Уже довольно длительное время в литературе встречается большое количество сообщений о тех или иных побочных реакциях на прием различных антиконвульсантов. Учитывая длительный срок приема этих препаратов, зачастую высокие их дозировки и сложные межлекарственные взаимодействия с их участием, а также вызываемые многими антиконвульсантами биохимические сдвиги, естественным будет ожидать появления в определенном проценте случаев тех или иных побочных реакций и осложнений при их применении. Помимо всего прочего, как и любой другой лекарственный агент, противосудорожные средства могут вызывать аллергические реакции.
Что же касается побочных реакций, то эти нарушения обычно имеют обратимый характер и исчезают при снижении дозы препарата. Помимо побочных эффектов у принимающих антиконвульсанты возможно появление осложнений лекарственной терапии, требующих специального лечения. С учетом влияния на систему монооксигеназ цитохрома Р450 весь арсенал противоэпилептических препаратов можно подразделить на две группы: индукторы и ингибиторы ферментных систем печени. Для индукторов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) показано угнетающее действие на уровень фолиевой кислоты в крови, а также возможность вызывать нарушения натриевого обмена при их длительном применении. Ингибиторы ферментных систем, к которым относятся вальпроевая кислота и ее соли вызывают нарушения обмена кальция и дефицит карнитина, кроме того, для них также описаны нарушения натриевого обмена. Нарушения обмена кальция и натрия вызывают широкий спектр патологических реакций, в том числе с непосредственным повреждающим воздействием на нервную ткань.
Что касается нейрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования, то в работах [11, 14, 17] сообщается об их применении и анализе при этой патологии. В частности, в работе [14] авторы в случае тяжелой энцефалопатии с угнетением сознания до комы, связанной с приемом вальпроатов, параллельно со стандартным обследованием проводили магнитно-резонансную томографию и исследование вызванных потенциалов. При проведении МРТ были выявлены признаки первичного цитотоксического отека с последующей атрофией коры, а исследование вызванных потенциалов показало ускорение проведения в стволе головного мозга и клиническое нарушение его рефлексов.
В работе [17] авторы также описывают находки на МРТ признаков энцефалопатии, совпадающие с клиническими данными. В работе [11] авторами анализировались данные однопротонной МР-спектроскопии и МРТ у пациента с вальпроевой энцефалопатией. МРТ показало билатеральные Т2-гиперинтенсивные повреждения в белом веществе мозга и бледном шаре. Спектроскопия показала тяжелые нарушения обмена миоинозитола, холина и глутамата. Уровни N-ацетиласпартата были незначительно снижены.
Особый интерес представляют обзоры, суммирующие знания о вальпроатовой энцефалопатии[3, 5, 10]. В частности, в работе [3] приводятся данные о том, что острая интоксикация препаратами вальпроевой кислоты является растущей проблемой, и только в 2000 году зарегистрировано более пяти тысяч случаев обращений по этому поводу в American Association of Poison Control Centers. В этой работе рассматриваются предположительные механизмы токсичности вальпроатов и делается вывод, что наиболее частым проявлением этой токсичности является угнетение мозговой деятельности вплоть до комы и дыхательных расстройств.
В работе [5] суммируются все знания о препаратах вальпроевой кислоты и констатируется, что частота побочных эффектов по последним данным соответствует 1 на 20 000, с повышением их до 1 на 600 и 1 на 800 в группах высокого риска, например, у детей в возрасте меньше 2 лет, получающих политерапию антиконвульсантами.
И наконец, в работе [10] подробно рассматриваются механизмы токсичности вальпроевой кислоты на примере энцефалопатии. Авторы считают основным патогенетическим фактором этой токсичности ингибирование захвата глутамата астроцитами с повышением внутриклеточной осмолярности и последующим отеком клеток, что в дальнейшем ведет к повышению внутричерепного давления. Таким образом, на уровне клинических наблюдений имеется определенное количество описаний весьма тяжелых энцефалопатий, в том числе с развитием угрожающих жизни состояний, связанных с приемом вальпроатов.
Анализируя полученные результаты, авторы пришли к выводу о нарушении процессов микроциркуляции в сосудах коры головного мозга, вызываемых вальпроатами.
