вирфотен для чего принимают

Вирфотен для чего принимают

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

При приеме натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25% и до 40% (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. После однократного прием внутрь в дозе 300 мг C max в сыворотке крови достигается через 1±0.4 ч. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. T 1/2 из клетки > 60 ч.

После однократного приема внутрь T 1/2 тенофовира составляет приблизительно 17 ч. После многократного приема внутрь в дозе 300 мг 1 раз/сут (в условиях приема не натощак), 32±10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 ч. Тенофовир выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Показания

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении тенофовира с диданозином концентрация диданозина в плазме крови увеличивается (данная комбинация не рекомендуется; при необходимости комбинированной терапии дозу диданозина следует уменьшить).
При совместном применении происходить уменьшение концентрации в плазме крови атазанавира и увеличение концентрации тенофовира. Необходимо применять тенофовир с атазанавиром только с дополнительным усилением действия последнего ритонавиром.

При совместном применении комбинации лопинавир/ритонавир с тенофовиром концентрация тенофовира в плазме крови увеличивается.

Дарунавир увеличивает концентрацию тенофовира на 20-25%. При данной комбинации дарунавир и тенофовир следует применять в стандартных дозах, при этом необходимо тщательно мониторировать нефротоксическое действие тенофовира. Тенофовир в основном выводится из организма почками. При совместном применении тенофовира с препаратами, которые уменьшают функцию почек или подавляют/прекращают активную тубулярную секрецию, возможно увеличение сывороточную концентрацию тенофовира и/или увеличить концентрации других препаратов, которые выводятся почками.
Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с тенофовиром за активную канальцевую секрецию почками, в результате этого повышается концентрация тенофовира в плазме крови (необходимо клиническое наблюдение для контроля возможных побочных эффектов).

Нефротоксичные препараты способны повышать концентрацию тенофовира в плазме.

Особые указания

С осторожностью следует применять тенофовир при почечной недостаточности с КК менее 50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. При КК менее 30 мл/мин не рекомендуется применять тенофовир; при необходимости применения следует тщательно контролировать функцию почек и скорректировать интервал между введением препарата.

Впервые возникшая или прогрессирующая почечная недостаточность может привести к острой почечной недостаточности и синдрому Фанкони. Необходимо определение КК перед началом лечения тенофовиром. Необходим контроль клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития или прогрессирования почечной недостаточности. Необходимо избегать применения тенофовира одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами.

Необходимо исключать применение тенофовира одновременно с комбинированными противовирусными препаратами, в состав которых входит тенофовир и адефовира депивоксил.

Тенофовир следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов.

При применении тенофовира возможно развитие синдрома Фанкони, сопровождающегося гипофосфатемией, гипоурикемией, протеинурией, нормогликемической глюкозурией; в некоторых случаях может развиться острая почечная недостаточность. На ранних стадиях течение может быть бессимптомным, либо сопровождаться миалгиями; в большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема тенофовира. К факторам риска относятся низкую массу тела, наличие заболеваний почек на момент начала терапии. Частота развития нефротоксичных побочных эффектов крайне низкая у пациентов с исходно нормальной функцией почек.

Беременность и лактация

При необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода. В связи с выявленными изменениями костной ткани на фоне применения тенофовира, и ограниченным опытом применения рекомендуется с осторожностью применять тенофовир при беременности.

Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

При нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять тенофовир при почечной недостаточности с КК менее 50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. При КК менее 30 мл/мин не рекомендуется применять тенофовир; при необходимости применения следует тщательно контролировать функцию почек и скорректировать интервал между введением препарата.

Впервые возникшая или прогрессирующая почечная недостаточность может привести к острой почечной недостаточности и синдрому Фанкони. Необходимо определение КК перед началом лечения тенофовиром. Необходим контроль клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития или прогрессирования почечной недостаточности. Необходимо избегать применения тенофовира одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами.

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Тенофовира дизопроксил фумарат 150 мг, 300 мг

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Описание

Для дозировки 150 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета.

Для дозировки 300 мг:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Механизм действия

Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя.

Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее.

Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α β и γ.

В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Активность против ВИЧ

Активность против ВИЧ in vitro

Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А С D Е F G и О а также против ВИЧ_Вal в первичных моноцитах/макрофагах.

Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией EC₅₀ в 49 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Активность против ВГВ

Активность против ВГВ in vitro

Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС₅₀ для тенофовира находились в пределах от 014 до 15 мкмоль/л а значения CC₅₀ (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов ранее получавших антиретровирусную терапию штаммы которых содержат мутацию K65R.

В клинических исследованиях на пациентах получавших ранее антиретровирусную терапию оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали что пациенты ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций связанных с аналогами тимидина включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtV173L rtL180M и rtM2041/V связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 07-34 раза превышающую чувствительность вируса «дикого» типа.

Штаммы ВГВ экспрессирующие замещения rtL180M rtT184G rtS202G/I rtM204V и rtM250V связанные с резистентностью к энтекавиру продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 06-69 раза большую чем вирус «дикого» типа.

