волчаночный антикоагулянт при планировании беременности для чего назначают женщинам
Волчаночный антикоагулянт при планировании беременности для чего назначают женщинам
Самопроизвольное прерывание беременности у женщин, содержащих в крови ВА, происходит между 14 и 18 неделями второго триместра беременности, реже в первом и третьем триместре.
Во время беременности тромботические осложнения составляют до 0.7%, в послеродовом периоде до 3.2%.
В России изучение и выявление ВА началось в период обследования больных с СКВ, которое проводили известные отечественные ревматологи: Е. Насонов и З. Алекберова.
Причиной повышение титра волчаночного антикоагулянта во время беременности может являться наличие вирусных инфекций: краснуха, цитомегаловирус, аденовирус, вирус гепатита С, Herpes zoster; бактериальных инфекций: стрептококковые и стафилококковые, туберкулез, хламидиоз; и паразитарных: токсоплазмоз, малярия. Не исключено и действие генетического фактора, связанного с главным комплексом гистосовместимости HLA-DRw53, HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*07, HLA-DRB1*130. Нарушение гормонального фона у женщин до беременности в виде гиперандрогении, повышения лютеинизирующего гормона, гиперинсулинемии, снижения прогестерона способствует увеличению ВА в крови. В группу риска входят и пациентки, имеющие в своем анамнезе ревматоидный артрит, ишемическую болезнь мозга, СПИД, язвенный колит и болезнь Крона, злокачественные новообразования, тромьофилии, поликистоз яичников, гипергомоцистеинемия.
Данному заболеванию подвергаются лица 14-65 лет. До 80-90% составляют женщины, в возрасте 18-35 лет, что связано с особенностями женского организма: повышенная склонность к продукции глобулинов, во время менструации образуются антитела (АТ) к отторгаемым клеткам эндометрия, повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона, пролактина, беременность и роды, прием оральных контрацептивов. Частота СКВ при беременности составляет 1 случай на 660-2952 родов в России, соотношение родоразрешений колеблется в пределах 1:1500 [5].
Впервые в 1955 году Y.A. Merrill с соавторами опубликовал один из первых обзоров «СКВ и беременность», где было описано 84 беременностей из которых 47% протекали с обострениями, приводившими к потере роженицы, а 36% приводили к гибели плода. Во избежание таких рисков, женщинам с СКВ беременность не рекомендовалась. Со временем, при изучении этиологии, патогенеза, течения, диагностики заболевания и его раннего начала лечения вынашивание беременности при СКВ стало более благоприятным.
В основе патогенеза волчаночного антикоагулянта лежит его взаимодействие с отрицательно заряженными фосфолипидами тромбоцитов и эндотелия. Эпитопом такой реакции является плазменный белок b2-гликопротеид 1 (b2-ГП1). Белок участвует не только в образовании белково-липидного комплекса, но и в реакции связывания системы комплимента.
При длительной циркуляции или периодической рециркуляции белково-липидных комплексов (b2-ГП1 + фосфолипид) происходит активация реактивных СD4 Т-лимфоцитов, которые через В-клетки стимулируют синтез патологических антител против названных комплексов. СD4 Т-лимфоциты распознают иммунодоминантный кластер аминокислот (276–290) пятого домена. После их контакта в организме образуется клон реактивных Т-клеток (p 276–290 reactive T-cell clones) [1].
Аминокислоты I домена соединяются с IgG, антитела которого направлены против фосфолипидсвязывающего протеина аннексина-2, входящего в состав сосудистого эндотелия. Повреждение эндотелиальных клеток сопровождается высвобождением фактора Виллебранда, фибронектина, уменьшением простациклина, нарушается функциональная активность тромбомодулина, происходит нарушение в системе протеинов С и В, участвующих в инактивации Va и VIII фактора свертывания, что приводит к тромбинемии [6]. Активация моноцитов возрастает в результате аутоиммунного процесса, что способствует усилению клеточного апоптоза с образованием большого количества тканевого фактора, запускающего коагуляционный каскад.
Увеличение количества волчаночного антикоагулянта и укорочение времени свертывания крови являются причиной артериальных и венозных тромбозов в организме матери и плаценте, ранними или поздними, а также первичными выкидышами.
При обращении к врачу женщины, планирующей беременность, специалисту целесообразно узнать о наличии акушерской патологии (спонтанные аборты на ранних и поздних сроках беременности) и тромбозов различной локализации не только у пациентки, но и ее ближайших родственников. Необходимо уточнить о наличии в анамнезе нарушений мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии, утолщения или дисфункции клапанов сердца. Одним из лабораторных исследований является определение ВА с целью своевременного выявления и предупреждения развития тромбозов вен и артерий плаценты и в организме матери. К показаниям для проведения данного теста относятся: СКВ, тромбоз глубоких вен и артерий, АФС, нарушения кровообращения головного мозга, сердечно-сосудистые заболевания, невынашивание беременностей, тромбоцитопения, злокачественные новообразования, ложноположительная реакция Вассермана, длительный прием оральных контрацептивов. При положительном результате тест проводят повторно через три месяца. Во время беременности определение показателя проводят каждый триместр с целью предупреждения осложнений во время вынашивания плода и своевременного предотвращения кровотечения в родах. Норма ВА в крови составляет 0.8-0.12 условных единиц.