Что характерно, авторы отмечали те же признаки отека астроцитов и ишемизации нейронов, на которые указывается в работе [10] как на наблюдаемые при вальпроевой энцефалопатии. Данные литературы могут быть дополнены наблюдавшимся нами случаем острой энцефалопатии, возникшей у пациентки 50 лет на фоне приема депакина в дозировке 1000 мг/сутки в течение 2 недель и проявлявшейся заторможенностью, речевыми нарушениями, дискоординацией движений, элементами апраксии и патологическими стопными и кистевыми знаками. Биохимически отмечались выраженное повышение уровня АЛТ и АСТ. После отмены депакина и замены его топамаксом все вышеперечисленные признаки энцефалопатии в течение 2 недель редуцировались. Уровень АЛТ и АСТ нормализовался.
Наблюдаемый нами случай можно классифицировать как острую печеночную вальпроевую энцефалопатию.
Таким образом, опираясь на достаточно обширные данные литературы и собственные данные, можно констатировать, что прием одного из самых распространенных и входящего в большинство схем терапии пароксизмальных расстройств препарата может вызывать, хотя и в достаточно редких случаях, различные осложнения, в частности как острую, так и хроническую токсическую энцефалопатию.
Конечно, учитывая общее число пациентов в мире, получающих вальпроаты, зачастую высокие дозировки этих препаратов и большую длительность применения, а также относительно небольшое количество описанных случаев развития угрожающих жизни осложнений на их прием, препараты этой группы можно характеризовать как достаточно безопасные, однако для любого клинициста, использующего их в своей повседневной практике, как нам представляется, не лишней будет информация о потенциальной опасности их применения.
Как нам представляется, наибольшую опасность в смысле развития энцефало-и полиневропатии на прием вальпроатов будет их назначение в чрезмерно высоких дозах, превышающих терапевтические, а также использование их в политерапии с двумя и более антиконвульсантами других групп.
Вальпроат натрия и вальпроевая кислота в чем разница
Вальпроевая кислота – противосудорожное лекарственное средство. Широко применяется для лечения разных видов эпилепсии у взрослых и детей (больших и малых приступов, миоклонической, тонико-клонической и биполярной формы).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Вальпроевая кислота подавляет фермент ГАМК-трансферазу и, как следствие, повышает содержание тормозящего нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – в нервной системе. В условиях накопления ГАМК в центральных структурах мозга снижается порог возбудимости и уровень судорожной готовности.
Назначается пациентам, страдающим эпилепсией во всех ее проявлениях (большие и малые приступы, миоклоническая, тонико-клоническая и биполярная форма), поведенческими изменениями, присущими эпилепсии, аффективными расстройствами, а также при лечении маний, сопровождающихся биполярными расстройствами, при лихорадочных судорогах у детей, детских тиках. В последнее время ее применяют и при неврологических и психических расстройствах, для профилактики и лечения мигрени, невропатической боли, при нарушениях поведения с паническими эпизодами, агрессией и др. Кроме того, по результатам исследований, выявлена антиопухолевая активность вальпроевой кислоты, которую используют при миелодиспластических синдромах и острой моноцитарной лейкемии.
Препараты вальпроевой кислоты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в крови через 1,5-4 часа. Причем для них характерна нелинейная (дозозависимая) фармакокинетика, когда концентрация препарата в крови нарастает или снижается быстрее, чем увеличиваемая или снижаемая доза. Если верхняя граница их среднего терапевтического уровня превышена, нужно учитывать большую вероятность побочных эффектов, в некоторых случаях вплоть до интоксикации.
Вальпроевая кислота в основном метаболизируется в печени и может вызывать ее повреждения, особенно в течение первых 6 месяцев после начала лечения. Поэтому перед терапией вальпроевой кислотой каждому пациенту необходимо сдать ряд анализов для исследования функции печени.
