внеклеточный матрикс что это
Внеклеточный матрикс и его компоненты.
Внеклеточный матрикс (ВМК, англ. extracellular matrix, ECM) — внеклеточные структуры ткани (интерстициальный матрикс и базальные мембраны). Многокомпонентная субстанция, в которую погружены все клетки нашего организма. В последнее десятилетие интерес к внеклеточному матриксу значительно возрос. Это связано с установлением его роли в старении, клеточной дифференцировке, успешной терапии рака и лечении некоторых наследственных заболеваний.
Компоненты ВКМ синтезируют специализированные клетки. В соединительной ткани наиболее распространены фибробласты, но формировать ВКМ умеют и другие клетки: в хрящах, это хондроциты, а в костях — остеобласты. Компоненты матрикса могут синтезировать и клетки прилегающих органов: например, клетки эпителия сосудов производят компоненты рыхлой соединительной ткани.
Разрушители ВКМ. Порядок в ВКМ наводят белки — разрушители его компонентов. Наиболее важные из них, металлопротеиназы, «расчищают путь» клеткам, которые движутся в ВКМ, и уничтожают старые и «сломанные» компоненты матрикса.
Основное вещество ВКМ. Основу матрикса формируют гиалуроновая кислота и особые белки: гликопротеины и протеогликаны. В состав ВКМ входит и множество других белков со специфической функциональной нагрузкой.
В гликопротеинах доля углеводов не превышает 20%, углеводные цепи короткие, имеют нерегулярное строение и не содержат уроновых кислот. Это структурные белки, как коллаген и эластин. За счет самого распространенного структурного белка в организме — коллагена — ВКМ приобретает прочность, а за счет эластина — гибкость и эластичность.
Протеогликаны — сложные белки с высокой степенью гликозилирования, часто имеющие в своем составе уроновые кислоты. 90–95% массы такой молекулы составляют длинные углеводные цепи регулярного строения, а на белки приходится лишь 5–10%. Такое строение обуславливает высокую молекулярную массу протеогликанов. Протеогликаны запасают воду и полезные вещества. Выполняют функцию наполнителя (основного вещества). Благодаря полярной природе и сильному отрицательному заряду, они связывают катионы и основную часть воды. Играют роль межтканевых прослоек и смазочного материала в суставах.
Интегрины — трансмембранные клеточные рецепторы, которые взаимодействуют с матриксом и участвуют в межклеточной коммуникации. Благодаря этим контактам в клетках активируются сигнальные каскады, регулирующие экспрессию генов, отвечающие за пролиферацию и дифференцировку клеток, их выживание или апоптоз.
Межклеточный матрикс выполняет разнообразные функции:
Межклеточный матрикс имеет различные составные вариации и выполняет множество функций.
Базальная мембрана разделяет клетку и соединительную ткань (матрикс). Значит, практически все клетки вступают в контакт с матриксом напрямую. Базальная мембрана сформирована ламинином (светлая пластинка) и коллагеном 4 типа (темная пластинка), они объединены белком нидогеном (энтактином), из этих компонентов создана пространственная структура, обеспечены механическая поддержка и защита клеток.
Фибронектин – белок клеточной адгезии, гликопротеин, также отвечающий за структуру ткани, может формировать мультимерные цепочки. Участвует в адгезии, то есть сцеплении клеток. Они помогают клеткам закрепляться на поверхностях и отвечают за их рост и перемещение в ВКМ.
Также в базальной мембране содержатся молекулы протеина перлекана, занимающегося поддержкой физиологического (эндотелиального) барьера между кровеносной системой и центральной нервной системой. Участвует в нейромышечном соединении, отвечая за доставку нервных импульсов к мышечным клеткам. Обеспечивает защиту нервной ткани от находящихся в крови микроорганизмов, токсинов, клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, которые воспринимают нервную ткань как чужеродную.
Далее располагается межклеточный матрикс или соединительная ткань. Его составляющие:
Эластин формирует трехмерную сеть белковых волокон. Она обеспечивает механическую прочность ткани, обеспечивает контакты между клетками, формирует пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться, изолирует разные клетки и ткани друг от друга.
Гиалуроновая кислота (ГК) синтезируется встроенными в мембрану белками и затем «выдавливается» через нее в межклеточное пространство. ГК помогает интегринам проводить сигналы в клетку, регулирует клеточный ответ на эти сигналы и дает клеткам возможность закрепляться на различных поверхностях. Она участвует в регенерации ткани. Содержится во многих биологических жидкостях, в том числе синовиальной, отвечает за вязкость соединительной ткани. В связке с аггреканом формирует устойчивость к компрессии. Это основной компонент биологической смазки и суставного хряща, в котором присутствует в виде оболочки каждой клетки (хондроцита).