При обследовании во время беременности необходимо обращать внимание на наличие гестационных осложнений: хорею беременных, HELP-синдром (увеличение печеночных ферментов, гемолиз, тромбоцитопения), гестоз (преэклампсию и эклампсию), часто возникающих на фоне повышения волчаночного антикоагулянта в крови женщины [3].
Инструментальные методы исследования направлены на выявление тромбозов не только при планировании беременности, но и во время, и включают в себя: УЗИ, доплер Эхо-КГ, ЭКГ, КТ, МРТ, ангиографию.
Лечение беременных женщин с повышенным содержанием ВА осуществляется в специализированных медицинских учреждениях под строгим наблюдением специалистов с контролем показателей гемостазиограммы. Медикаментозная терапия направлена на устранение главного патологического звена, влияющего на гемостаз. Снижение активности иммунных процессов достигается путем применения глюкокортикоидов, а антиагреганты и антикоагулянты назначают для профилактики тромбообразования. Целесообразно применение эстрогенов и токолитиков с целью улучшения маточно-плацентарного кровотока. Плазмаферез направлен на уменьшение активности свертывания крови и снижение дозы лекарственных препаратов. Глюкоза, витамин С и витамины группы В назначают для повышения устойчивости плода к гипоксии.
Без своевременного оказания медицинского лечения у 90-95% женщин наступает гибель плода.
Волчаночный антикоагулянт
Описание
Волчаночный антикоагулянт (ВА) — скрининговый тест подтверждения и диагностики антифосфолипидного синдрома.
ВА — группа антител, вырабатываемых иммунной системой против собственных фосфолипидов, которые играют большую роль в тромбообразовании. Взаимодействуя с фосфолипидами мембран клеток крови, нервной системы, сосудов, эти антитела нарушают их функции, что приводит к развитию антифосфолипидного синдрома.
Волчаночный антикоагулянт (ВА) относится к иммуноглобулинам класса IgG. Это группа антител против отрицательно заряженных фосфолипидов. Он подавляет в крови реакцию превращения протромбина в тромбин. Как предполагается, волчаночные антикоагулянты образуются в организме большей частью в результате развития аутоиммунных процессов после инфекционных воздействий.
Волчаночный антикоагулянт нейтрализует отрицательно заряженные фосфолипиды и фосфолипидно-белковые комплексы, включенные в процесс свёртывания крови. Его присутствие в крови вызывает удлинение времени свёртывания в фосфолипид-зависимых коагулологических тестах (чаще АЧТВ, реже — протромбиновый тест). В условиях целостного организма хроническое присутствие в крови волчаночного антикоагулянта, в отличие от антител к индивидуальным факторам свёртывания, ассоциируется со склонностью к тромбозам. ВА важный показатель риска возникновения тромбозов, особенно при системных, аутоиммунных заболеваниях, антифосфолипидном синдроме, у больных СПИДом. Присутствие этого вида антител связано с риском невынашивания беременности.
Высокий уровень ВА в крови наблюдается у больных с рецидивирующими тромбозами различной локализации, «ранними» инфарктами миокарда и инсультами. Антифосфолипидный синдром не редко выявляется при невынашивании беременности, внутриутробной гибели плода, другой акушерской патологии. У больных с коллагенозами (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия и т.д.) также часто определяются высокие титры волчаночного антикоагулянта.
Если пациент принимает лекарственные препараты, следует проконсультироваться с врачом по поводу целесообразности проведения исследования на фоне приёма препаратов или возможности его отмены перед исследованием, длительность отмены определяется периодом выведения препарата из крови.
Интерпретация результатов
Референсные значения: отрицательно.
Результаты исследования представляются в качественном выражении:
Волчаночный антикоагулянт при планировании беременности для чего назначают женщинам
Выявление волчаночных антикоагулянтов – антител, вырабатываемых иммунной системой против собственных фосфолипидов, которые играют большую роль в тромбообразовании.
Lupus anticoagulant, LA, lupus anticoagulant panel, lupus inhibitor, LA sensitive PTT, PTT-LA, dilute Russell viper venom test, DRVVT, modified Russell viper venom test, MRVVT.