Вальпроевая кислота характеризуется низкой токсичностью, выраженные побочные эффекты могут возникнуть во время продолжительного лечения. Они включают в себя увеличение массы тела, тошноту, кисты яичников, тремор, головокружения, угнетение сознания, проявления панкреатита и поражения печени (сильные боли в животе и рвота, вялость, желтое окрашивание кожи или глаз). Чаще побочные эффекты встречаются у младенцев и маленьких детей, особенно при лечении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Отравления препаратами вальпроевой кислоты в большинстве случаев нетяжелые, серьезные передозировки, когда жизнь пациента в опасности, крайне редки. Наиболее часто передозировки связаны с угнетением центральной нервной системы. Значительное превышение дозы препарата может вызвать кому и нарушение дыхания. В связи с этим в процессе лечения требуется определять концентрацию препарата в крови пациентов, чтобы оценивать уровень токсичности и контролировать выведение препаратов из организма.
Индивидуальная дозировка, основанная на терапевтическом контроле за концентрацией препарата в сыворотке крови, повышает эффективность и безопасность терапии и позволяет достичь успеха в каждом конкретном случае.
Кровь для анализа берется дважды (это стандартная методика): 1-я проба – непосредственно перед приемом лекарства пациентом (остаточная концентрация после последнего приема), 2-я проба – через 2-3 часа после приема (достижение максимальной концентрации в крови). В то же время порядок взятия крови определяется лечащим врачом и может существенно отличаться от стандартной методики.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Причины повышения уровня вальпроевой кислоты:
Причины понижения уровня вальпроевой кислоты:
Общепринятый терапевтический диапазон концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мкг/мл. Токсический эффект развивается при концентрациях выше 100 мкг/мл.
Что может влиять на результат?
Кто назначает исследование?
Невролог, психиатр, психотерапевт, нарколог, токсиколог, врач общей практики.
Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (Е218), пропилпарагидроксибензоат (Е216), сахар белый кристаллический (сахароза), сорбитола раствор (некристаллизованный) (Е420), глицерин, ароматизатор вишневый, вода очищенная.
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.
Фармакокинетика
Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.
C ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.
Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T 1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.
При сочетании с другими лекарственными средствами T 1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.
Показания к применению
Режим дозирования
Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.
В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.
Побочные действия
Противопоказания к применению
Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности не рекомендуется, особенно в I триместре. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida.
Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при нарушении функции печени, остром и хроническом гепатите. С осторожностью применяют при заболеваниях печени в анамнезе.
Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.
Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.
Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.
В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).
У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.
При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.
При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.
При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.
При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.
При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).
При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.
Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.
Вальпроат натрия и вальпроевая кислота в чем разница
Московский государственный медико-стоматологический университет
Депакин: 25 лет в России
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(11): 129-134
Карлов В. А. Депакин: 25 лет в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(11):129-134. Karlov V A. Depakine: 25 years in Russia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(11):129-134. https://doi.org/10.17116/jnevro2017117111129-134
Московский государственный медико-стоматологический университет
В статье представлено обобщение отечественных и зарубежных исследований, отражающих создание и клиническое изучение вальпроатов, включая многолетние исследования коллектива, возглавляемого автором статьи. Рассмотрены мишени действия вальпроатов в биологическом и клиническом аспектах, отмечена широта их действия и преимущества оригинального препарата (депакин) по сравнению с дженериками и другими противоэпилептическими средствами. Сформулирован ряд рекомендаций по применению вальпроатов для практических врачей.
Московский государственный медико-стоматологический университет
Депакин является дериватом вальпроевой кислоты, компонентом употребляемого в медицине растения Valeriana officinalis.
Более чем 100 лет назад вальпроевая кислота была синтезирована в технических целях, а именно в качестве растворителя. Как это случилось в свое время с фенобарбиталом, ее противоэпилептическое действие было открыто случайно. Исследования, проведенные в 1962 г. в Laboratoire Berthier в Гренобле, дали основание для получения патента на противоэпилептические свойства вальпроевой кислоты. Лаборатория Berthier затем передала право на ее разработку и распространение компании «Labar», впоследствии сформировавшей основу компании «Sanofi».
На протяжении использования препарат становится все более удобным для применения и более эффективным: от обычных таблеток и жидких форм для детей, таблеток со специальным покрытием с медленным высвобождением (депакин энтерик, депакин-хроно) до форм в гранулах, изготовленных по новым технологиям, удобно расфасованных по 100, 250, 500 и 1000 мг, не имеющих вкуса и запаха и позволяющих принимать его 1 раз в сутки (депакин хроносфера); жидкие формы выпускаются в растворе и сиропе.