Телефоны Учебного центра «Олта»: 8-812-248-99-34, 8-812-248-99-38, 8-812-243-91-63, 8-929-105-68-44
Внеклеточный матрикс что это
• Межклеточные контакты представляют собой специализированные белковые комплексы благодаря которым соседние клетки вступают во взаимный контакт и сообщаются друг с другом
• Внеклеточный матрикс представляет собой плотную сеть, состоящую из белков, которая расположена между клетками и образована ими самими
• Клетки экспрессируют рецепторы для белков внеклеточного матрикса
• Белки внеклеточного матрикса и межклеточные контакты контролируют трехмерную организацию клеток в ткани, а также их рост, подвижность, форму и дифференцировку
Одним из наиболее важных событий в эволюции живых существ было появление многоклеточных организмов. Когда клетки выработали способ группироваться вместе, они приобрели способность образовывать сообщества, в которых различные клетки специализированы по функциям. Если, например, два одноклеточных организма «объединяют усилия», можно представить себе, что каждый из них будет специализироваться на выполнении определенных функций, необходимых для успешного роста и размножения, а остальные оставит своему партнеру.
Для образования простого многоклеточного организма или ткани более сложного организма клетки должны надежно прикрепляться друг к другу. Как показано на рисунке ниже, для клеток животных это прикрепление может достигаться тремя путями. Во-первых, клетки непосредственно прикрепляются друг к другу посредством образования межклеточных контактов, которые представляют собой специальные модификации клеточной поверхности соседних клеток. Эти контакты видны в электронном микроскопе. Во-вторых, клетки могут взаимодействовать между собой без формирования контактов, используя белки, которые не образуют такие специализированные области. В-третьих, клетки соединяются между собой непрямым образом, прикрепляясь к сети внеклеточного матрикса (ВКМ), который содержит молекулы, расположенные в межклеточной среде.
Прикрепление клеток происходит за счет образования контактов их поверхности с внеклеточным матриксом.
Однако формирование многоклеточного организма представляет собой не такую простую задачу, как скрепление нескольких клеток друг с другом. Правильное функционирование таких сообществ клеток обеспечивается их эффективным взаимодействием и разделением труда между ними. Межклеточные контакты представляют собой высокоспециализированные области, в которых клетки соединяются между собой посредством белковых комплексов, связанных с мембранами. Известно несколько различных типов межклеточных контактов, каждый из которых выполняет специфическую роль в сообщении клеток между собой.
Белки, образующие щелевые контакты, дают возможность клеткам непосредственно сообщаться друг с другом, образуя каналы, через которые происходит обмен малыми цитоплазматическими молекулами. Белки, формирующие плотные контакты, служат селективным барьером, который регулирует прохождение молекул через слой клеток и препятствует диффузии белков в плазматической мембране. Адгезивные контакты и десмосомы формируют механическую устойчивость, связывая цитоскелет контактирующих клеток, в результате чего слой клеток может функционировать как единое целое. Эти контакты могут служить передатчиками сигналов, переводя изменения клеточной поверхности в биохимические сигналы, которые распространяются по клетке.
Схемы строения межклеточных контактов эпителиальных клеток (слева),
контактных адгезивных комплексов клеток неэпителиального происхождения (справа) и комплексов клеток с внеклеточным матриксом (внизу).
Показаны также основные классы компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ).
Известны также различные типы белков, которые участвуют в бесконтактном взаимодействии клеток. К таким белкам относятся интегрины, кадерины, селектины и родственные иммуноглобулинам молекулы, обеспечивающие адгезию клеток.
Все клетки, даже самые примитивные одноклеточные организмы, обладают функциями узнавания внешнего окружения и взаимодействия с ним. Даже до появления клеточных сообществ клетки должны были прикрепляться к поверхности и перемещаться по ней. Таким образом, адгезивные структуры клеточного матрикса сформировались рано в эволюции. Как показано на рисунке ниже, у многоклеточных организмов пространство между клетками заполнено плотной структурой, состоящей из белков и сахаров, которая называется внеклеточным матриксом. Внеклеточный матрикс организован в виде волокон, слоев и пленочных структур.