Метод детекции бокового светорассеяния, определение процента по конечной точке.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Волчаночными антикоагулянтами (ВА) называются аутоантитела, вырабатываемые иммунной системой против собственных фосфолипдов и/или связанных с фосфолипидами белков.
Фосфолипиды играют жизненно важную роль в процессе тромбообразования. Они находятся на поверхности тромбоцитов и способствуют активированию нескольких коагуляционных факторов в ответ на повреждение кровеносных сосудов или тканей. Названы они так из-за того, что были впервые обнаружены у больных системной красной волчанкой (СКВ). Они также могут присутствовать у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, СПИДом, при воспалениях, при онкологических заболеваниях, а также у тех, кто принимает фенотиазины, прокаинамид или фансидар.
Волчаночные антикоагулянты увеличивают риск появления тромбов в венах и артериях (чаще всего в венах ног – тромбоз глубоких вен). Такие тромбы способны блокировать ток крови в любой части тела, что может приводить к сердечным приступам, инфарктам, эмболии легких, а также к самопроизвольным абортам, в особенности во втором и третьем триместрах беременности.
Единого анализа на определение волчаночного антикоагулянта не существует. Их обычно выявляют путем комбинаций различных тестов. Начальное тестирование включает в себя один или несколько анализов с использованием фосфолипидных реагентов. В зависимости от их результатов могут проводиться дополнительные анализы для того, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие волчаночного коагулянта.
Волчаночный антикоагулянт – одно из трех основных антифосфолипидных антител, наличие которых связывают с повышенным риском возникновения тромбозов. У пациентов с антифосфолипидным синдромом (называемым еще синдромом Хьюза) в крови проявляется один или несколько типов антител.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Причины выявления волчаночного антикоагулянта
Что может влиять на результат?
Гепариновая или гепаринозаменяющая терапия (гирудином, данапароидом или аргатробаном) способны приводить к ложноположительным результатам. По возможности анализ на волчаночный антикоагулянт должен проводиться до начала антикоагуляционной терапии.
Кто назначает исследование?
Терапевт, гинеколог, ревматолог, иммунолог, кардиолог.
Волчаночный антикоагулянт (венозная кровь) в Алагир
Обнаружение волчаночного антикоагулянта в крови для поиска причин заболеваний и состояний, связанных с нарушением свертывания крови.
Приём и исследование биоматериала
Комплексы с этим исследованием
Когда нужно сдавать анализ Волчаночный антикоагулянт?
Подробное описание исследования
Волчаночный антикоагулянт представляет собой группу антител к фосфолипидам класса G, ошибочно вырабатываемых иммунной системой против собственных компонентов клеток. Данные антитела атакуют фосфолипиды, а также белки, связанные с ними, во внешнем слое клеток (на клеточных мембранах). Вследствие этого нарушается процесс свертывания крови и увеличивается риск образования тромбов в сосудах.
Название антител обусловлено тем, что они были впервые обнаружены среди пациентов с системной красной волчанкой — аутоиммунным заболеванием, при котором иммунная система по ошибке воспринимает клетки и ткани человека как мишени для нападения, что клинически проявляется поражением многих органов.
Волчаночный антикоагулянт тем не менее обнаруживается не у всех пациентов с системной красной волчанкой. Кроме того, он может определяться у людей, страдающих другими аутоиммунными или хроническими инфекционными заболеваниями (вирус иммунодефицита человека, хронический вирусный гепатит С), а также при приеме некоторых лекарств (хинидин, эстроген-содержащие препараты и другие).
Указанные антитела присутствуют примерно у 2-4% населения в целом и могут выявляться у людей без известных факторов риска. У части из них отмечается ложноположительная реакция Вассермана (скрининг заражения сифилисом).
Термин «антикоагулянт» является частью названия, потому что наличие подобных антител продлевает время коагуляции (свертывания крови) в лабораторных тестах за счет подавления определенных химических реакций. Следствием такого воздействия на систему свертывания крови служит повышение риска образования тромбов в сосудах. При этом наличие волчаночного антикоагулянта само по себе не вызывает кровотечений в организме. Кроме того, волчаночный антикоагулянт способен подавлять действие ферментов фосфолипазы А-2 и протеина S, в результате чего снижается продукция простациклина клетками сосудистого эндотелия. Это создает условия для повышенного риска тромбообразования.
Образование тромбов возможно как в артериях, так и венах. Одним из наиболее частых проявлений нарушения свертывания крови служит формирование сгустков крови в венах нижних конечностей, известное как тромбоз глубоких вен.
Блокирование кровотока образовавшимся тромбом может повреждать внутренние органы и иметь серьезные последствия для здоровья. Образование сгустков служит причиной инсульта, сердечного приступа или тромбоэмболии различных артерий.