С 80-х годов прошлого века в нашей клинике стал использоваться конвулекс, а в 1990—1992 гг. было проведено испытание депакина. Результаты проведенных клинических исследований депакина позволили сформулировать положение о том, что с точки зрения влияния на эпилептические приступы депакин является идеальным противоэпилептическим препаратом, так как отвечает требованию быть, с одной стороны, ориентированным на определенную мишень, с другой — отличаться широтой действия [3]. Установлено, что он способен оказывать эффект при любых типах эпилептических приступов, и в то же время его основной мишенью являются абсансы и первично-генерализованные судорожные приступы, где его эффективность достигает 70%. Также было показано, что мишенью вальпроатов является идиопатическая эпилепсия со всеми формами приступов — судорожными, абсансными, миоклоническими. Еще одной мишенью действия вальпроатов стали эпилептические энцефалопатии, включающие наиболее тяжелые «катастрофические» формы детских эпилепсий, в том числе и бесприступные варианты эпилептической энцефалопатии, а также и некоторые так называемые доброкачественные парциальные эпилепсии детского возраста.
В настоящее время депакин занимает место, которое раньше принадлежало фенобарбиталу. На российском рынке имеются два основных препарата — депакин и конвулекс, представляющие собой двунатриевую соль вальпроивой кислоты и содержащие небольшое количество самой вальпроевой кислоты, а также ряд дженериков. В США предпочитают форму, содержащую равные количества вальпроевой кислоты и ее натриевой соли, — дивальпроекс.
Терапевтический уровень депакина в крови достаточно широкий — 50—140 мкг/мл. При лечении вальпроатами, в отличие от других противоэпилептических препаратов (ПЭП), при необходимости дозы можно быстро увеличивать. Пик концентрации в крови достигается через 1—2 ч, для форм с медленным высвобождением — через 4—8 ч, период полужизни 9 ч, у детей — до 2 мес.
Депакин разрешен к применению с 6-месячного возраста (дозы у детей 60 мг и более).
Вальпроаты замедляют действие микросомальных ферментов печени, в связи с чем могут увеличивать уровень ферментиндуцирующих ПЭП в крови. Одновременное применение с карбамазепином ведет к понижению уровня вальпроатов и повышению уровня карбамазепина, при сочетании вальпроатов с ламотриджином уровень последнего может повысится вдвое и более.
Наиболее часто встречающимися побочными явлениями при лечении вальпроатами является тремор, выпадение волос, увеличение массы тела, нарушение менструального цикла, поликистоз яичников, высокий риск тератогенного влияния на плод. Кроме того, отмечено неблагоприятное влияние вальпроатов на печень, поэтому в процессе лечения необходим контроль за содержанием и активностью печеночных ферментов в крови. Как правило, эти побочные явления дозозависимы. Более редко встречающиеся побочные явления нами наблюдались в 10,3% случаев при использовании обычных форм депакина. Они не зависели от дозы и обычно устранялись переводом пациентов на формы депакина, покрытые оболочкой. Речь идет о гипераммониемии, чем объясняются случаи сонливости, потери аппетита, рвоты, при сочетании с барбитуратами — ступор. Могут также возникать гипергликемия и аминоацидурия, возможна гипонатриемия. Мы наблюдали уникальный случай понтинного миелоза как следствие неуправляемой гипонатриемии при лечении депакином. Нередки симптомы раздражения желудка (боль, тошнота и др.), которых в ряде случаев можно избежать применением таблеток с покрытием.
