в чем вред метформина

Метформин — 50 лет в клинической практике

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии со

С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?

История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней

Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis, богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей [1]. Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. [1] как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.

Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.

Механизмы действия и клиническая эффективность метформина

Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии [1, 2]. Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина [3], снижении глюконеогенеза [4] и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза [3, 5]. В ряде исследований, проводимых in vivo [6] и in vitro [7] выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран [1], которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.

Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. [1]. Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. [8], выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых [9] при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA₁C на 1,4% (р

А. Л. Терехова
А. В. Зилов, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова, Москва

Источник

Метформин в терапии сахарного диабета второго типа: бестселлер, не прочитанный до конца

Метформин — один из «старейших» препара­тов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической прак­тике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегод­няшний день — единственны

Метформин — один из «старейших» препара­тов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической прак­тике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегод­няшний день — единственный представитель группы бигу-анидов, используемый для терапии СД 2-го типа.

Механизм действия

Каким образом метформин активирует АМФК, до конца не ясно. Одним из возможных механизмом может быть повреждающее действие метформина на I-комплекс мито­хондрий (НАДН-убихинон-оксидоредуктаза — начальный компонент дыхательной цепи), что ведет к повышению уровня АМФ в цитозоле и тем самым запускает естествен­ный путь активации АМФК. АМФК-зависимый механизм действия метформина как антидиабетического препарата реализуется в подавлении экспрессии генов, отвечающих за глюконеогенез и липогенез, соответственно, снижает­ся продукция глюкозы в печени, повышается окисление жирных кислот, возрастает чувствительность к инсулину и периферический захват глюкозы, снижается абсорбция глюкозы в кишечнике [1]. С активацией АМФК связаны и плейотропные эффекты препарата, определяющие его преимущества среди антидиабетических препаратов.

Плейотропные эффекты

Метформин — инсулиновый сенситайзер, имеет выра­женное антидиабетическое действие (снижение НЪА_1с на 1,0—2,0%), не сопровождающееся значимым повышением риска гипогликемий (гипогликемии возможны при интен­сивной физической нагрузке, низкокалорийной диете, ком­бинации с другими противодиабетическими средствами); по крайней мере, не способствует прибавке массы тела или умеренно ее снижает; умеренно снижает уровень триглице-ридов и липопротеидов низкой плотности, экономичен [2, 3] и, кроме того, имеет дополнительные преимущества, неко­торые из которых широко обсуждаются в последнее время.

Особенности назначения

На основании результатов многочисленных исследований и многолетнего всемирного клинического опыта приме­нения метформин стал очевидной доминантой в терапии СД 2-го типа. Недавно опубликованное исследование впер­вые доказало целесообразность как можно более раннего старта терапии метформином при СД 2-го типа [13]. В груп­пе 1799 пациентов с СД 2-го типа были проанализированы клинические успехи при различном сроке старта терапии от момента установления диагноза заболевания: 40% паци­ентов, у которых препаратом первой линии был метформин, начали его принимать в ближайшие 3 месяца; 25% — через 3 месяца и более; 27% начали принимать метформин при HbA_1c 7,5% или необходимость назна­чения других антидиабетических средств в виде добавления к метформину или его замены. В целом за время наблю­дения зарегистрировано 42% вторичных неудач (17%/год). При этом наиболее низкий уровень неудач терапии был отмечен среди пациентов, начавших лечение метформи­ном в срок до 3 месяцев после диагностики СД (12,2%/год), и пациентов, начавших медикаментозную терапию при уровне HbA_1c 25 кг/м 2 ) и паци­ентами с индексом массы тела (ИМТ) 2 (в том числе с ИМТ 2 ); большая эффективность в срав­нении с акарбозой (метформин 500—750 мг/сут vs акарбоза 150—300 мг/сут); эквивалентная эффективность при сравне­нии с репаглинидом [16—22].