Штаммы ВГВ экспрессирующие замещения rtA181V и rtN236T связанные с устойчивостью к адефовиру продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 29-10 раз большую чем вирус «дикого» типа.

Вирусы содержащие замену rtA 181Т оставались чувствительными к тенофовиру величины ЕС₅₀ были в 15 раза больше чем у вируса «дикого» типа.

Фармакокинетика:

После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быезро всасывается и преобразуется в тенофовир.

Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации % [CV %]) значениям для тенофовира С_mах AUC и C_min326 (366%) нг/мл 3324 (412%) нг*ч/мл и 644 (394 %) нг/мл соответственно.

После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь тенофовир распределяется во многие ткани при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования).

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 07 и 72%соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 001 до 25 мкг/мл.

Исследования in vitro показали что ни тенофовира дизопроксила фумарат ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того при концентрациях существенно превышающих (примерно в 300 раз) те что наблюдаются in vivo тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека участвующих в биотрансформации (CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2E1 или CYP1A1/2).

Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2 где наблюдалось небольшое (6%) но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами метаболизм которых опосредован CYP450.

Тенофовир выводится главным образом почками как путем фильтрации так и активной канальцевой транспортной системой при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин) что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира.

После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOАТ) 1 и 3 и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значительного воздействия по половому принципу.

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела > 35 кг инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения С_mах и AUC_tau составляли 038 ± 013 мкг/мл и 339 ± 122 мкг*ч/мл соответственно.

Экспозиция тенофовира которая была достигнута у подростков получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат внутрь была подобна экспозициям которые были достигнуты у взрослых получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В

Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет) инфицированных вирусом гепатита В которые получали пероральную суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата была подобна экспозициям достигаемым у взрослых которые получали дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.

Нарушение функции почек

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (%CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2 185 (12 %) нг*ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до соответственно 3 064 (30 %) нгч/мл 6 009 (42 %) нг*ч/мл и 15 985 (45%) нг*ч/мл у пациентов с легким средним и тяжелым нарушением функции почек.

Ожидается что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК Нарушение функции печени

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами не инфицированными ВИЧ и ВГВ с нарушением функции печени различной степени определяемым по классификации Чайлд-Пью.

У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения С_max и AUC_0-∞ тенофовира составляли 223 (348%) нг/мл и 2050 (508%) нг*ч/мл соответственно у лиц без нарушения функции печени 289 (460%) нг/мл и 2310 (435%) нг*ч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печении 305 (248%) нг/мл и 2740 (440%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

Показания:

Инфекция ВИЧ-1

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеоздным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.

Гепатит В

Лечение хронического гепатита В у взрослых с:

Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

— Детский возраст до 12 лет и масса тела Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:

— Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.

— Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения продолжающегося более 2 лет рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети от 12 до 18 лет

ВИЧ-1 : в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата составляет 300 мг 1 раз в сутки внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

В исключительных случаях таблетку препарата Вирфотен можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды апельсинового или виноградного сока.

Хронический гепатит В : в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата 300 мг 1 раз в сутки внутрь с едой. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.

Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет.

Нарушения функции почек

Тенофовир выводится из организма с мочой поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей инфекцией ВИЧ или без) если они прекратили прием тенофовира так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.

Побочные эффекты:

Краткие данные о профиле безопасности

Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции как правило представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов получавших лечение тенофовиром прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

С приемом тенофовира связаны такие явления как лактоацидоз гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. раздел «Особые указания»).

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов инфицированных ВГВ наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (54%). Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии также как и у пациентов прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Краткие сведения о побочных реакциях

Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.

Клинические исследования ВИЧ-1

Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований в рамках которых 653 пациента ранее получавшие лечение принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования в рамках которого 600 пациентов ранее не получавшие лечение принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.

Клинические исследования гепатита В

Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом Вис компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции которые наблюдались в течение 288-недельного беспрерывного лечения соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Профиль безопасности тенофовира у пациентов с некомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n= 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45) или энтекавир (n = 22).

В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин > 05 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата 05 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата 1

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея рвота тошнота

Боль в животе вздутие метеоризм

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз

Жировая дистрофия печени 3 гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Рабдомиолиз 1 мышечная слабость 1

Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях) 12 миопатия 1

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность почечная недостаточность острый тубулярный некроз проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит) 2 нефрогенный несахарный диабет

Общие расстройства и нарушения в месте введения

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

3 Для получения дополнительной информации обратитесь к представленному ниже разделу.

Описание отдельных побочных реакции ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек

Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия как правило исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК.

Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например пациенты с исходным риском почечной недостаточности сопутствующая ВИЧ инфекция сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60% что может увеличить риск возникновения побочных реакций связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза иногда с летальным исходом.