Часто наличие волчаночного антикоагулянта не имеет клинического значения до тех пор, пока организм не подвергается воздействию других факторов, способствующих образованию тромбов. К таким факторам можно отнести курение, прием комбинированных оральных контрацептивов и эстроген-содержащих препаратов, беременность.
Изменение гормонального фона и особенностей кровотока при беременности при сопутствующем влиянии волчаночного антикоагулянта повышает риск выкидышей, преждевременных родов из-за попадания тромбов в сосуды плаценты, что оказывает влияние на рост и развитие плода. Кроме того, антитела из группы волчаночного антикоагулянта способны напрямую атаковать ткань плаценты, нарушая ее развитие.
Риск негативных событий, связанных с воздействием волчаночного антикоагулянта, выше среди женщин, людей, получающих указанные препараты, при курении и неблагополучном семейном анамнезе в отношении тромбозов, а также среди людей с характерным изменением кожи — ливедо.
Исследование количества антител из группы волчаночного антикоагулянта позволяет оценить вероятность развития тромбозов у людей из группы риска, понять причины невынашивания беременности и патологии органов, связанной с появлением в них тромбов.
Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение
Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к числу наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины и рассматривается как уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии. Начало изучению АФС было положено около ста лет н
Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к числу наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины и рассматривается как уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии.
Начало изучению АФС было положено около ста лет назад в работах A. Wassermann, посвященных лабораторному методу диагностики сифилиса. При проведении скрининговых исследований стало очевидным, что положительную реакцию Вассермана можно обнаружить у многих людей без клинических признаков сифилитической инфекции. Этот феномен получил наименование «биологическая ложноположительная реакция Вассермана». Вскоре было установлено, что основным антигенным компонентом в реакции Вассермана является отрицательно заряженный фосфолипид, названный кардиолипином. Внедрение радиоиммунологического, а затем и иммуноферментного метода (ИФМ) определения антител к кардиолипинам (аКЛ) способствовало более глубокому пониманию их роли при заболеваниях человека. По современным представлениям, антифосфолипидные антитела (аФЛ) — это гетерогенная популяция аутоантител, вступающих во взаимодействие с отрицательно заряженными, реже нейтральными фосфолипидами и/или фосфолипидсвязывающими сывороточными белками. В зависимости от метода определения, аФЛ условно подразделяются на три группы: выявляемые с помощью ИФМ с использованием кардиолипина, реже других фосфолипидов; антитела, обнаруживаемые с помощью функциональных тестов (волчаночный антикоагулянт); антитела, которые не диагностируются с помощью стандартных методов (антитела к белку С, S, тромбомодулину, гепарансульфату, эндотелию и др.).
Следствием пристального интереса к изучению роли аФЛ и совершенствования методов лабораторной диагностики явилось заключение, что аФЛ являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению, а также широкий спектр неврологических, кожных, сердечно-сосудистых нарушений. Начиная с 1986 г. этот симптомокомплекс стал обозначаться как антифосфолипидный синдром (АФС), а в 1994 г. на международном симпозиуме по аФЛ было предложено также использовать термин «синдром Hughes» — по имени английского ревматолога, внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.
Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор неизвестна. Поскольку синтез аФЛ возможен и в норме, низкий уровень антител нередко встречается в крови здоровых людей. По различным данным, частота выявления аКЛ в популяции варьирует от 0 до 14%, в среднем же она составляет 2–4%, при этом высокие титры обнаруживаются достаточно редко — примерно у 0,2% доноров. Несколько чаще аФЛ выявляются у лиц пожилого возраста. При этом клиническое значение аФЛ у «здоровых» лиц (т. е. не имеющих явных симптомов заболевания) не вполне ясно. Часто при повторных анализах уровень повышенных в предшествующих определениях антител нормализуется.
Нарастание частоты встречаемости аФЛ отмечено при некоторых воспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, на фоне приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и проч.). Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к повышенному синтезу аФЛ и более частом их выявлении у родственников больных АФС.
Доказано, что аФЛ не только серологический маркер, но и важный «патогенетический» медиатор, вызывающий развитие основных клинических проявлений АФС. Антифосфолипидные антитела обладают способностью воздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, нарушение которых приводит к гиперкоагуляции. Клиническое значение аФЛ зависит от того, связано ли их наличие в сыворотке крови с развитием характерной симптоматики. Так, проявления АФС наблюдаются только у 30% больных с положительным волчаночным антикоагулянтом и у 30–50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень аКЛ. Заболевание развивается преимущественно в молодом возрасте, при этом АФС может быть диагносцирован у детей и даже у новорожденных. Как и другие аутоиммунные ревматические заболевания, данный симптомокомплекс чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1).