В некоторых тканях внеклеточный матрикс находится в виде сложных слоев, которые называются базальной ламиной и непосредственно контактируют с клетками. Белки, входящие в состав внеклеточного матрикса, бывают двух типов: структурные гликопротеины, например коллаген и эластин, и протеогликаны. Эти белки придают тканям прочность и эластичность, а также служат селективным фильтром, контролирующим поток нерастворимых компонентов между клетками. Протеогликаны проявляют гидрофильные свойства и поддерживают между клетками водное окружение. Когда клетки мигрируют, внеклеточный матрикс функционирует как опорная структура, обеспечивающая их передвижение.
Клетки секретируют компоненты внеклеточного матрикса. Они сами образуют эту наружную опорную систему, и при необходимости могут изменять ее форму за счет деградации и замены окружающих участков матрикса. В настоящий момент вопросы контроля сборки и деградации внеклеточного матрикса представляют существенный интерес, поскольку они играют важную роль в развитии многоклеточных организмов, в заживлении ран, а также в образовании злокачественных опухолей.
Контакты клеток с внеклеточным матриксом образуются за счет рецепторных белков клеточной поверхности, которые, собираясь вместе, формируют на поверхности клеток структуры типа островков (patch) и которые связывают внеклеточный матрикс, расположенный с наружной стороны плазматической мембраны с цитоскелетом со стороны цитозоля. Так же как в случае некоторых межклеточных контактов, некоторые из этих белков образуют упорядоченные комплексы, соединяющие клеточную поверхность с цитоскелетом. Эти белки обладают гораздо более широкими функциями, чем просто «клеточные присоски»; они также участвуют во многих процессах передачи сигналов и обеспечивают клеткам возможность сообщаться друг с другом.
Различные клетки вместе со своим внеклеточным матриксом формируют ткани, для которых характерна высокая степень специализации. Хрящевая, костная и другие виды соединительной ткани могут противостоять сильной механической нагрузке, в то время как другие, например ткань, формирующая легкие, не отличаются прочностью, однако являются высокоэластичными. Баланс между прочностью, эластичностью и трехмерной структурой тщательно регулируется, и компоненты каждой ткани выполняют свои функции во взаимодействии друг с другом. Таким образом, организация и состав ткани соответствуют функции, выполняемой органом; например, мышцы совершенно отличаются от кожи, и слава Богу!
Межклеточные контакты и прикрепление клеток к матриксу не ограничены только клеточной поверхностью. Во многих случаях белки должны быть заякорены в мембране достаточно сильно для того, чтобы противостоять механическим усилиям. Для этого требуется их связывание с цитоскелетом, что в основном обеспечивает клетке структурную поддержку. Наличие цитоскелета также предотвращает латеральное смещение рецепторов в плоскости мембраны, «удерживая» их на своих местах. Наряду с этим, процессы передачи сигнала регулируют сборку межклеточных контактов и поддерживают их. Цитоскелет и сигнальные механизмы играют существенную роль в клеточной адгезии.
Последующие статьи на сайте подразделяется на темы, которые посвящаются рассмотрению основных классов молекул внеклеточного матрикса, таких представителей группы его рецепторов, как интегрины, роли этих рецепторов в процессах развития, а также структуре и функциям наиболее распространенных типов клеточных контактов.
На электронных микрофотографиях видно, что межклеточное пространство заполнено волокнистым материалом.
На фотографиях видны коллагеновые фиблиллы в межклеточном пространстве между фибробластами в соединительной ткани (слева) и в роговице глаза (справа).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Внеклеточный матрикс что это
• Исследования внеклеточного матрикса и межклеточных контактов миновали четыре исторических этапа. Для каждого этапа была характерна определенная стадия технического прогресса, которая позволяла все более детальное изучение этих структур.
• Современные исследования в этой области направлены на выяснение вопроса, каким образом белки внеклеточного матрикса и межклеточные контакты управляют поведением клеток
Подобно другим разделам клеточной биологии, исследования внеклеточного матрикса и межклеточных контактов прошли через четыре исторических этапа. Первый этап начался в середине XVII в. и был связан с изобретением микроскопа, с помощью которого можно было наблюдать отдельные клетки. По мере разработки все более изощренных методов, позволяющих видеть субклеточные структуры, исследователи пришли к выводу о сложном строении поверхности и содержимого клетки.
Одновременно с развитием клеточной теории биологи начали понимать, насколько важную роль играют клетки в развитии сложных организмов. Стало возможным оценить на структурном уровне невероятную вариабельность форм, размеров и способов организации клеток в ткани. В середине XIX в. оформилась новая область биологии — гистология. Задачей гистологии стало исследование мельчайших структур (часто называемых ультраструктурами), составляющих ткани многоклеточных организмов.
