в чем содержатся простагландины

В чем содержатся простагландины

В перечислении свойств простагландинов заметна полярность их биологических эффектов. Это зависит от типа простагландина и их баланса между собой. Простагландинов есть несколько видов. Обратите внимание, что они вырабатываются, как у мужчины, так и у женщины многими тканями в разных органах по мере их необходимости. Но самое важное: эта группа гормонов из-за своей химической структуры может существовать или быть активной очень кратковременный период времени, поэтому простагландины действуют только местно или же на уровне тех клеток, которыми вырабатываются.

Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы женщины:

Участие в процессе овуляции. Под воздействием эстрогенов содержание простагландинов в клетках гранулезы достигает максимума к моменту овуляции и обеспечивает разрыв стенки зрелого фолликула (простагландины повышают сократительную активность гладкомышечных элементов оболочки фолликула и уменьшают образование коллагена). Простагландинам также приписывается способность к лютеолизу — регрессу желтого тела.

Транспорт яйцеклетки. Простагландины оказывают влияние на сократительную активность маточных труб: в фолликулиновой фазе вызывают сокращение истми-ческого отдела труб, в лютеиновой — его расслабление, усиление перистальтики ампулы, что способствует проникновению яйцеклетки в полость матки. Кроме этого, простагландины воздействуют на миометрий: от трубных углов по направлению ко дну матки стимулирующий эффект простагландинов сменяется тормозящим и, таким образом, способствует нидации бластоцисты.

Регуляция менструального кровотечения. Интенсивность менструаций определяется не только структурой эндометрия к моменту его отторжения, но и сократительной активностью миометрия, артериол, агрегацией тромбоцитов.

Расширение и сокращение сосудов происходит у всех, но болевой порог у разных людей разный. Некоторые вообще не ощущают спазматических болей. Но у ряда женщин вырабатывается больше простагландинов, так как у них рецепторы связывают простагландины таким образом, что их действие усиливается.

Обычно лекарственные средства типа ибупрофена и анапрокса снимают боль, вызываемую спазмами, потому что они являются антипростагландинами, то есть блокируют выработку простагландинов или предотвращают связывание их с рецепторами. Эти лекарства также уменьшают диарею и тошноту, а иногда и приливы, которые бывают у некоторых женщин.

В терапевтических дозах простагландины не оказывают неблагоприятного влияния на мать и плод. Чувствительность матки к введению простагландинов различна на разных сроках беременности. На очень ранних и поздних сроках стимулирующий эффект вызывается легко, а в промежутке между ними на введение препаратов простагландина миометрий реагирует слабо.

Яичники молоденькой девушки только начинают вырабатывать зрелые яйцеклетки. В это время овуляция может происходить не каждый месяц, поэтому и менструации могут быть не каждый месяц или бывают нерегулярными. Если нет регулярных овуляций, не будет и регулярных менструаций, что характерно для начала и конца детородного периода жизни женщины. Тем не менее, если менструальные циклы нерегулярны — отсутствуют, становятся редкими, если менструации очень болезненны или сопровождаются слишком сильным кровотечением — необходимо обратиться к врачу.

Существуют и другие причины ненормальных кровотечений. Это могут быть миомы, при которых часто бывают чрезмерно обильные кровотечения, это могут быть доброкачественные разрастания в яичниках, другие доброкачественные новообразования в слизистой матки. Аденомиоз, врастание эндометрия в стенку матки, может приводить к обильным кровотечениям и чаще всего бывает у женщин после сорока лет. Эндометриоз также может вызывать очень сильные кровотечения, а также кровотечения в интервале между овуляцией и менструацией. Может начаться ненормальное кровотечение, если в матке или на шейке матки есть полип. Это все проблемы функционального характера.

Кровотечения и нерегулярная овуляция могут быть и не связаны с дисфункцией репродуктивной системы. Заболевания щитовидной железы, диабет, заболевания крови могут приводить к нерегулярным менструациям.

На овуляцию влияют гормональные нарушения, которые имеют много причин, включая опухоль гипофиза; в результате также могут происходить обильные или нерегулярные кровотечения.