Клинические проявления
Самыми частыми и характерными проявлениями АФС являются венозные и/или артериальные тромбозы и акушерская патология. При АФС могут поражаться сосуды любого калибра и локализации — от капилляров до крупных венозных и артериальных стволов. Поэтому спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен и зависит от локализации тромбоза. По современным представлениям, основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, обусловленная невоспалительным и/или тромботическим поражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта. С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие некоторых форм акушерской патологии (табл.1).
Венозный тромбоз, особенно тромбоз глубоких вен нижних конечностей, — наиболее типичное проявление АФС, в том числе в дебюте заболевания. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но могут нередко встречаться в печеночных, портальных, поверхностных и других венах. Характерны повторные эмболии легочных артерий, что может приводить к развитию легочной гипертензии. Описаны случаи развития надпочечниковой недостаточности вследствие тромбоза центральной вены надпочечников. Артериальные тромбозы в целом встречаются примерно в 2 раза реже венозных. Они проявляются ишемией и инфарктами мозга, коронарных артерий, нарушениями периферического кровообращения. Тромбоз внутримозговых артерий — самая частая локализация артериального тромбоза при АФС. К редким проявлениям относится тромбоз крупных артерий, а также восходящего отдела аорты (с развитием синдрома дуги аорты) и брюшной аорты. Особенностью АФС является высокий риск рецидивирования тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом в артериальном русле повторные эпизоды также развиваются в артериях. Если же первым тромбозом был венозный, то повторные тромбозы, как правило, отмечаются в венозном русле.
Поражение нервной системы относится к наиболее тяжелым (потенциально смертельным) проявлениям АФС и включает транзиторные ишемические атаки, ишемический инсульт, острую ишемическую энцефалопатию, эписиндром, мигрень, хорею, поперечный миелит, нейросенсорную тугоухость и другие неврологические и психиатрические симптомы. Ведущей причиной поражения ЦНС является ишемия мозга вследствие тромбоза мозговых артерий, однако выделяют ряд неврологических и нейропсихических проявлений, обусловленных другими механизмами. Транзиторные ишемические атаки (ТИА) сопровождаются потерей зрения, парестезиями, двигательной слабостью, головокружением, транзиторной общей амнезией и нередко за много недель и даже месяцев предшествуют инсульту. Рецидивирование ТИА ведет к мультиинфарктной деменции, которая проявляется когнитивными нарушениями, снижением способности к концентрации внимания и памяти и другими неспецифичными для АФС симптомами. Поэтому ее нередко трудно дифференцировать от сенильной деменции, метаболического (или токсического) поражения мозга и болезни Альцгеймера. Иногда ишемия мозга связана с тромбоэмболией, источниками которой служат клапаны и полости сердца или внутренняя сонная артерия. В целом частота ишемического инсульта выше у больных с поражением клапанов сердца (особенно левых отделов).
Головные боли традиционно рассматриваются как одно из наиболее частых клинических проявлений АФС. Характер головных болей варьирует от классических интермиттирующих мигренозных до постоянных, невыносимых болей. Имеется ряд других симптомов (синдром Гийена–Барре, идиопатическая внутричерепная гипертензия, поперечный миелит, паркинсонический гипертонус), развитие которых также ассоциируется с синтезом аФЛ. У больных с АФС нередко наблюдаются вено-окклюзивные заболевания глаз. Одной из форм такой патологии является преходящая потеря зрения (amaurosis fugax). Другое проявление — нейропатия зрительного нерва относится к числу самых частых причин слепоты при АФС.
Поражение сердца представлено широким спектром проявлений, включающих инфаркт миокарда, поражение клапанного аппарата сердца, хроническую ишемическую кардиомиопатию, внутрисердечный тромбоз, артериальную и легочную гипертензию. Как у взрослых, так и у детей тромбоз коронарных артерий является одним из основных локализаций артериальной окклюзии при гиперпродукции аФЛ. Инфаркт миокарда развивается приблизительно у 5% аФЛ-положительных больных, при этом он, как правило, встречается у мужчин моложе 50 лет. Самым частым кардиологическим признаком АФС является поражение клапанов сердца. Оно варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографии (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до порока сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального и трикуспидального клапанов). Несмотря на большое распространение, клинически значимая патология, ведущая к сердечной недостаточности и требующая оперативного лечения, наблюдается редко (у 5% больных). Однако в некоторых случаях может быстро развиваться очень тяжелое поражение клапанов с вегетациями, обусловленными тромботическими наслоениями, неотличимое от инфекционного эндокардита. Выявление вегетаций на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в подногтевое ложе и «барабанными пальцами», создает сложные диагностические проблемы и необходимость проведения дифференциального диагноза с инфекционным эндокардитом. В рамках АФС описано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому.