Однако в картине, описывающей архитектуру ткани, отсутствовала одна деталь. Что находится в межклеточном пространстве? Главным образом изучали те структуры, которые можно было наблюдать с помощью микроскопа. Структурам, невидимым в микроскоп, уделяли меньше внимания. Под обычным, световым микроскопом, межклеточное пространство в большинстве тканей выглядело довольно слабо прокрашенным и имело аморфную структуру. В ранних гистологических описаниях о нем вообще нет упоминаний.
Вторая стадия началась в середине XX в., с появлением мощных световых и электронных микроскопов. При анализе в световом микроскопе препаратов тканей, окрашенных гистологическими красителями, было обнаружено, что внеклеточное пространство заполнено жидкой средой. В электронном микроскопе в этом пространстве была заметна сеть, состоящая из структурного материала. Более того, стало ясно, что на поверхности клеток формируются специальные контакты, которые взаимодействуют с этим материалом и друг с другом.
Наконец признали, что ткани состоят из клеток, жидкой среды и этого внеклеточного материала. Этой группе структурных материалов было дано название: внеклеточный матрикс. Однако с помощью микроскопа было невозможно рассмотреть отдельные компоненты внеклеточного матрикса.
Начало третьей стадии пришлось на 1970-е гг., когда было разработано много новых методов, позволяющих фракционировать, выделять и характеризовать отдельные компоненты клетки. По мере использования новых методов биохимии, генетики, молекулярной биологии и микроскопии, клеточная биология начала быстро развиваться. Например, разработка экспресс-методов секвенирования ДНК позволила исследователям секвенировать полностью геном у нескольких организмов. Таким образом, вероятно, что вскоре мы сможем идентифицировать у них каждый ген.
Используя эти методы для идентификации сотен белков, входящих во внеклеточный матрикс и составляющих межклеточные контакты, мы сталкиваемся со следующим важным вопросом: каковы функции этих белков? В настоящее время считается общепризнанным, что внеклеточный матрикс играет критическую роль не только в формировании трехмерной организации тканей, но также контролирует рост, подвижность, дифференцировку и взаимодействие входящих в них клеток.
Более того, эти функции регулируются контактами, посредством которых клетки соединяются друг с другом и с внеклеточным матриксом. В настоящее время основные усилия исследователей в этой области направлены на выяснение молекулярных механизмов, обеспечивающих эти функции, что составляет четвертый этап исследований внеклеточного матрикса и межклеточных контактов. В данной главе мы обсудим основные подходы, позволяющие разобраться в этих механизмах.
Процедура окрашивания красителями позволяет гистологам визуализировать особенности клеток в тканевых препаратах.
На фотографии представлен препарат эпителия, окрашенный гистологическими красителями для выявления формы и расположения клеток в эпителиальном слое. На электронных микрофотографиях видно, что межклеточное пространство заполнено волокнистым материалом.
На фотографиях видны коллагеновые фиблиллы в межклеточном пространстве между фибробластами в соединительной ткани (слева) и в роговице глаза (справа).
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Что такое внеклеточный матрикс и почему его все изучают
Внеклеточный матрикс — неотъемлемая часть любой ткани.
Автор
Редакторы
Внеклеточный матрикс (ВКМ) — многокомпонентная субстанция, в которую погружены все клетки нашего организма. В последнее десятилетие интерес к внеклеточному матриксу значительно возрос. Это связано с установлением его роли в старении, клеточной дифференцировке, успешной терапии рака и лечении некоторых наследственных заболеваний. Мы подготовили цикл статей, в котором расскажем об организации внеклеточного матрикса, болезнях, связанных с его патологиями, роли ВКМ в старении и подходах к корректировке возрастных изменений.
В первой статье цикла мы рассказываем о компонентах и функциях внеклеточного матрикса, разбираемся, какую практическую пользу может принести его изучение, а также вкратце освещаем самые важные открытия в этой области, совершенные за последний год.
Редакция благодарит Татьяну Голубеву за экспертные консультации и комментарии при подготовке статьи.
Что такое внеклеточный матрикс?
Внеклеточный матрикс (ВКМ, extracellular matrix, ECM) объединяет разрозненные клетки в единый многоклеточный организм. ВКМ похож на государство, в котором живут граждане-клетки: он отвечает за благополучие клеток и управляет всеми аспектами их жизни — от питания и размножения до смерти. Для клеток ВКМ — это и квартира, и магазин, и интернет, и общественный транспорт.
ВКМ: основные игроки
Создатели ВКМ. Компоненты ВКМ синтезируют специализированные клетки. В соединительной ткани наиболее распространены фибробласты, однако создавать ВКМ умеют и другие клетки: в хрящах, например, это хондроциты, а в костях — остеобласты. Компоненты матрикса могут синтезировать и клетки прилегающих органов: например, клетки эпителия сосудов производят компоненты рыхлой соединительной ткани.