Особого внимания заслуживает недавнее ретроспек­тивное исследование длительных (3-летнее наблюдение) эффектов метформина в группе пациентов с ИМТ 2 (n = 108) и ИМТ > 25 кг/м 2 (n = 105) [23]. В течение исследо­вания темпы снижения HbA_1c замедлялись в обеих группах, отражая закономерное снижение функции бета-клеток, повышалась суточная доза метформина, необходимая для эффективного контроля уровня глюкозы крови, однако в группе пациентов без избыточной массы тела потребность в метформине к концу периода наблюдения была достоверно меньше (дозы метформина 677 ± 184 мг/сут и 724 ± 117 мг/сут соответственно), но оказалась выше при пересчете на массу тела пациентов. Объяснение этому факту дают сами иссле­дователи: группа пациентов без избыточной массы тела имела большую длительность диабета, большую часто­ту использования других антидиабетических препаратов, меньший процент висцерального жира, что косвенно ука­зывает на более выраженный дефект секреции инсулина и, соответственно, меньший вклад резистентности к инсулину в развитии СД 2-го типа. Следует обратить внимание, что значение ИМТ значимо не менялось в течение наблюдения в обеих группах. Таким образом, в группе с ИМТ 2 на фоне достоверно более низких абсолютных доз метфор-мина не было отмечено нежелательной в этом случае потери массы тела.

Данное наблюдение, безусловно, не лишено недостат­ков всех ретроспективных наблюдений, тем не менее, оно еще раз продемонстрировало, что применение метфор-мина у пациентов без избыточной массы тела оправдано своей эффективностью и хорошей переносимостью при долгосрочном наблюдении [24]. Теоретически в группе пациентов без избыточной массы тела/ожирения мет-формин должен также сохранять и свои плейотропные, не связанные с антидиабетическим действием эффекты. Имеющиеся на сегодня исследования не могут ответить на этот вопрос, необходимо дальнейшее изучение данного аспекта действия препарата.

Пациенты с СД 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени

Неалкогольная жировая болезнь (НАЖБП) печени вклю­чает неалкогольный стеатоз и неалкогольный стеатогепа-тит с фиброзом или без него, цирроз печени [24]. НАЖБП поражает 10—39% общей популяции, 50% пациентов с СД, 57—74% пациентов с ожирением, до 90% пациентов с мор-бидным ожирением [25].

Выраженная инсулинорезистентность, сопровождающая абсолютное большинство пациентов с СД 2-го типа, — устра­нимый фактор, предрасполагающий к развитию поражения печени [26—28]. В связи с этим применение метформина как препарата, повышающего чувствительность к инсу­лину, вполне оправдано патогенетически. Более того, печень — первейший орган-мишень для действия метфор-мина, АМФК — ключевой медиатор влияния метформина на глюконеогенез и липогенез в печени. АМФК-зависимая супрессия липогенных энзимов (прежде всего, ацетил-КоА карбоксилазы), снижение плазменного уровня триглицери-дов и уменьшение внутриклеточного содержания липидов в гепатоцитах способно предотвращать статогепатоз, что продемонстрировано в экспериментальных работах [29, 30].

Отдельные, как правило, немногочисленные клиниче­ские исследования демонстрируют положительные эффек­ты метформина в группах пациентов с НАЖБП [31—35]. Вместе с тем, по данным метаанализа Rakoski M. O. et al. (2010), метформин не показал достоверного гистоло­гического и биохимического успеха в группе пациентов с неалкогольным стеатогепатитом при СД 2-го типа и без СД 2-го типа, в отличие от глитазонов [36]. Тем не менее, на сегодняшний день окончательная точка в противостоя­нии этих двух классов препаратов, влияющих на инсули-норезистентность и имеющих потенциальные точки при­ложения при НАЖБП, не поставлена, во многом в связи с недостатком правильно спланированных рандомизиро­ванных исследований достаточного объема и длительно­сти с адекватно выбранными конечными точками (прежде всего, гистологическими) [37].