Почечная патология весьма разнообразна. У большинства пациентов наблюдается только бессимптомная умеренная протеинурия (менее 2 г в сут), без нарушения функции почек, но может развиваться острая почечная недостаточность с выраженной протеинурией (вплоть до нефротического синдрома), активным мочевым осадком и артериальной гипертонией. Поражение почек связано главным образом с внутриклубочковым микротромбозом и определяется как «почечная тромботическая микроангиопатия».
Больные с АФС имеют яркое и специфичное поражение кожи, в первую очередь сетчатое ливедо (встречающееся более чем у 20% больных), посттромбофлебитические язвы, гангрену пальцев рук и ног, множественные геморрагии в ногтевое ложе и другие проявления, обусловленные тромбозом сосудов.
При АФС встречаются поражение печени (синдром Бадда–Киари, узловая регенераторная гиперплазия, портальная гипертензия), желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечные кровотечения, инфаркт селезенки, тромбоз мезентериальных сосудов), опорно-двигательного аппарата (асептические некрозы костей).
К числу характерных проявлений АФС относится акушерская патология, частота которой может достигать 80%. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще отмечается во II и III триместре. Кроме того, синтез аФЛ ассоциируется и с другими проявлениями, в том числе с поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи антител.
Для АФС типична тромбоцитопения. Обычно количество тромбоцитов колеблется от 70 до 100 х109/л и не требует специального лечения. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия (10%), реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).
Диагностические критерии
Полиорганность симптоматики и необходимость проведения специальных подтверждающих лабораторных тестов обусловливают в ряде случаев трудности в постановке диагноза АФС. В связи с этим в 1999 г. были предложены предварительные классификационные критерии, в соответствии с которыми диагноз АФС считается достоверным при сочетании, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного признака.
– один и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед беременности;
– один и более эпизодов преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед беременности из-за выраженной преэклампсии, или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности;
– три и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 нед беременности (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями. Следует помнить, что при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений, которые могут имитировать различные заболевания: инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. АФС в ряде случаев сочетается с системными васкулитами. Полагают, что АФС должен быть заподозрен при развитии тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста при отсутствии факторов риска возникновения этих патологических состояний. Его следует исключать при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случаях некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным активированным частичным тромбопластиновым временем при скрининговом исследовании.
АФС вначале был описан как вариант системной красной волчанки (СКВ). Однако очень скоро было установлено, что АФС может развиваться и при других аутоиммунных ревматических и неревматических заболеваниях (вторичный АФС). Более того, оказалось, что связь между гиперпродукцией аФЛ и тромботическими нарушениями имеет более универсальный характер и может наблюдаться в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков других заболеваний. Это послужило основанием для введения термина «первичный АФС» (ПАФС). Полагают, что примерно половина больных АФС страдают первичной формой заболевания. Однако является ли ПАФС самостоятельной нозологической формой до конца не ясно. Обращает на себя внимание высокая частота развития ПАФС среди мужчин (соотношение мужчин к женщинам составляет 2:1), что отличает ПАФС от других аутоиммунных ревматических заболеваний. Отдельные клинические проявления или их сочетания встречаются у больных с ПАФС с неодинаковой частотой, что, вероятно, связано с гетерогенностью самого синдрома. В настоящий момент условно выделяют три группы больных ПАФС:
Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений при нем непредсказуемы и в большинстве случаев не коррелируют с изменением уровня аФЛ и активностью заболевания (при вторичном АФС). У некоторых больных АФС может проявляться острой, рецидивирующей коагулопатией, часто в сочетании с васкулопатией, затрагивающей многие жизненно важные органы и системы. Это послужило основанием для выделения так называемого «катастрофического АФС» (КАФС). Для определения данного состояния предлагались названия «острая диссеминированная коагулопатия–васкулопатия» или «разрушительная невоспалительная васкулопатия», что также подчеркивает острый, фульминантный характер этого варианта АФС. Основным провоцирующим фактором КАФС является инфекция. Реже его развитие связано с отменой антикоагулянтов или приемом некоторых лекарственных препаратов. КАФС встречается примерно у 1% больных АФС, но несмотря на проводимую терапию в 50% случаев заканчивается летальным исходом.
Лечение АФС
Профилактика и лечение АФС представляют сложную проблему. Это обусловлено неоднородностью патогенетических механизмов, полиморфизмом клинических проявлений, а также отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Не существует общепринятых международных стандартов лечения, а предлагаемые рекомендации основаны главным образом на результатах открытых испытаний лекарственных препаратов или ретроспективного анализа исходов заболевания.
Лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами при АФС, как правило, неэффективно, за исключением ситуаций, когда целесообразность их назначения продиктована активностью основного заболевания (например, СКВ).