Разрушители ВКМ. Порядок в ВКМ наводят белки — разрушители его компонентов. Наиболее важные из них, металлопротеиназы, «расчищают путь» клеткам, которые движутся в ВКМ, и уничтожают старые и «сломанные» компоненты матрикса.
Основное вещество ВКМ. Основу матрикса формируют гиалуроновая кислота и особые белки: гликопротеины и протеогликаны (рис. 1). В состав ВКМ входит и множество других белков со специфической функциональной нагрузкой — интегрины, фибронектины, эластин, — о них мы поговорим в следующем разделе.
Тем, кто хочет узнать больше о построении и разрушении ВКМ, советуем почитать замечательный обзор на эту тему — «Кто рубит коллагеновый лес» [1].
Рисунок 1. Организация ВКМ на примере кожи. Фибробласты создают ВКМ, металлопротеиназы его разрушают. Клетки эпидермиса связаны с ВКМ при помощи интегринов.
Компоненты ВКМ
Выделяют два подкласса белков, содержащих углеводы, — протеогликаны и гликопротеины. Оба подкласса входят в состав ВКМ, однако между ними есть существенные различия.
В гликопротеинах доля углеводов не превышает 20%, углеводные цепи короткие, имеют нерегулярное строение и не содержат уроновых кислот.
К гликопротеинам относятся такие важные структурные белки, как коллаген и эластин. За счет самого распространенного структурного белка в организме — коллагена — ВКМ приобретает прочность, а за счет эластина — гибкость и эластичность.
Протеогликаны — сложные белки с высокой степенью гликозилирования, часто имеющие в своем составе уроновые кислоты. В отличие от гликопротеинов, около 90–95% массы такой молекулы составляют длинные углеводные цепи регулярного строения, а на белки приходится лишь 5–10%. Такое строение обуславливает высокую молекулярную массу протеогликанов. Например, у аггрекана, белка хрящевой ткани, она может достигать 5 МДа [2]! Протеогликаны запасают воду и полезные вещества, то есть работают как «магазин», из которого клетки получают необходимые «продукты». Например, они могут фиксировать ионы кальция в очагах оссификации. Кроме того, они играют роль межтканевых прослоек и смазочного материала в суставах.
Рисунок 2. Схема строения молекулы интегрина. Субъединицы интегрина (α и β) пронизывают плазматическую мембрану, связывая клетку с внешней средой.
Интегрины — трансмембранные клеточные рецепторы, которые взаимодействуют с ВКМ и участвуют в межклеточной коммуникации. В результате этих взаимодействий в клетках активируются сигнальные каскады, регулирующие экспрессию генов, отвечающие за пролиферацию и дифференцировку клеток, их выживание или апоптоз. То есть система интегрины—ВКМ — нечто среднее между «интернетом» и «рабочим чатом».
Структурно интегрины представляют собой облигатные гетеродимеры: каждый состоит из одной α- и одной β-субъединицы (рис. 2). Альфа-субъединицы определяют специфичность интегрина к лиганду — молекуле, способной образовывать комплекс с интегрином и таким образом воздействовать на клетку. Бета-субъединицы связаны с компонентами цитоскелета и обеспечивают передачу сигнала в клетке. О работе интегринов подробно рассказано в статье «Клетки под давлением» [3].
Интегрины улавливают химические и физические сигналы из внеклеточного матрикса и проводят их в клетку. Сигнал от интегринов передается в ядро через белки цитоскелета и сигнальные белки — так ВКМ управляет экспрессией генов и регулирует клеточную пролиферацию. При посредничестве белков цитоскелета ВКМ также управляет формой и движениями клеток.
Фибронектины — это белки клеточной адгезии. Растворимые предшественники фибронектинов синтезируюся внутри клеток и затем попадают в ВКМ. Интегрины превращают фибронектины в нерастворимые нити — компоненты внеклеточного матрикса [4]. Они помогают клеткам закрепляться на поверхностях и отвечают за их рост и перемещение в ВКМ [5].
Гиалуроновая кислота (ГК) синтезируется встроенными в мембрану белками и затем «выдавливается» через нее в межклеточное пространство. По составу ГК похожа на углеводную часть протеогликана и представляет собой полимер из остатков D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина. ГК помогает интегринам проводить сигналы в клетку, регулирует клеточный ответ на эти сигналы и, подобно фибронектину, дает клеткам возможность закрепляться на различных поверхностях [6]. Образно говоря, ГК выполняет задачи «интернет-провайдера» и «билета на общественный транспорт».