Липиды липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями такими как гипертриглицеридсмия гиперхолестеринемия инсулиновая резистентность гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия) включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов ранее не лечившихся антиретровирусными средствами которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом было замечено что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак чем группа сравнения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Сообщалось о случаях остеонекроза в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактоацидоза прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы (см. раздел «Особые указания»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения

В рамках исследований среди пациентов которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза наблюдалось у 26% пациентов получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ медианное время до появления которого составляло 8 недель в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥2 log₁₀ копий/мл которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.

Обострение гепатита после отмены лечения

У пациентов инфицированных ВГВ после прекращения приема препаратов активных в отношении ВГВ возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.

Хронический гепатит В

Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель.

Побочные реакции которые наблюдались у детей получавших тенофовир соответствовали тем что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.

Уменьшение МПК наблюдалось у детей инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПК наблюдаемый у пациентов которые получали тенофовир был ниже чем таковой у пациентов которые получали плацебо.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию поэтому во время лечения тенофовиром пациентов данной возрастной категории необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек принимающих препарат.

Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Передозировка:

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.

Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Взаимодействие:

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий опосредованных CYP450 при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Одновременное применение не рекомендовано

Тенофовир противопоказано применять с другими лекарственными средствами содержащими тенофовир.

Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром.

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 2).

Лекарственные средства которые выводятся почками

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1 hOAT 3 или MRP 4 (например с цидофовиром) может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов принимаемых одновременно.

Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например аминогликозидов амфотерицина В фоскарнета ганцикловира пентамидина ванкомицина цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»).

Учитывая что такролимус может влиять на функцию почек рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.

Другие взаимодействия

Таблица 2. Взаимодействия между тенофовиром и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям (доза в мг)

Влияние на уровни препарата среднее процентное изменение AUC С_max С_min

Рекомендация относительно одновременного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ

Антиретровирусные

Ингибиторы протеазы

(300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q. d.)

Коррекции дозы не требуется.

Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления включая патологию почек.

Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

(400 мг b.i.d./ 100 мг b.i.d./300 мг q.d.)

Нет существенного воздействия на параметры ФК лопинавира/ритонавира.

Коррекции дозы не требуется.

Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления включая патологию почек.

Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

(300 мг/100 мг b.i.d./ 300 мг q.d.)

Нет существенного воздействия на параметры ФК дарунавира/ритонавира.

Коррекции дозы не требуется.

Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления включая патологию почек.

Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений.

Сообщалось о нечастых иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза.

Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4 возможно в связи с межклеточным взаимодействием что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин.

Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг которая вводится вместе с тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.

Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром.

Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энзекавиром.

Исследования проведенные с другими лекарственными средствами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином ламивудином индинавиром эфавирензом нелфинавиром саквинавиром (усиленным ритонавиром) метадоном рибавирином рифампицином такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовир следует принимать одновременно с пищей поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Особые указания:

Общие

Перед тем как начать терапию тенофовиром следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам инфицированным вирусом гепатита В.

Несмотря на то что стабильная антиретровирусная терапия приводящая к устойчивой супрессии вируса в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах тем не менее риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.

Хронический гепатит В

Пациенты должны быть предупреждены о том что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Препарат противопоказано применять с другими лекарственными средствами содержащими тенофовир.

Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4 возможно из-за межклеточного взаимодействия что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности нарушениях функции почек повышенном уровне креатинина гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»).

Контроль функции почек

Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек.

Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови 9 по классификации Чайлд-Пью ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и функции почек у данной категории пациентов.

Обострение во время лечения

Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени.

Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Обострение после прекращения лечения

Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В.

Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.

У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно иногда с летальным исходом.

Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D

Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В

В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы.

Пациенты у которых ранее была отмечена патология печени включая хронический активный гепатит имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой.

При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром см. выше «Обострение гепатита».

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени.

Доклинические и клинические данные указывают на то что риск возникновения лактоацидоза как эффекта влияния препаратов из класса аналогов нуклеозида для тенофовира является низким. Но поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов этот риск не может быть исключен.

Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы со стороны системы пищеварения легкой степени (тошноту рвоту и боль в животе) неспецифическое недомогание потерю аппетита потерю массы тела симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь).

Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.

Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия).

Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами такими как пожилой возраст пациентов и факторами связанными с лекарственным препаратом такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма.

Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов которые ранее не лечились антиретровирусными средствами указывают на то что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше чем при приеме ставудина когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.

Митохондриальные нарушения

In vitro и in vivo было показано что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов.

Основными нежелательными явлениями о которых сообщалось были гематологические нарушения (анемия нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях которые начинались позднее (гипертония судороги аномальное поведение).

На сегодняшний день неизвестно являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов даже ВИЧ-негативные новорожденные в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных нарушений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации согласно которым ВИЧ- положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса) сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов употребление алкоголя наличие тяжелой иммуносупрессии более высокий индекс массы тела) случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Тенофовир не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Не проводилось специальных исследований по изучению влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг и 300 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток покрытых пленочной оболочкой в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 60 100 500 или 1000 таблеток покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.

По 3 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в транспортную тару.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в транспортную тару.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез» (АО «Фармасинтез»), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Источник