Комитетом по фармаконадзору Европейского регуляторного агентства (PRAC) [4] особое внимание было привлечено к неблагоприятным эффектам вальпроатов у женщин репродуктивного возраста. Было принято решение информировать всех профессионалов и больных эпилепсией женщин — потенциальных матерей, а также девушек (включая пубертатный период) о повышенном риске неблагоприятного влияния вальпроатов на плод. В этом случае имеется в виду не только риск мальформаций (в среднем 10%), но также и нарушений в дошкольном возрасте, связанных с ходьбой, речью, памятью и интеллектуальными возможностями. Применение вальпроатов у женщин детородного возраста при данных состояниях должно осуществляться только при условии использования эффективных методов контрацепции. Комитет по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) относит вальпроаты к категории D (имеются доказательства риска для плода, однако польза применения может превышать риск) при применении во время беременности при эпилепсии и при маниях в структуре биполярных расстройств; они неприменимы для профилактики мигрени во время беременности (категория X). Согласно руководству Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании [5], относительно безопасной дозой вальпроевой кислоты при беременности считается 800 мг/сут. При этом с целью профилактики пороков развития плода рекомендовано назначение фолиевой кислоты 5 мг/сут.
Располагая 25-летним опытом применения вальпроатов (более 3000 пациентов разного пола от 1 года до 74 лет), мы имеем основание подчеркнуть, что дозозависимость неблагоприятных явлений выражена в той или иной степени у всех ПЭП, но для вальпроатов в силу достаточной тяжести таких феноменов, как нарушения менструального цикла, набор массы тела, метаболический синдром, она особенно значима.
Но наряду с отмеченными неблагоприятными сторонами действия вальпроатов необходимо отметить и преимущества их применения у женщин: они не снижают концентрацию гормонов в лютеиновую фазу менструального цикла, во время беременности увеличение объема распределения компенсируется увеличением свободной фракции в крови, вальпроаты практически не выделяются с грудным молоком.
Нами проведено исследование здоровья более 150 женщин с эпилепсией репродуктивного возраста, принимающих различные ПЭП, в том числе вальпроаты. У 30% женщин, получающих препараты вальпроевой кислоты (в дозе более 1200 мг/сут), была выявлена дисфункция яичников в виде различных нарушений менструального цикла, которая носила дозозависимый и обратимый характер. У части пациенток отмечалась умеренная функциональная гиперпролактинемия, гипопрогестеронемия, незначительная гиперандрогения, что требовало наблюдения гинеколога-эндокринолога. Но ни в одном случае не было выявлено классических признаков синдрома поликистоза яичников, в связи с чем был сделан вывод о том, что указанный синдром не характерен для женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП, а нарушения менструального цикла носят обратимый характер [6].
Нами был разработан алгоритм применения вальпроатов у женщин детородного возраста и беременных, страдающих эпилепсией, в зависимости от различных клинических ситуаций, который нашел отражение в ряде публикаций [7, 8]. Были также опубликованы соответствующие рекомендации Совета экспертов по применению вальпроатов у женщин с эпилепсией [9] с использованием договорной модели во взаимоотношениях между врачом и пациентом — женщиной репродуктивного возраста, подписанием информированного согласия в свете требования Всеобщей декларации о биоэтике и правах человека ЮНЕСКО.
T. Tomson и соавт. [10], рассматривая ограничения PRAC по применению вальпроатов у женщин, подчеркивают и возможные исключения из общих правил, рассматривая особенности течения самой эпилепсии и возможность наличия у женщин заболеваний, которые могут делать беременность невозможной.
Вальпроаты остаются наиболее эффективными при некоторых формах эпилепсии, например при наиболее частой ее форме — ювенильной миоклонической эпилепсии, а при некоторых эпилептических энцефалопатиях, в частности непароксизмальных эпилептических расстройствах с психическими и поведенческими нарушениями, они остаются средствами первого выбора [11].
Практически при лечении вальпроатами мы всегда проводим медленное титрование доз, отдаем предпочтение невысоким дозам, а при недостаточности терапевтического эффекта комбинируем вальпроаты с леветирацетамом, ламотриджином и другими ПЭП.
К началу 2000 г. нами были проанализированы результаты применения депакина и депакина-хроно в качестве моно- и политерапии у 137 больных с разными формами эпилепсии. Показано преимущество депакина-хроно перед его обычной формой, прежде всего в виде лучшей переносимости. В частности было установлено, что форма депакин энтерик (покрытые оболочкой таблетки с высвобождением активного вещества в кишечнике), обычно не вызывает неблагоприятных явлений.