Почему так важно изучать внеклеточный матрикс?
Внеклеточный матрикс присутствует во всех тканях организма, поэтому сбои в его функционировании ведут к развитию болезней соединительной ткани, преждевременному старению и гибели клеток. Самый очевидный стимул для изучения ВКМ — необходимость лечения заболеваний, связанных с нарушениями структуры соединительной ткани. Таких болезней много, они могут протекать тяжело и значительно ухудшать качество жизни пациентов. Вот несколько примеров.
Мутации в генах, отвечающих за синтез структурных белков ВКМ, приводят к врожденным патологиям [7]. Поскольку соединительная ткань — основа всех систем организма, пострадать от генетических нарушений может любой орган. Такие нарушения приводят:
Преждевременное разрушение ВКМ — еще одна серьезная проблема. Здоровый внеклеточный матрикс постоянно обновляется и реструктурируется. За это отвечает семейство металлопротеиназ, белков — разрушителей ВКМ.
Металлопротеиназы — ферменты, в каталитический центр которых входят ионы металлов, в основном цинка. Отсюда и название с приставкой «металло-». Помимо каталитического центра, который отвечает за разрушение ВКМ, у металлопротеиназ есть регуляторный продомен, оберегающий фермент от преждевременной активации и ложного срабатывания.
Как именно металлопротеиназы разрушают коллаген и «отцепляют» клетки от волокон внеклеточного матрикса, рассказано в статье «Кто рубит коллагеновый лес» [1]. Сейчас же нам важно понять, что если металлопротеиназы «выходят из-под контроля», то они начинают буквально сметать всё на своем пути. Бесконтрольное разрушение ВКМ приводит к фиброзу и может вызвать рак [8] — например, рак предстательной железы [9].
Еще одна патология, вызываемая нарушениями в процессах разрушения и формирования ВКМ, — болезнь Крона (хроническое воспаление кишечника) [10]. По мере ее развития возникает фистулизация и фибростеноз кишечника (рис. 3).
Рисунок 3. При болезни Крона происходит фистулизация и фибростеноз кишечника. Из-за избыточного разрушения ВКМ в кишечной стенке образуются отверстия, а из-за избыточного синтеза коллагена сужается просвет кишечника.
Фистулизация — образование отверстий в кишечной стенке. Этот процесс связан с неконтролируемой активностью металлопротеиназ, разрушающих коллаген слизистой оболочки кишечника. Так как целостность слизистой нарушается, иммунные клетки из кровеносных сосудов проникают в кишечную стенку — так развивается воспаление, а через некоторое время появляется отверстие в стенке кишечника.
Фибростеноз — сужение кишечника. Реагируя на повреждения, фибробласты интенсивно производят коллаген. Затем активируется лизилоксидаза — внеклеточный медьсодержащий фермент, катализирующий образование сложных поперечный связей в коллагене и эластине. Лизиолоксидаза необходима для формирования зрелых коллагеновых волокон, но при ее избытке начинаются проблемы. Этот фермент создает прочную коллагеновую сеть, «запечатывающую» поврежденные кишечные стенки, но из-за избыточной жесткости коллагеновых «печатей» фиброз только усиливается. В результате возникают воспаление и (иногда) непроходимость кишечника. Фистулизация усиливает фибростеноз: неуправляемое разрушение коллагена стимулирует его столь же неуправляемый синтез.
Избыточный синтез ВКМ часто говорит о том, что у человека рак и у этого рака плохой прогноз [11]. Кроме того, сам ВКМ может способствовать росту опухоли и распространению метастазов — это доказано для опухоли головного мозга. Особенно неприятно, что существующие методы лечения — например, лучевая терапия — способны заставить ВКМ послать клеткам сигнал, который может привести к рецидиву опухоли мозга [12].
Состав ВКМ головного мозга уникален: в нём очень много гиалуроновой кислоты и при этом гораздо меньше коллагена, фибронектина и других компонентов, характерных для ВКМ всех остальных тканей. Несмотря на важность ГК для нормальной работы тканей, в некоторых случаях она помогает проводить в клетки опухоли сигналы, делающие их более агрессивными. О том, как именно ГК «дразнит» раковые клетки, мы поговорим в разделе «Что нового мы узнали о внеклеточном матриксе за последний год?»