Прежде чем начать лечение, нужно убедиться, что не беременны ли вы, особенно если у вас не было одной или более менструаций или они отличались нерегулярностью; важно выяснить, нет ли внематочной беременности, когда оплодотворенная яйцеклетка имплантируется за пределами матки, что создает угрозу не только вашей способности рожать, но и самой вашей жизни. Боли в тазовой области—один из первых признаков внематочной беременности, при их появлении необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

Например можно сначала принималть свободно продающийся ибупрофен и отпускаемый по рецепту анапрокс и получить некоторое облегчение, но если врач выпишит еще один антипростагландин для снятия болей в шее, то возможно, что он избавил также и от спазматических болей перед и во время менструаций. И в дальнейшем врач может продолжить выписывать это средство именно для снятия менструальных болей.

Некоторым женщинам помогают физические занятия. Они способствуют лучшему снабжению тканей кислородом, поэтому токсины и отходы жизнедеятельности организма выводятся быстрее.

Существует ряд нетрадиционных методов, не связанных с употреблением лекарств, которые некоторым помогают. Это медитация, выпивание восьми — десяти стаканов воды в день, переход на диету с низким содержанием жиров и сахара, с очень малым количеством алкоголя и полным отсутствием кофеина, диету, которую многие клиницисты находят полезной при предменструальном синдроме.

Эстрогены и окситоцин усиливают синтез простагландинов, прогестерон и пролактин оказывают тормозящее воздействие. Мощным антипростагландиновым действием обладают нестероидные противовоспаданельные препараты.

Проверенное качество финской фармацевтической компании

Источник

Простагландины – универсальные биорегуляторы в организме человека (обзор литературы)

Авторы

Ключевые слова:

Аннотация

В последнее время учеными разных отраслей уделяется огромное внимание проблеме простагландинов.

Цель работы – на основе анализа данных отечественной и зарубежной литературы изучить и систематизировать основные вопросы структуры, биологического действия, метаболизма простагландинов в организме человека и применение их аналогов в фармации.

Простагландины – биологически активные вещества, близкие по своему действию к гормонам, но, в отличие от гормонов, они синтезируются не в эндокринных железах, а в клетках различных тканей организма. Простагландины как универсальные клеточные медиаторы широко распространены в организме, синтезируются в минимальных количествах практически во всех тканях, имеют как местное, так и системное воздействие. Для каждого простагландина существует свой орган-мишень. По химическому строению они небольшие молекулы, относящихся к эйкозаноидам – группе жироподобных веществ (липидов). В зависимости от химической структуры простагландины делятся на серии (A, B, C, D, E, F, G, H, I и J) и три группы (1–3); изомеры типа F обозначаются дополнительно буквами α и β.

Простагландины обладают чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов, относятся к самым активным биогенных веществам, выполняют в организме три основные функции: поддерживающую, молекулярную, медиаторную. Большинство простагландинов взаимодействуют со специфическими рецепторами цитоплазматических мембран, однако некоторые простагландины (группа А) могут действовать нерецепторно. Запас простагландинов в организме отсутствует, жизненный цикл их короткий, они быстро образуются в ответ на воздействие биологических стимуляторов, проявляют свое действие в чрезвычайно скудных количествах и быстро инактивируются, попадая в кровь. В связи с чрезвычайно быстрым распадом в организме простагландины действуют в основном вблизи места их секреции. Препараты простагландинов и их производных используют в экспериментальной и клинической медицине для прерывания беременности и стимуляции родовой деятельности, терапии язвы желудка, бронхиальной астмы, некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, врожденных пороков сердца у новорожденных, глаукомы, атеросклероза, ревматических, неврологических заболеваний, болезнях почек, сахарном диабете, коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусственным кровообращением, а также при гемодиализе.

Выводы. Простагландины – самые активные универсальные биогенные вещества в организме человека с чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов. Они имеют как местное, так и системное воздействие, реализуют свое действие различными путями, их рецепторы содержатся практически во всех органах организма, для каждого простагландина существует свой орган-мишень. Указанные свойства простагландинов отражаются в их широком применении в медицине и фармации. Несмотря на активные исследования в данном направлении, у ученых остается много вопросов относительно механизмов действия, функций простагландинов и их аналогов в организме человека.

Библиографические ссылки

Bondarenko, O. A. (2012). Riven prostahlandyniv ta tsyklichnykh nukleotydiv u syrovattsi krovi khvorykh na khronichnyi pankreatyt, spoluchenyi z ozhyrinniam v dynamitsi zahalnopryiniatoho likuvannia [The level of prostaglandinums and cyclic nucleotides in serum blood of the patients with chronic pancreatitis, combined with obesity]. Ukrainskyi medychnyi almanakh, 15(2), 31–34 [in Ukrainian].