Были проанализированы данные, касающиеся 79 пациентов, которым в соответствии с положениями современной биомедицинской этики об информированном согласии после осведомления о разных лекарственных формах депакина представлялась возможность самому сделать выбор и аргументировать его. Прием депакина хроносферы рекомендовался один раз в день за ужином. Обоснованием выбора именно этого препарата у абсолютного большинства больных служили два обстоятельства: занятость пациентов (лица с ненормированным рабочим днем, совмещающие учебу с работой), а также учет периодов сна (по предыдущему опыту пациенты знали, что наибольшая доза/концентрация ПЭП обеспечивается приемом препарата в часы, предшествующие приступам). В единичных случаях больных привлекало просто удобство применения. Что касается ретенции, то она по прошествии полутора лет составила 90%. Возможно это связано с тем, что дозы рассматриваемого препарата, как правило, не превышали 1000 мг, поскольку депакин обычно назначался в комбинации с другими ПЭП, чаще всего ламотриджином или трилепталом. К 2008 г. были проанализированы результаты лечения депакином 1000 больных, из них 166 с идиопатической эпилепсией, 69 больных с эпилептической энцефалопатией, 721 — с симптоматической и криптогенной эпилепсией и 50 — с неидентифицированными формами, в основном миоклоническими (помимо ювенильной миоклинической эпилепсии). Результаты лечения больных с идиопатической эпилепсией представлены в табл. 1. Таблица 1. Распределение больных с разными формами идиопатической эпилепсии по результатам лечения Примечание. ЮМЭ — ювенильная миоклоническая эпилепсия, ДАЭ — детская абсансная эпилепсия, ЮАЭ — юношеская абсансная эпилепсия, ЭГТКПП — эпилепсия генерализованная с тонико-клоническими приступами пробуждения. При интерпретации приведенных в ней данных следует лишь иметь в виду, что идиопатическая парциальная эпилепсия — «самолимитируемая», т. е. возрасто-ограниченная доброкачественная форма заболевания.
Что касается пациентов с симптоматической/криптогенной эпилепсией, то вальпроаты в монотерапии были эффективны у 42% больных, а в качестве комбинированной терапии, где депакин добавлялся к карбамазепину, еще у 16%. Эти сведения соответствуют выводам R. Mohanaraj и M. Brodie [12], которые указывают на хорошие результаты применения вальпроатов в качестве монотерапии при локальной эпилепсии (42% больных), а также данным P. Kwan, M. Brodie [13], что в таких случаях при применении второго ПЭП при неэффективности первого цель достигается в 13% случаев.
Нами терапевтический ответ был отмечен всего у 12 пациентов, 7 из которых были детьми первого—второго года жизни (возраст, в котором развитие возбуждающих глутаматергических рецепторов сильно опережает развитие ингибиторных ГАМКергических рецепторов). В 90% случаев речь шла о симптоматической парциальной эпилепсии.
Хотя вопрос о применении вальпроатов при симптоматической (парциальной, фокальной) эпилепсии до сих пор дискутируется, можно отметить, что удельный вес некурабельных пациентов последовательно снижается и он достиг минимума в «вальпроевую эру».
К настоящему времени массив наших наблюдений составляет более 1600 случаев применения вальпроатов по службе «скорой помощи», в поликлинике, стационаре и отделениях реанимации, а массив кафедры неврологии Московского государственного медико-стоматологического университета — более 5000 пациентов. Вальпроаты показали себя как средства первого выбора при эпилептической энцефалопатии II типа и идиопатической эпилепсии, при судорожном и бессудорожном эпилептическом статусе (наряду с бензодиазепинами) и стали важным компонентом комбинированной терапии как генерализованной, так и парциальной (фокальной) эпилепсии в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью и доступностью. При симптоматической парциальной эпилепсии в монотерапии эпилепсии по критерию эффективность/переносимость вальпроаты не уступают современным ПЭП и предпочтение в таких случаях леветирацетама, ламотриджина, топирамата происходит исключительно за счет ограничения их применения у женщин детородного возраста.
В процессе всестороннего изучения действия вальпроатов (депакин) исследовалось их влияние на память, внимание и уровень тревожности у 40 пациентов с криптогенной и симптоматической эпилепсией. Было отмечено [14, 15] улучшение всех изучаемых когнитивных показателей. Кроме того, было установлено, что депакин обладает также анксиолитическим эффектом.