Лучевая терапия стимулирует работу мембранных белков HAS2, которые отвечают за синтез ГК. В результате они синтезируют больше гиалуроновой кислоты, а чем больше ГК, тем агрессивнее становятся опухолевые клетки. Получается, что лучевая терапия может стимулировать метастазирование опухоли. Таким образом, из-за особенностей ВКМ лучевая терапия помогает только на время: опухоль часто возвращается, становясь еще более опасной. Отчасти по этой причине некоторые виды опухолей мозга так плохо поддаются лечению.
Проблемы с ВКМ — важная причина старения
Первые признаки старения, которые сразу бросаются в глаза, — слабость, хрупкость костей, появление морщин и старческих пятен. Многие из этих проблем связаны с необратимыми изменениями во внеклеточном матриксе.
Одна из причин старения кожи — нарушение работы фибробластов (клеток, синтезирующих компоненты внеклеточного матрикса). При этом благополучие фибробластов зависит от состояния внеклеточного матрикса — получается замкнутый круг.
Рисунок 4. Микрофотография коллагеновых нитей в коже. а — «Целый» коллаген в молодой коже. б — Фрагментированный коллаген в стареющей коже. Стрелки указывают на старые, «разорванные» на кусочки нити коллагена.
Чтобы фибробласты хорошо себя чувствовали, им нужно цепляться за интактные, целые коллагеновые нити. Но со временем эти нити фрагментируются, и фибробластам становится не к чему крепиться, чтобы создать новый, целый коллаген (рис. 4) [13]. Если бы мы научились разрывать этот замкнутый круг, то нам, вполне возможно, больше никогда не понадобились бы антивозрастные услуги косметологов и пластических хирургов.
Старение костной ткани чаще всего связано с нарушением работы остеобластов. Эти клетки создают костный ВКМ, синтезируя коллаген и особые гликопротеины, которые участвуют в первом этапе минерализации коллагена. На втором этапе коллаген превращается в прочный внеклеточный матрикс — основу кости [14].
С течением лет старые остеобласты погибают, а новые делятся хуже и хуже. Оставшимся в живых стареющим клеткам становится всё сложнее справляться с созданием внеклеточного матрикса. Из-за этого кости у пожилых людей становятся очень хрупкими и плохо заживают после переломов.
Если бы мы могли заставить остеобласты делиться или хотя бы выяснили, как помочь им эффективнее минерализовать соединительную ткань, у пожилых людей появилась бы возмножность быстрее восстанавливаться после переломов. Такие работы уже ведутся!
В одной из подобных работ исследователи взяли коллагеновый гель, добавили к нему два неколлагеновых белка, ответственных за минерализацию коллагена (остеокальцин и остеопонтин), и создали на их основе искусственный внеклеточный матрикс. Этот исусственный ВКМ исследователи «предложили» остеобластам, полученным из стволовых клеток костного мозга. В результате активизировалось деление остеобластов, и эти остеобласты начали производить больше компонентов внеклеточного матрикса — правда, пока только в лабораторных условиях [14]. Чтобы искусственный ВКМ появился в кабинете травматолога и оказал содействие в восстановлении костей реальных пациентов, потребуется провести еще много исследований.
Что нового мы узнали о внеклеточном матриксе за последний год?
Над изучением ВКМ работают сотни исследовательских групп по всему миру, и каждый день появляется множество публикаций по этой теме. Давайте рассмотрим несколько свежих работ, чтобы получить представление о ключевых направлениях современных исследований. Вот что мы узнали о компонентах ВКМ в 2018 году.
Металлопротеиназы
Когда металлопротеиназы преждевременно разрушают эластин и коллаген легких, возникает соединительнотканное заболевание легких — эмфизема. Ученые давно стремились узнать, какой генетический компонент влияет на чрезмерную активность металлопротеиназ при этом заболевании.
Исследователи из немецкого Общества имени Макса Планка [15] связали чрезмерную активность металлопротеиназ в легких со снижением активности гена Myh10. Если этот ген «отключали» в мышиных легких, их внеклеточный матрикс формировался неправильно, разрушались межальвеолярные перегородки, с укрупнением альвеол сокращалась суммарная площадь их поверхности, а значит, должен был страдать газообмен. То есть события развивались по сценарию, типичному для человеческой эмфиземы лёгких. Кроме того, авторы работы выявили снижение экспрессии гена MYH10 в легких людей, страдающих эмфиземой.
Не исключено, что в будущем мы научимся управлять процессами, которые протекают в матриксе, используя редактирование генома и генную терапию.
Гликопротеины и металлопротеиназы
Яркий пример коварства металлопротеиназ — образование аневризм. Так, при аневризме брюшной аорты матриксные металлопротеиназы разрушают компоненты, из которых строится ВКМ этого крупного сосуда. Вскоре эта область воспаляется благодаря деятельности иммунных клеток — макрофагов. Механизмы, заставляющие металлопротеиназу разрушать аорту, долгое время оставались неизвестными.