Ведение больных с АФС (как и с другими тромбофилиями) основывается на назначении антикоагулянтов непрямого действия (варфарин, аценокумарол) и антиагрегантов (в первую очередь низких доз ацетилсалициловой кислоты – АСК). Это связано прежде всего с тем, что для АФС характерен высокий риск повторных тромбозов, значительно превосходящий таковой при идиопатических венозных тромбозах. Полагают, что большинство больных АФС с тромбозами нуждаются в профилактической антиагрегантной и/или антикоагулянтной терапии в течение длительного времени, а иногда и пожизненно. Кроме того, риск первичных и повторных тромбозов при АФС необходимо снижать путем влияния на такие корригируемые факторы риска, как гиперлипидемия (статины: симвастин — симвастол, симло; ловастатин — ровакор, кардиостатин; правастатин — липостат; аторвастатин — авас, липримар; фибраты: безафибрат — холестенорм; фенофибрат — нофибал, грофибрат; ципрофибрат — липанор), артериальная гипертензия (ингибиторы АПФ — капотен, синоприл, диротон, моэкс; b-блокаторы — атенолол, конкор, эгилок, беталок ЗОК, дилатренд; антагонисты кальция — амловас, норваск, нормодипин, лацидипин), гипергомоцистеинемия, малоподвижный образ жизни, курение, прием оральных контрацептивов и др.
У больных с высоким уровнем аФЛ в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) следует ограничиться назначением небольших доз АСК (50–100 мг/сут). Наиболее предпочтительны препараты аспирин кардио, тромбо АСС, обладающие рядом преимуществ (удобная дозировка и наличие оболочки, устойчивой к действию желудочного сока). Такая форма позволяет обеспечивать не только надежный антиагрегантный эффект, но и уменьшить неблагоприятное действие на желудок.
Больные с клиническими признаками АФС (в первую очередь с тромбозами) нуждаются в более агрессивной антикоагулянтной терапии. Лечение антагонистами витамина К (варфарин, фенилин, аценокумарол) несомненно более эффективный, но менее безопасный (по сравнению с АСК) метод профилактики венозных и артериальных тромбозов. Применение антагонистов витамина К требует тщательного клинического и лабораторного контроля. Во-первых, это связано с увеличением риска кровоточивости, а риск развития данного осложнения из-за его тяжести превосходит пользу от профилактики тромбоза. Во-вторых, у части больных рецидивирование тромбоза отмечается после прекращения терапии антикоагулянтами (особенно в течение первых 6 мес после отмены). В-третьих, у больных АФС могут наблюдаться выраженные спонтанные колебания международного нормализованного отношения (МНО), что значительно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином. Однако все вышеперечисленное не должно являться препятствием для проведения активной антикоагулянтной терапии у тех больных, которым она жизненно необходима (табл. 2).
Схема лечения варфарином заключается в назначении насыщающей дозы (5–10 мг препарата в день) в течение первых двух дней, а затем в подборе оптимальной дозировки, обеспечивающей поддержание целевого МНО. Всю дозу целесообразно принимать в утренние часы, до определения МНО. У лиц пожилого возраста для достижения того же уровня антикоагуляции следует использовать более низкие дозы варфарина, чем у молодых. Необходимо иметь в виду, что варфарин взаимодействует с рядом лекарственных препаратов, которые при сочетанном назначении как снижают (барбитураты, эстрогены, антациды, противогрибковые и противотуберкулезные препараты), так и усиливают его антикоагулянтное действие (нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, пропранолол, ранитидин и др.). Следует дать определенные рекомендации по поводу диеты, так как богатая витамином К пища (печень, зеленый чай, листовые овощи — брокколи, шпинат, брюссельская и кочанная капуста, репа, салат-латук) способствует развитию резистентности к варфарину. Во время терапии варфарином исключается алкоголь.
При недостаточной эффективности монотерапии варфарином возможно проведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами АСК (и/или дипиридамолом). Такое лечение наиболее оправдано у лиц молодого возраста без факторов риска кровотечений.
В случае избыточной антикоагуляции (МНО>4) при отсутствии кровотечения рекомендуется временно отменить варфарин до возвращения МНО к целевому уровню. В случае гипокоагуляции, сопровождающейся кровотечениями, недостаточно назначения только витамина К (вследствие отсроченного начала действия — через 12–24 ч после введения); рекомендуется свежезамороженная плазма или (что предпочтительнее) концентрат протромбинового комплекса.
Аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин — плаквенил, хлорохин — делагил) могут обеспечивать довольно эффективную профилактику тромбозов (по крайней мере, при вторичном АФС на фоне СКВ). Наряду с противовоспалительным действием, гидроксихлорохин обладает определенным антитромботическим (подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает размер тромба) и гиполипидемическим эффектами.
Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС занимают прямые антикоагулянты — гепарин и особенно препараты низкомолекулярного гепарина (фраксипарин, клексан). Тактика их применения не отличается от общепринятой.