Целый ряд зарубежных и отечественных исследований был специально направлен на сопоставление эффективности вальпроатов и других ПЭП. Так в 2004 г. в Великобритании было закончено большое открытое рандомизированное исследование SANAD [16], имевшее целью сравнение эффективности лечения генерализованных приступов вальпроевой кислотой, ламотриджином и топираматом. По критерию времени до отмены препарата в связи с неудачей лечения вальпроат значительно превосходил топирамат, хотя различий с ламотриджином не было. У пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией вальпроат был значительно эффективнее, чем оба других средства. По показателю 12-месячной ремиссии вальпроат был значительно лучше ламотриджина, а в отношении топирамата — лучше только в подгруппе генерализованной идиопатической эпилепсии. Заслуживает внимания также исследование КОМЕТ [17]: 52-недельное открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности леветирацетама, карбамазепина (с контролируемым высвобождением активного вещества) и вольпроата натрия у пациентов с вновь диагностированной парциальной эпилепсией. Критерий оценки был один — время до отказа от лечения по любым поводам. Было сделано заключение, что эффективность лечения леветирацетамом не выше, чем эффективность карбамазепина и вальпроата натрия.
Как отмечалось выше, в настоящее время одной из основных проблем терапии эпилепсии является ее симптоматическая фармакорезистентная форма. При этом считают [13, 18, 19], что после малоэффективной монотерапии может быть применена политерапия с сочетанием ингибиторов натриевых каналов с активаторами ГАМКергической передачи или АЭП широкого действия, также обладающих подобной функцией [13, 18, 19]. Наш опыт комбинированной терапии парциальной (фокальной) эпилепсии, где вальпроаты применялись в качестве препаратов второго выбора после карбамазепина, были приведены выше.
Вальпроаты являются препаратом выбора почти в половине случаев идиопатической криптогенной эпилепсии, при которой нам удалось показать, в том числе и в совместных исследованиях с Научным центром неврологии, значительную именно идиопатическую составляющую, являющуюся мишенью вальпроевой кислоты. Наконец, во всех случаях неклассифицируемой эпилепсии либо при формах заболевания, при которых врач затрудняется в ее идентификации, вальпроевую кислоту следует признать препаратом выбора, доказавшим высокую эффективность, хорошую переносимость и удержание пациентов на лечении в сравнении с топираматом и ламотриджином [20].
В последнее десятилетие в клинической практике существенную роль играет терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). По данным Ю.Б. Белоусова и соавт. [21], которые лечили 614 больных, число случаев недостижения терапевтических концентраций при применении вальпроатов было в 2,5 раза больше, а число случаев передозировки в 10 раз меньше по сравнению с карбамазепином. Это свидетельствует о том, что адекватностность использования вальпроатов в клинической практике значительно выше, нежели карбамазепинов, т. е. вальпроаты удобнее для клинического применения.
К этому можно добавить исследование А.В. Соколова и соавт. [22], в котором убедительно доказана достоверность отличий фармакокинетических показателей различных препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества (депакин хроносфера). Показатели воспроизведенных препаратов (дженериков) — конвулекса, вальпарина ХР и энкората хроно значительно отличались от депакина, что свидетельствует об их неэквивалентности депакину хроносфера. В результате авторами были даны рекомендации по уменьшению их разовой/суточной дозы и необходимости более частого приема перечисленных ПЭП.
К сказанному выше следует добавить, что в нашей стране важнейшим фактором государственной политики в области медицины стал экономический. Поэтому, к сожалению, в списки льготных для больных лекарств включены не оригинальные ПЭП, а дженерики, обрекающие многих пациентов на подчас пожизненное неэффективное лечение, а это в конечном счете ведет к неоправданным экономическим затратам. С этих позиций к депакину следует причислить еще одно достоинство: он является единственным экономически доступным средством. Поэтому в заключение сошлемся на мнение тех, кто имеет большой опыт его применения в России. Начнем с попыток замены оригинального препарата на воспроизводимые копии (дженерики).