Американским исследователям удалось выяснить, что макрофаги синтезируют нетрин-1 — белок, активирующий клетки гладких мышц сосудов [16]. Под воздействием нетрина-1 гладкомышечные клетки активируют свободные металлопротеиназы, разрушающие соединительную ткань сосуда.
Возможно, когда-нибудь мы научимся использовать иммунные клетки, чтобы управлять разрушением внеклеточного матрикса.
Интегрины и фибронектины
Южноафриканские исследователи обнаружили, что на синтез и деградацию фибронектина влияет внутриклеточный белок теплового шока Hsp90. Этот белок воздействует на фибронектин посредством рецептора LRP1 [4]. Если заблокировать этот рецептор, количество фибронектина, который накапливается во внеклеточном матриксе, уменьшается. И это очень хорошо — ведь из-за избыточного накопления фибронектина развиваются многие патологии ВКМ.
Не исключено, что если мы обнаружим подобные рецепторы в клетках разных тканей и научимся на них воздействовать, то сможем предотвращать болезни, связанные с накоплением ВКМ — например, фиброз легких.
Гиалуроновая кислота
Как компонент внеклеточного матрикса гиалуроновая кислота участвует в передаче сигнала от ВКМ в клетку и даже может превратить здоровую клетку в злокачественную [17]. Гиалуроновая кислота воздействует на клетки через рецептор CD44.
Удалось выяснить, что интенсивность сигнала, запускающего злокачественный процесс в клетке и определяющего, насколько опасна будет получившаяся раковая клетка, зависит от концентрации гиалуроновой кислоты и от ее молекулярной массы.
Гиалуроновая кислота управляет раковыми клетками, связываясь с трансмембранным белком — интегрином CD44. Активация рецептора CD44 подавляет апоптоз, из-за чего клетка становится «бессмертной», то есть раковой. Чем больше гиалуроновой кислоты, тем больше активируется рецепторов CD44 и тем, соответственно, опаснее и агрессивнее будут раковые клетки.
Если мы научимся управлять гиалуронидазами — ферментами, которые отвечают за модификацию и деградацию гиалуроновой кислоты, — мы сможем предотвращать развитие рака и появление метастазов.
Как создавать ВКМ
Когда мы усовершенствуем технологии создания искусственного ВКМ, мы сможем производить полноценные ткани и использовать их в регенеративной медицине. Работы в этом направлении ведутся уже давно, и в прошлом году удалось сделать несколько важных шагов на пути к технологии искусственного ВКМ.
Исследователи уже научились создавать рабочие 3D-модели ВКМ (рис. 5). В отличие от традиционных 2D-моделей, которые, по сути, представляли собой клеточную культуру в чашке Петри, 3D-модели позволяют создать работающий объемный «макет» нужной нам ткани [18].
Рисунок 5а. Преимущества «объемной» 3D-модели соединительной ткани перед стандартной «плоской» 2D-моделью. 2D-модель. Клетки, выращенные на двумерной пластиковой подложке, ведут себя неестественно: нарастают в один слой, из-за чего нарушается межклеточное взаимодействие.
Рисунок 5б. Преимущества «объемной» 3D-модели соединительной ткани перед стандартной «плоской» 2D-моделью. 3D-модель. «Живой макет» ведет себя почти так же, как функциональная ткань: клетки растут и располагаются так, как им «нравится», поэтому у них сохраняется способность к полноценному межклеточному взаимодействию.
3D-модели можно модифицировать и дорабатывать. Уже созданы первые гидрогели — биосовместимые синтетические полимеры, способные удерживать воду. С появлением гидрогелей появилась и теоретическая возможность печатать внутренние органы.
Перед тем как первые напечатанные в лаборатории 3D-органы поступят в больницу, ученым придется решить еще множество проблем. Например, исследователям только предстоит разобраться с тем, как «подвести» к искусственным органам кровеносные сосуды. В этом тоже может помочь понимание биологии ВКМ — ведь мы уже знаем, что внеклеточный матрикс управляет в том числе и ростом сосудов [19].
Заключение
Внеклеточный матрикс — огромная тема, которую очень сложно охватить в одной статье. Ясно одно: если мы сумеем разобраться, как ВКМ функционирует и влияет на клетки, медицина сделает огромный шаг вперед.
Новые открытия в области изучения ВКМ помогут нам:
Судя по всему, ждать прорыва в изучении ВКМ осталось недолго.