Следует помнить, что при признаках активности заболе­вания печени любой этиологии (АЛТ превышает верхнюю границу нормы в > 2,5 раза, > 7 баллов по шкале Чайлда-Пью) препарат не должен применяться [14].

Пациенты с СД 2-го типа и сердечной недостаточностью

Сахарный диабет — независимый фактор риска развития сердечной недостаточности (СН): риск в 2 раза выше у муж­чин и в 5 раз выше у женщин с СД в сравнении с общей популяцией [38, 39]. Риск развития СН возрастает на 8—12% при повышении HbA1c на каждый 1% [40, 41]. С другой сто­роны, пациенты с хронической СН имеют повышенный риск развития СД [42]. В итоге СН присутствует у 20—25% взрослых пациентов с СД, при этом пациенты с СД имеют в 2 раза более высокий риск госпитализации и смерти в связи с СН [40]. Настоящая клиническая практика такова, что по некоторым данным до 24,5% пациентов с СД 2-го типа получают метформин, имея те или иные противопоказания к нему [43]. Частота реального применения метформина при СН неизвестна, по данным анализа опубликованных иссле­дований (Eurich D. T. et al., 2007) от 10% до 25% пациентов, получающих метформин для терапии СД 2-го типа, имеют СН [44].

Обращаясь к существующим сегодня противопоказа­ниям к применению метформина, следует обратить вни­мание, что СН, требующая фармакологической терапии в числе других причин гипоксии, определена как фактор риска развития лактат-ацидоза на фоне приема препарата. Лактат-ацидоз регистрируется на фоне терапии метформи-ном в 6,3 случаях на 100 000 пациентов/год [45]. По резуль­татам анализа, проведенного представителем Food and Drug Administration (США) Misbin R. I. и опубликованного в 2004 г., можно выделить следующее: повышение риска лактат-ацидоза при применении метформина в отсутствие противопоказания приближается к нулю; метформин свя­зан с лактат-ацидозом у пациентов, имеющих причины для его развития (СН, гипоксия, сепсис и др.); метформин может быть самостоятельной причиной лактат-ацидоза в случае передозировки; можно опасаться развития лактат-ацидоза при накоплении препарата в случае почечной недостаточ­ности [46]. Именно «призрак» лактат-ацидоза, витающий со времен применения фенформина, и недостаток крупных целенаправленно спланированных исследований до недав­него времени значительно ограничивали перспективы при­менения метформина у пациентов с СН, т. е. у каждого четвертого пациента с СД.

В рассматриваемой группе пациентов интуитивно понят­на разница между гипоксией на фоне СН II и IV классов, как и различие в функциональном состоянии почек в этих случаях, что подразумевает и различные степени риска лактат-ацидоза, ассоциированного с гипоксией. Однако пока ни одно проспективное исследование не позволило стратифицировать СН у пациентов с СД 2-го типа по сте­пени риска развития лактат-ацидоза на фоне применения метформина. Безусловно, одна из основных причин этого — редкость изучаемого состояния при применении препара­та.

Ретроспективные когортные исследования свидетель­ствуют, что случаи лактат-ацидоза являются редкими событиями даже в подгруппах пациентов, имеющих противопоказания к применению препарата [43, 46]. Тем не менее, возраст, острая почечная недостаточность, острая кардиореспираторная патология, сепсис на фоне СД, пере­дозировка препарата сохраняют свою значимость как фак­торы риска лактат-ацидоза [47—50]. Вместе с тем метфор-мин даже может играть протективную роль в случаях раз­вития тяжелого лактат-ацидоза, не связанного с приемом лекарств [51].

Накапливаются данные о безопасности и, возможно, дополнительной пользе применения метформина у паци­ентов со стабильной хронической СН, исходя из теории взаимосвязи «СН ⇔ инсулинорезистентность сердца» [52, 53]. Так, по данным систематического обзора и метаанали-за Eurich D. T. et al. (2007) терапия метформином пациен­тов с СД и СН ассоциирована со снижением всех случаев госпитализации в сравнении с другими антидиабетиче­скими препаратами (OR 0,85, 0,76—0,95; I 2 = 21%; p = 0,004), с достоверным снижением смертности от всех причин [44]. В проспективном исследовании случай-контроль (когорта U. K. General Practice Research Database, пациенты с СД и СН, n = 8 404), результаты которого были опубликованы в 2010 г., применение метформина в виде монотерапии в отличие от других антидиабетических препаратов при сравнении с отсутствием любой антидиабетической тера­пии было ассоциировано с более низким уровнем смерт­ности (OR 0,65, 0,48—0,87 в группе метформина и OR 0,72, 0,59—0,90 в группе без антидиабетической терапии) [53]. В когортном проспективном 2-летнем исследовании более 6 тысяч пациентов с СД и CH Aguilar D. et al. (2011) также было показано, что метформин ассоциирован с более низ­ким уровнем смертности у пациентов с СД и СН (15,8% vs 25,5%, р 1,4 мг/дл для женщин и > 1,5 мг/дл для мужчин), которые могут быть результатом таких состо­яний, как сердечно-соcудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис;
2) при известной гиперчувствительности к препарату;
3) при остром или хроническом метаболическом ацидозе, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без комы) [50].

Кроме того, следует помнить о ситуациях, требующих временного прекращения приема препарата как у пациен­тов с СН, так и без нее:

Метформин — сосудистый препарат с антидиабетическим эффектом?

Экспериментальные и клинические работы последних лет демонстрируют, что протективные плейотропные эффек­ты метформина обнаруживаются не только при СН [58, 59]. Предположительно, в основе протективной активности препарата может лежать широкий спектр эффектов, откры­вающий заманчивые клинические перспективы (табл. 2).

В отношении кардиопротективного эффекта метформи-на при острой ишемии миокарда шаг от эксперименталь­ных работ с позитивными результатами [60] до клини­ческой практики огромен. В ситуации развития острого коронарного синдрома (ОКС) у реального пациента с СД 2-го типа польза применения метформина в предполо­жительном уменьшении зоны ишемического поврежде­ния и ограничении размеров некроза миокарда долж­на перевесить известный сопутствующий риск развития лактат-ацидоза на фоне гипоксии и почечной дисфунк­ции. Безусловно, учитывая, каким образом развивается клиническая «судьба» метформина, возможно, чаша весов «польза/вред» применения препарата в данной клиниче­ской ситуации и перевесит в сторону пользы, но однознач­но одно — только крупные рандомизированные клиниче­ские исследования смогут ответить на этот вопрос. При отсутствии должной доказательной базы безопасности в ситуации развития ОКС, как и острой СН, метфор-мин применяться не должен: «виновен, пока не доказано обратное».

В противоположность ишемии миокарда появилась воз­можность обсуждать недавно опубликованные результа­ты крупного клинического исследования безопасности и эффективности применения метформина у пациентов с ишемическим поражением нижних конечностей и СД 2-го типа [61]. В когорте пациентов с атеротромбозом (группа пациентов, получавших метформин, n = 7 457 vs группа пациентов, не получавших метформин, n = 12 234) проде­монстрировано, что в течение 2-летнего наблюдения мет-формин достоверно снижает риск смертности от всех при­чин на 24% (p Купить номер с этой статьей в pdf

Источник

Метформин и сердечно–сосудистые осложнения сахарного диабета: «размышления у парадного подъезда»

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В настоящее время метформин позиционируется, как один из основных препаратов выбора при лечении сахарного диабета (СД) 2 типа. По крайней мере, таково мнение авторов многих статей, опирающихся на рекомендации IFD и ADA. Складывается впечатление, что метформин – это своего рода «парадный подъезд» сахарного диабета 2 типа, через который рекомендуется пройти практически каждому больному при лечении этого заболевания.