Victorov, О. P., Deyak, S. I., Bazyka, O. Y., Kashuba, O. V., & Matveyeva, О.V. (2011). Efektyvne ta bezpechne medychne zastosuvannia analhetykiv-antypiretykiv (pohliad na problemu) [Effective and safe analgetics-antipyretics use (problem view)]. Ukrainskyi medychnyi chasopys, 6(86), 90–93. [in Ukrainian].

Zharkova, T. S. (2015). Klinichne znachennia prostahlandyniv u formuvanni variantiv perebihu bakterialnykh kyshkovykh infektsii u ditei [Clinical significance of prostaglandins in the formation of courses of bacterial intestinal infections in children]. Zdorov’e rebenka, 62, 120–122. [in Ukrainian].

Zhuk, S. I., Khoroshaeva, N. E., & Salnikov, S. N. (2012). Dosvid dopolohovoi pidhotovky shyiky matky preparatamy, shcho mistiat promestryn [Experience of prenatal preparation of the cervix with drugs containing promestrin]. Reproduktivnaya e’ndokrinologiya, 4(6), 70–73 [in Ukrainian].

Ilkiv, I. I., Panasiuk, N. B., Biletska, L. P., & Skliarov, O. Ya. (2014). Zminy pokaznykiv systemy NO-syntaza/arhinaza za umov poiednanoi dii hostroho stresu ta blokuvannia tsyklooksyhenazy/lipooksyhenazy u tonkii kyshtsi [Changes indicators of NO-synthase/arginase under conditions combined effects of acute stress and blocking cyclooxygenase/lipooksyhenazе in the small intestine]. Eksperymentalna ta klinichna fiziolohiia i biokhimiia, 4, 19–25 [in Ukrainian].

Kuznietsov, S. V., & Zharkova, T. S. (2010). Rol prostahlandyniv u formuvanni klinichnoho variantu perebihu shyhelozu u ditei [The role of prostaglandins in the formation of the clinical alternative course of shigellosis in children]. Sovremennaya pediatriya, 3(31), 58–60 [in Ukrainian].

Pertseva, T. O., & Sanina, N. A. (2012). Rol systemnykh zapalnykh protsesiv u patohenezi khronichnoho obstruktyvnoho zakhvoriuvannia lehen [The role of systemic inflammation in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease]. Ukrainskyi pulmonolohichnyi zhurnal, 4, 48–50. [in Ukrainian].

Svintsitskyi, A. S., Kozak, N. P., & Antonenko, A. V. (2011). Adaptatsiia slyzovoi obolonky shlunka do dii nesteroidnykh protyzapalnykh preparativ [Adaptation of gastric mucosa to nonsteroidal anti-inflammatory drugs]. Ukrainskyi revmatolohichnyi zhurnal, 46(4), 1–3 [in Ukrainian].

Austin, S. C., Sanchez-Ramos, L., & Adair, C. D. (2010) Labor induction with intravaginal misoprostol compared with the dinoprostone vaginal insert: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol, 202, 624.e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2010.03.014.

Brenneis, C., Coste, O., Altenrath, K., Angioni, C., Schmidt, H., Schuh, C. D., et al. (2011) Anti-inflammatory role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in a model of neuroinflammation. J Biol Chem, 286(3), 2331–42. doi: 10.1074/jbc.M110.157362.

Brock, J. S., Hamberg, M., Balagunaseelan, N., Goodman, M., Morgenstern, R., Strandback, E., et al. (2016) A dynamic Asp-Arg interaction is essential for catalysis in microsomal prostaglandin E2 synthase. Proc Natl Acad Sci,113(4), 972–977. doi: 10.1073/pnas.1522891113.

Diakowska, D., Markocka-Mączka, K., Nienartowicz, M., Lewandowski, A., & Grabowski, K. (2014) Increased level of serum prostaglandin-2 in early stage of esophageal squamous cell carcinoma. Arch Med Sci., 10(5), 956–961. doi: 10.5114/aoms.2013.34985.

Facchinetti, F., Fontanesi, F., & Del Giovane, C. (2012) Pre-induction of labour: comparing dinoprostone vaginal insert to repeated prostaglandin administration: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med., 25, 1965–9. doi: 10.3109/14767058.2012.668584.