Были опубликованы данные П.Н. Власова и соавт. [23], основанные на анализе результатов лечения 493 пациентов. Уже в течение первого месяца 16,6% пациентов, которым депакин хроносфера был заменен на конвулекс, потребовали вернуться к первому в связи с выраженными побочными явлениями (крапивница, желудочные расстройства) либо учащением эпилептических приступов. Аналогичные материалы были недавно опубликованы Ю.Б. Белоусовым и соавт. [24]. Авторы показали, что экономическая эффективность перевода взрослых больных фокальной эпилепсией с оригинального (референтного) препарата вальпроевой кислоты депакина хроносфера на генерические препараты крайне низкая из-за меньшей клинической эффективности дженерика, что ведет к возрастанию расходов на медицинскую помощь в целом и увеличивает непрямые расходы. Перевод больных, находящихся в ремиссии, с препарата депакин хроносфера на таблетированные дженерики вальпроевой кислоты нецелесообразен с клинической точки зрения и невыгоден — с экономической (табл. 2). Таблица 2. Результат замены депакина хроносфера на дженерики [24]
Сказанное делает обоснованными выводы ряда отечественных исследователей.
Л.Р. Зенков [25] в статье «Вальпроевая кислота в ретро- и перспективе» (2005) писал, что вальпроаты характеризуют широкий терапевтический спектр — эффективность в отношении всех типов приступов; мультимодальность механизмов действия; отсутствие влияния на эффективность большинства совместно применяемых ПЭП и препаратов других групп; хорошая переносимость и отсутствие значимых нежелательных явлений, связанных с комбинированием; отсутствие потенциала аггравации приступов.
В.А. Карлов [26] констатировал: «Такие свойства вальпроевой кислоты, как широта действия — эффективность в отношении различных типов приступов и форм эпилепсии, хорошая переносимость, минимальный риск аггравации, высокий процент удержания на монотерапии, наличие разнообразных лекарственных форм и форм для внутривенного введения, благоприятный фармакокинетический и фармакодинамический профиль, делают ее незаменимой и в наше время».
Аналогичное мнение мы находим и в статье П.Н. Власова «Фокальные эпилепсии: выбор противоэпилептических препаратов в поликлинических условиях» [27]. И.Г. Рудакова [19] в 2015 г. высказалась следующим образом: «Нельзя не отметить высокую востребованность вальпроатов в схемах рациональной комбинированной терапии как генерализованных, так и фокальных эпилепсий, сохраняющуюся несмотря на появлении генерации новых высокоэффективных ПЭП. Клинические и фармакоэкономические характеристики вальпроатов делают их незаменимыми средствами современной фармакотерапии эпилепсии. Высокая эффективность при большинстве форм эпилепсии и типов приступов, хорошая переносимость, оптимальные показатели удержания на терапии и минимальный потенциал аггравации наряду с доступностью для абсолютного большинства пациентов определяют преимущества выбора вальпроатов в комбинированной терапии эпилепсии».
30 сентября 2017 г. состоялся Экспертный совет с участием членов Российской противоэпилептической лиги по применению депакина в современных условиях России. Врачам общей практики было рекомендовано начинать лечение больных с назначения депакина.
Таким образом, время показало, что вальпроаты, и в первую очередь такой оригинальный препарат, как депакин, оказались не только современными ПЭП, но и противоэпилептическими средствами будущего. Можно только напомнить, что сферой применения депакина помимо эпилепсии являются катастрофические формы непароксизмального проявления персистирующей эпилептиформной активности — эпилептической энцефалопатии, где они являются средствами первого выбора, а также биполярные расстройства и некоторые формы нейропатической боли.
Фундаментальные исследования
Таблица 1. Распределение больных с разными формами идиопатической эпилепсии по результатам лечения Примечание. ЮМЭ — ювенильная миоклоническая эпилепсия, ДАЭ — детская абсансная эпилепсия, ЮАЭ — юношеская абсансная эпилепсия, ЭГТКПП — эпилепсия генерализованная с тонико-клоническими приступами пробуждения. При интерпретации приведенных в ней данных следует лишь иметь в виду, что идиопатическая парциальная эпилепсия — «самолимитируемая», т. е. возрасто-ограниченная доброкачественная форма заболевания.
Таблица 2. Результат замены депакина хроносфера на дженерики [24]