Дело даже не в том, что сахароснижающая способность монотерапии метформина вполне сопоставима с эффективностью других групп гипогликемических средств (рис. 1). И, пожалуй, даже не в том, что комбинация метформина с большинством других сахароснижающих препаратов значительно расширяет возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа.
Представляется, что мнение о метформине, как о препарате первого выбора прежде всего основано на данных исследования UKPDS об уникальном для сахароснижающих препаратов свойстве метформина (Глюкофаж®), достоверно снижать частоту развития инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа (табл. 1).
Представления об уникальных сердечно–со­су­ди­с­тых свойствах метформина особенно впечатляющи на фоне данных об особой безопасности применения метформина. Это проявляется, с одной стороны, в практически полном отсутствии опасных гипогликемий при его использовании, а с другой – в том, что такое тяжелое осложнение, как лактат–ацидоз, развивающийся у ряда больных при приеме препаратов группы бигуанидов, встречается исключительно редко при применении метформина. Все это неопровержимо свидетельствует о необходимости максимально широкого внедрения этого препарата в терапевтическую практику больных сахарным диабетом 2 типа.
Однако медицинская практика каждый раз сталкивает врача с индивидуальным, конкретным больным. И поэтому, планируя использовать рекомендации, основанные на опыте проведенных исследований, всякий раз пытаешься еще раз вспомнить, у каких же больных были получены столь привлекательные результаты. И, конечно, сопоставить больного, который сейчас, сегодня обратился к тебе за помощью, с теми больными из цитируемого исследования.
По сути, сталкиваешься с необходимостью ответить на несколько простых вопросов. В первую очередь: действительно ли применение метформина приводит к желаемым результатам у всех без исключения больных? Все ли ожидающие перед этим «парадным подъездом» получат обещанное благо? Или некоторым из них в этот «подъезд» входить все–таки не стоит? Много ли таких? Как их распознать? И можем ли мы ответить на эти вопросы сейчас?
В опубликованных в январе 2007 года Европейских рекомендациях по лечению сахарного диабета, предиа­бета и сердечно–сосудистых осложнений, разработанных специальной объединенной группой Евро­пей­ского общества кардиологов и Европейского общества по изу­чению сахарного диабета, метформин представляется, как препарат первого выбора при избыточном ве­се у больных диабетом 2 типа.
Известно, что около 60–80% больных сахарным диабетом 2 типа имеют повышенный вес. Значит, только примерно у 20% больных сахарным диабетом использование метформина в качестве препарата первого выбора не очень обосновано. Правда, отнюдь не противопоказано. Просто нормальный и тем более пониженный вес у больных СД 2 типа часто свидетельствует о наличии у них уже достаточно выраженной инсулиновой недостаточности. У таких больных, конечно, целесообразнее начинать терапию с назначения препаратов сульфанилмочевины.
Существует мнение, что дополнительными показаниями к использованию метформина у больных СД 2 типа может служить наличие гиперинсулинемии или гиперлипидемии. Пока это отдельные, частные мнения, не нашедшие отражения в официальных рекомендациях.
При назначении метформина лицам с повышенным весом из их числа должны быть исключены те, у кого имеются серьезные противопоказания к приему метформина. Вот как об этом говорится в уже упоминавшихся последних Европейских рекомендациях: «Мет­фор­мин является важным компонентом как моно–, так и комбинированной терапии, при условии, что противопоказания для его применения отсутствуют».
Наиболее серьезным противопоказанием для применения метформина является высокий риск развития лактат–ацидоза.
С точки зрения клиники наиболее важными диагностическими критериями вышеперечисленных ситуаций являются следующие показатели:
– Недостаточность функции почек. Назначение метформина противопоказано при концентрации креатинина сыворотки >130 мкмоль/л у мужчин и >120 мкмоль/л у женщин и при клиренсе креатинина
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Источник