Hui, Y., Ricciotti, E., Crichton, I., Yu, Z., Wang, D., Stubbe, J., et al. (2010) Targeted deletions of cyclooxygenase-2 and atherogenesis in mice. Circulation, 121, 2654–2660. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.910687.

Johansson, J. U., Woodling, N. S., Wang, Q., Panchal, M., Liang, X., Trueba-Saiz, A., et al. (2015) Prostaglandin signaling suppresses beneficial microglial function in Alzheimer’s disease models. J Clin Invest., 125(1), 350–364. doi: 10.1172/JCI77487.

Legler, D. F., Bruckne, M., Uetz-von Allmen, E., & Krause, P. (2010) Prostaglandin E2 at new glance: Novel insights in functional diversity offer therapeutic chances. Int J Biochem Cell Biol., 42, 198–201. doi: 10.1016/j.biocel.2009.09.015.

Rania, N., Ramzi, H., & Hébert, R. L. (2014) Chronic kidney disease: targeting prostaglandin E2 receptors. Am J Physiol Renal Physiol, 307, 243–250. doi: 10.1152/ajprenal.00224.2014.

Regner, K. R. (2012) Dual Role of Microsomal Prostaglandin E Synthase 1 in Chronic Kidney Disease. Hypertension, 59(1), 12–14. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180034.

Ricciotti, E., & FitzGerald, G. A. (2011) Prostaglandins and Inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 31(5), 986–1000. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.

Rooney Thompson, M., Towers, C. V., Howard, B. C., Hennessy, M. D., Wolfe, L., & Heitzman, C. (2015) The use of prostaglandin E1 in peripartum patients with asthma. Am J Obstet Gynecol, 212, 392.e1-3. doi: 10.1016/j.ajog.2014.11.042.

Samuelsson, B., Morgenstern, R., & Jakobsson, P. J. (2007) Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev., 59, 207–24. doi: 10.1124/pr.59.3.1.

Satoh, H., Amagase, K., Ebara, S., Akiba, Y., & Takeuchi, K. (2013) Cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 both play an important role in the protection of the duodenal mucosa in cats. J. Pharmacol. Ther., 344(1), 189–195. doi: 10.1124/jpet.112.199182.

Источник

Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные средства

В статье рассмотрены роли простагландинов и NO в механизмах защиты слизистой оболочки желудка, а также роль нестероидных противовоспалительных средств, высвобождающих NO.

The role of prostaglandins and NO in mechanisms of mucous coat of stomach protection is covered in the article along with the role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs that release NO.

Слизистая оболочка желудка (СОЖ) регулярно подвергается воздействию множества вредоносных субстанций и факторов, имеющих различную температуру и осмолярность, включающих большие объемы продуцируемой соляной кислоты, пепсин, способный вызвать разрушение (переваривание) тканей, лекарства, токсины, содержащиеся в пище, алкоголь, Helicobacter pylori. Однако, несмотря на обилие потенциально вредных факторов, СОЖ сохраняет свою структурную целостность и функциональность [1].

В физиологических условиях целостность СОЖ осуществляется благодаря наличию механизмов защиты, включающих: преэпителиальные факторы (слизе-бикарбонато-фосфолипидный «барьер»), эпителиальные факторы (эпителиальный «барьер»: соединенные плотными межклеточными контактами клетки поверхностного эпителия, генерирующими бикарбонат, слизь, фосфолипиды, пептиды-трилистники, простагландины (ПГ), белки теплового шока), непрерывное клеточное обновление, обеспечиваемое пролиферацией прогениторных клеток (регулируемое факторами роста, ПГЕ2 и факторами, сохраняющими жизнеспособность клеток), непрекращающимся кровоснабжением посредством микрососудов слизистой оболочки, эндотелиальным «барьером», сенсорной иннервацией, генерацией ПГ и оксида азота (NO).

Таким образом, защита СОЖ состоит из: а) структурных элементов, предупреждающих проникновение повреждающих факторов внутрь, системы распознавания и эффекторных механизмов, обеспечивающих барьерные свойства; б) механизмов заживления, обеспечивающих быстрое восстановление поврежденных участков. Все эти механизмы имеют многочисленные внутренние связи между собой и координируются посредством множества химических молекул — посредников (мессенжеров).

В данном обзоре мы ограничимся рассмотрением роли ПГ и NO в механизмах защиты СОЖ и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), высвобождающих NO.

Детальное обсуждение всех механизмов защиты СОЖ и двенадцатиперстной кишки сделано в обзорах, опубликованных в рецензируемых журналах [2–7].

Простагландины

Robert и соавт. [8, 9] предложили концепцию «цитопротекции», которая основывалась на открытиях способности ПГ в субсекреторных дозах уменьшать или предупреждать повреждения желудка, вызываемые некротизирующими агентами (кипящая вода или 100% алкоголь). Под цитопротекцией понимают способность фармакологических агентов, изначально ПГ, предупреждать повреждения СОЖ и тонкой кишки, вызываемые воздействием различных ульцерогенных (НПВС, Аспирин, желчные кислоты) и некротизирующих факторов (абсолютный спирт, кипящая вода, соляная кислота) [7–9]. Примечательно, что осуществление защитных механизмов происходит без воздействия (ингибирование) на желудочную секрецию. Рядом исследований установлено, что цитопротективные свойства ПГ распространяются на СОЖ и двенадцатиперстную кишку (ДПК) человека [10–15].

ПГ могут стимулировать и содействовать функционированию почти всех механизмов защиты СОЖ. Непрерывная генерация ПГ клетками СОЖ является необходимым условием для обеспечения структурной целостности и защиты против ульцерогенных и некротизирующих факторов. ПГ также способны ингибировать желудочную секрецию, увеличивать кровоток, усиливать слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер, ускорять эпителиальную репарацию и заживление СОЖ [11, 16–19].

Оксид азота (NO)

NO представляет собой неорганический газ, образующийся в результате комбинации атомов азота и кислорода. Синтез этой молекулы является результатом конверсии аминокислоты L-аргинина в эквимолярное количество цитруллина с высвобождением NO. Этот процесс катализируется NO-синтазой (NOS), существующей в трех изоформах [20]. В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) экспрессируются две структурных изоформы энзима (эндотелиальная — eNOS и нейрональная — nNOS), содержащиеся в эндотелии сосудистой сети и энтеральной нервной системе соответственно [21]. Индуцибельная изоформа — iNOS экспрессируется макрофагами и нейтрофилами, но потенциальными индукторами могут быть также эпителиальные клетки и нейроны [22].

В случае, когда NO продуцируется посредством nNOS и eNOS в малых, «физиологических» концентрациях, действие этой молекулы является полезным для поддержания целостности СОЖ; избыточная продукция этого посредника, образующегося вследствие активности iNOS, является вредным событием, т. к. ее исходом является продукция свободных радикалов — супероксида и перонитрита [22]. NO мгновенно связывается с растворимой гуанилатциклазой, катализирующей конверсию гуанозинтрифосфата в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и его накопление в цитоплазме клеток [23]. цГМФ посредством связи со специфическими белками (протеинкиназы, ионные каналы, фосфодиэстеразы) и их последующей модификацией вызывает развитие ответных реакций клеток. Помимо этого NO может изменять активность клеток независимым от цГМФ способом: редокс-дериваты NO опосредуют клеточные процессы, влияя на пострансляционную модификацию или окисление внутриклеточных белков и/или липидов.

Таким образом, NO поддерживает гомеостаз в ЖКТ, но при случившемся его нарушении может закреплять развитие патологического состояния.

NO является важнейшим компонентом эндогенной системы защиты СОЖ, ДПК и тонкой кишки от повреждений, поддерживая целостность структуры и функции ЖКТ посредством увеличения слизеобразования, секреции бикарбоната, кровотока и снижения провоспалительной активации клеточного состава.

Стимулирующий эффект NO на секрецию слизи является важным процессом, обеспечивающим восстановление СОЖ при развитии повреждений ее поверхности [24]. Источником NO — стимулятора образования слизи — является nNOS, локализующаяся в эпителиальных клетках и нейронах [22, 25]. Репаративные процессы в СОЖ обеспечивают активность структурной NOS [26], в большей степени посредством активности eNOS. Последующая активация эндотелиальных и эпителиальных клеток ускоряет ангиогенез и заживление язв [27]. NO также обеспечивает протекторные функции посредством снижения уровня желудочной секреции, увеличения кровотока и щелочной секреции СОЖ [28].

Взаимодействие между НПВС, ПГ и NO

Хорошо известно, что ПГ, синтезируемые ЦОГ (циклооксигеназа) 1, и NO играют значимую роль в сохранении целостности СОЖ, совместно участвуя в механизмах ее защиты. Сохранение целостности и функциональности СОЖ достигается посредством совместной реализации обеими факторами одинаковых механизмов защиты: стимуляция образования слизи и секреции бикарбоната, обеспечение резистентности клеток к повреждающим факторам, ингибирование миграции лейкоцитов в СОЖ, снижение высвобождения воспалительных медиаторов. Супрессия одного из этих факторов обуcловливает компенсаторный подъем активности другого [29].

Механизмы повреждения СОЖ, вызванные применением НПВС, экзогенный NO в цитопротекции

Повреждения СОЖ случаются или в случае, когда вредные факторы поступают или продуцируются в значительном количестве, превышая возможность противостояния им интактных механизмов защиты (синдром Золлингера–Эллисона), или же в случае нарушений защитных «барьеров».

НПВС являются распространенным источником лекарственных повреждений СОЖ. НПВС способны одновременно подавлять активность обоих ферментов, отвечающих за продукцию простагландинов: структурной ЦОГ-1 и индуцибельной ЦОГ-2, экспрессируемой тканями при развитии воспаления. Если подавление активности индуцибельной ЦОГ-2 приводит к ликвидации воспаления в различных тканях, вызванного продукцией ПГ как медиаторов воспалительной реакции, то подавление активности ЦОГ-1 обусловливает нарушение структурной и функциональной целостности СОЖ.

Экспериментальные и эпидемиологические исследования указывают, что НПВС-индуцированные поражения СОЖ в значительной мере снижаются при применении экзогенного NO, т. е. этот фармакологический агент оказывает протективный эффект [10, 30]. В частности, в исследованиях с дизайном случай-контроль показано, что лечение нитратами значительно снижает риск развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимавших НПВС или Аспирин [31].

В другом исследовании использование Аспирина или НПВС совместно с нитратами, или ингибиторами протонной помпы (ИПП), или блокаторами Н₂-рецепторов гистамина существенно редуцировало риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, хотя эффект нитратов был достоверно слабее ИПП [32]. Специфический полиморфизм гена eNOS у некоторых субъектов, обусловливающий увеличение NO в плазме крови, ассоциируется со снижением риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ [33]. Этот факт рассматривается авторами исследования как дополнительный эффект протективного влияния NO в механизмах предупреждения или усиления репарации повреждений СОЖ, вызываемых употреблением НПВС.

НПВС, высвобождающие NO, роль в цитопротекции СОЖ

В последнее время в классификации НПВС появился термин «CINODs», который объединяет химические соединения, являющиеся донаторами NO, способными ингибировать ЦОГ — «COX-inhibiting nitric oxide donators (CINODs)» или NO-НПВС [34]. Этот новый класс НПВС обеспечивает большую безопасность в отношении развития повреждений ЖКТ, чем существующие НПВС. Как указывалось выше, NO обладают способностью блокировать, или компенсировать снижение кровотока, а также блокировать адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, т. е. нежелательные эффекты НПВС на ЖКТ. Основываясь на этих свойствах, предполагается, что «сцепление» NO-высвобождающей части молекулы с действующим началом НПВС должно редуцировать токсичность этого класса соединений [22]. Вскоре в эксперименте на крысах было установлено, что NO-высвобождающие дериваты НПВС (NO-флурбипрофен, NO-кетопрофен, NO-диклофенак и NO-напроксен) оказывали менее выраженное повреждение СОЖ, чем их «родительские» соединения, не теряя при этом свою эффективность как НПВС [22, 35, 36]. При назначении напроксцинода (NO-напроксена) у здоровых людей эрозии желудка и ДПК развивались с меньшей частотой, чем в группе сравнения, участники которой получали напроксен. Напроксен у здоровых больных увеличивал проницаемость кишечной стенки, в то время как напроксцинод и плацебо, назначаемые также здоровым субъектам, не вызывали этого феномена [37]. Напроксцинод был не менее эффективен, чем напроксен у больных остеоартритом, демонстрируя при этом лучший профиль безопасности [38].

В настоящее время известно более 20 новых NO-НПВС (Аспирин, диклофенак, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, сулиндак, ибупрофен, индометацин и др.) [34, 39]. Исследованиями in vitro и клиническими испытаниями подтверждено, что использование «цинодов» открывает перспективы использования НПВС со значительно улучшенным профилем безопасности.

НПВС, высвобождающие NO из СОЖ

Одним из интересных соединений является амтолметин гуацил. Амтолметин гуацил синтезирован с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой глицином и гваяколом, при распаде образует два метаболита: MED-5 (толметин-глицинамид) и толметин [42].

Амтолметин гуацил — НПВС, обладающий антипиретическим, аналгезирующим и противовоспалительным эффектом [40]. При анализе в контролируемых, рандомизированных клинических исследованиях показано, что противовоспалительное и обезболивающее действия данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВС, а именно у диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина и других средств при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита [43–45].

В гистологических исследованиях на крысах было продемонстрировано, что этот лекарственный препарат, в отличие от классических НПВС, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [48]. В исследовании с применением электронной микроскопии было показано, что у крыс микроциркуляция желудка не нарушается и признаки сужения кровеносных сосудов отсутствуют.

Кроме того, не наблюдалось адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Этот результат очень важен, так как адгезия нейтрофилов, с последующей окклюзией сосудов и высвобождением свободных радикалов, является ключевым этапом в патогенезе НПВС-индуцированного поражения слизистой оболочки [42, 49]. Амтолметил гуацил в отличие от других НПВС, включающих Аспирин, ибупрофен, индометацин, не вызывал повреждения желудочного трансэпителиального потенциала, что указывает на сохранение целостности слизисто-бикарбонатного барьера желудка [41].

Результаты метаанализа 18 клинических исследований переносимости амтолметин гуацила в сравнении с другими НПВС показывают, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали амтолметин гуацил, чем другие НПВС. Во всех исследованиях частота нежелательных явлений и случаев с ранним прекращением лечения оказалась ниже у пациентов, которые получали терапию амтолметин гуацилом, чем другими НПВС. Общее отношение шансов нежелательных реакций при использовании амтолметин гуацила в сравнении с другими лекарственными препаратами соответствовало 0,2 (95% доверительный интервал (ДИ) от 0,1 до 0,3). Частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка при эндоскопическом исследовании оказались ниже после применения амтолметин гуацила по сравнению с другими НПВС: стандартное отношение шансов для тяжелых повреждений соответствовало 0,3% (95% ДИ от 0,1 до 0,7), а для легких и тяжелых повреждений — 0,1 (95% ДИ от 0,1 до 0,4) (табл.).

Была продемонстрирована эквивалентность амтолметина гуацила и целекоксиба при лечении пациентов с ревматоидным артритом — со сравнимой безопасностью ЖКТ и терапевтической эффективностью [50].

Среди механизмов, которые лежат в основе этого свойства атолметина гуацила, можно выделить стимуляцию высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида (КГСП), и активацию NO-синтазы с последующим высвобождением NO, защищающего стенку желудка от разрушения [41, 42, 46].

Принципиальным отличием амтолметина гуацила от «цинодов», являющихся донорами NO-группы, высвобождающими NO в системную циркуляцию, является уникальная способность препарата увеличивать продукцию оксида азота преимущественно в ЖКТ. Образующиеся в результате гидролиза метаболиты атолметина гуацила (толметин и толметин-глицинамид) не способны увеличивать продукцию NO в желудке. Можно предположить, что благоприятное влияние NO может компенсировать негативные эффекты подавления биосинтеза ПГ в слизистой оболочке. В некоторых экспериментальных моделях было продемонстрировано, что амтолметин гуацил действительно уменьшает поражение желудка, индуцированное этанолом, и этот защитный эффект исчезает при применении ингибиторов NO-синтазы. Имеющиеся клинические данные подтверждают эти экспериментальные результаты и свидетельствуют о том, что данный лекарственный препарат является альтернативой существующим НПВС, применяемым для лечения воспалительных заболеваний.

Таким образом, селективное увеличение продукции NO в желудке, а не в других тканях является уникальным свойством атолметина гуацила и имеет важное клиническое значение.

Учитывая широту применения НПВС, актуальность проблемы НПВС-гастропатии, а также отсутствие NO-ассоциированных НПВС в России, амтолметин гуацил может стать альтернативой многим неселективным НПВС. Этот вывод подтвержден доказанным выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и антипиретическим эффектом атолметина гуацила, в сочетании с уникальным селективным двойным механизмом защиты СОЖ, обеспечивающим хороший профиль безопасности.

Литература

В. Д. Пасечников, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СтГМУ МЗ РФ, Ставрополь

Источник