеломной болезнью.
Выделено три уровня этого онкомаркера, которые связаны с длительной выживаемостью пациентов. Это позволяет определить несколько стадий заболевния.
Однако, в настоящее время использование новых препаратов значительно изменило прогноз естественного течения заболевания. Тем не менее, международная система была протестирована для новейшей терапии и подтвердила свою надежность. Так, 5-летняя выживаемость больных в стадии I, II и III составила 66%, 45% и 18% соответственно.
В Международной системе не оказалось места для таких ценных прогностических показателей как число тромбоцитов, уровень лактатдегидрогеназы и свободных легких цепей в крови.
Число тромбоцитов в крови коррелирует с вытеснением костного мозга и имеет предсказательное значение выше, чем у альбумина. Содержание лактатдегидрогеназы (ЛДГ) коррелирует с общей массой миеломных клеток, недостаточным ответом на терапию и укорочением выживаемости. У больных с уровнем свободных легких цепей в крови свыше 4,75 г/л чаще выявляется почечная недостаточность, высокой процент миеломных клеток в пунктате костного мозга, высокие значения бета-2-микроглобулина и лактатдегдрогеназы, чаще обнаруживается болезнь отложения легких цепей и стадия III по Международной системе. Однако представленных доказательств оказалось недостаточно, чтобы включить эти три критерия в Международную систему. Но они были представлены в системе Дьюри-Саймона (1975), значение которой не оспаривается до сих пор.
Повышенный уровень сывороточного бета 2-микроглобулина, повышенный уровень лактатдегидрогеназы и низкий уровень сывороточного альбумина относятся к неблагоприятным признакам прогноза при миеломной болезни. Хотя уровень бета-2- микроглобулина увеличивается при почечной недостаточности, существует значительная корреляция между объемом опухолевой ткани и концентрацией этого биомаркера в крови. Исключение составляют лишь случаи, когда миеломная болезнь развивается уже на фоне имеющейся почечной недостаточности.
Перспективным методом оценки прогноза заболевания является генетическое исследование опухоль-ассоциированных генов. Цитогенетическое выявление транслокаций в отличие от трисомии относится к неблагоприятным прогностическим признакам. Метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволил упростить выявление хромосомных аберраций в миеломных клетках, что предлагается исследователями клинико Мэйо (США) использовать для выбора индивидуальной лечебной тактики, исходя из прогноза для больного на основании учета выявленных аберраций. Генетические исследования хромосомных аномалий и мутаций при миеломе являются перспективными методами для лабораторной оценке прогноза и устойчивости к терапии при миеломе. Однако для их оценки требуются большие сроки и число пролеченных больных, чтобы определить способность новых средств терапии преодолеть цитогенетические показатели высокого риска при миеломной болезни.