При КАФС используется весь арсенал методов интенсивной и противовоспалительной терапии, применяемой при критических состояниях у пациентов с ревматическими заболеваниями. Эффективность лечения в определенной степени зависит от возможности устранить факторы, провоцирующие его развитие (инфекция, активность основного заболевания). Назначение высоких доз глюкокортикоидов при КАФС направлено не на лечение тромботических нарушений, но определяется необходимостью терапии синдрома системного воспалительного ответа (распространенный некроз, дистресс-синдром взрослых, надпочечниковая недостаточность и др.). Обычно проводится пульс-терапия по стандартной схеме (1000 мг метилпреднизолона внутривенно в день в течение 3–5 дней) с последующим назначением глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон) перорально (1–2 мг/кг/сут). Внутривенный иммуноглобулин вводят в дозе 0,4 г/кг в течение 4–5 дней (особенно эффективен он при тромбоцитопении).
КАФС является единственным абсолютным показанием для проведения сеансов плазмафереза, которые следует сочетать с максимальной интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием свежезамороженной плазмы и проведением пульс-терапии глюкокортикоидами и цитостатиками. Циклофосфамид (цитоксан, эндоксан) (0,5–1 г/сут) показан при развитии КАФС на фоне обострения СКВ и для предотвращения «синдрома рикошета» после проведения сеансов плазмафереза. Оправдано использование простациклина (5 нг/кг/мин в течение 7 дней), однако ввиду возможности развития «рикошетных» тромбозов лечение должно проводиться с осторожностью.
Назначение глюкокортикоидов женщинам с акушерской патологией в настоящее время не показано, в связи с отсутствием данных о преимуществах такого вида терапии и из-за большой частоты побочных эффектов у матери (синдром Кушинга, диабет, артериальная гипертензия) и плода. Применение глюкокортикоидов оправдано только при вторичном АФС на фоне СКВ, поскольку направлено на лечение основного заболевания. Использование непрямых антикоагулянтов при беременности в принципе противопоказано ввиду их тератогенного действия.
Стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы АСК, которые рекомендуется принимать до, в течение беременности и после рождения ребенка (по крайней мере, в течение 6 мес). Во время беременности малые дозы АСК желательно комбинировать с препаратами низкомолекулярного гепарина. При родоразрешении с помощью кесарева сечения введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2–3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов. Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза, поэтому для уменьшения потери костной массы необходимо рекомендовать прием карбоната кальция (1500 мг) в сочетании с витамином D. Следует иметь в виду, что лечение низкомолекулярным гепарином реже вызывает остеопороз. Одним из ограничений к применению низкомолекулярных гепаринов является опасность развития эпидуральной гематомы, поэтому, если существует вероятность преждевременного родоразрешения, лечение низкомолекулярными гепаринами прекращается не позднее 36 нед беременности. Применение внутривенного иммуноглобулина (0,4 г/кг в течение 5 дней каждый месяц) не имеет преимуществ перед стандартным лечением АСК и гепарином, и показано только при неэффективности стандартной терапии.
Умеренная тромбоцитопения у больных АФС не требует специального лечения. При вторичном АФС тромбоцитопения хорошо контролируется глюкокортикоидами, аминохинолиновыми препаратами и в некоторых случаях — низкими дозами АСК. Тактика лечения резистентной тромбоцитопении, создающей угрозу кровотечений, включает применение глюкокортикоидов в высоких дозах и внутривенного иммуноглобулина. В случае неэффективности высоких доз глюкокортикоидов методом выбора является спленэктомия.
В последние годы интенсивно разрабатываются новые антитромботические агенты, к которым относят гепариноиды (гепароид лечива, эмеран, сулодексид — вессел дуэ), ингибиторы тромбоцитарных рецепторов (тиклопидин, тагрен, тиклопидин-ратиофарм, клопидогрель, плавикс) и другие препараты. Предварительные клинические данные свидетельствуют о несомненной перспективности этих лекарственных средств.
Все больные АФС должны находиться под длительным диспансерным наблюдением, первоочередной задачей которого является оценка риска рецидивирования тромбозов и их профилактика. Необходим контроль активности основного заболевания (при вторичном АФС), своевременное выявление и лечение сопутствующей патологии, в том числе инфекционных осложнений, а также воздействие на корригируемые факторы риска тромбозов. Установлено, что прогностически неблагоприятными факторами в отношении летальности при АФС являются артериальные тромбозы, высокая частота тромботических осложнений и тромбоцитопения, а из лабораторных маркеров — наличие волчаночного антикоагулянта. Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы; универсальные схемы терапии, к сожалению, отсутствуют. Вышеупомянутые факты, а также полиорганность симптоматики требуют объединения врачей различных специальностей для решения проблем, связанных с ведением данной категории больных.
Н. Г. Клюквина, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва