в чем разница между гликопротеинами и протеогликанами
В чем разница между гликопротеинами и протеогликанами
Среди заболеваний пародонта ведущие позиции занимает генерализованный пародонтит (ГП), который является актуальной проблемой современной стоматологии, учитывая его высокую распространенность, сложность патогенеза и непродолжительную эффективность большинства современных лечебных мероприятий.
По данным различных исследований, распространенность заболеваний пародонта в настоящее время достигает 95%. Более половины населения имеют симптомы пародонтита I-II степени тяжести, а 10% лиц страдают ГП III степени. Результаты статистически достоверных исследований свидетельствуют, что самый высокий уровень заболеваемости приходится на возраст 35-44 года и 15-19 лет.
За последние десятилетия увеличилось количество фундаментальных трудов отечественных и зарубежных авторов, посвященных выяснению причинно-следственных связей развития воспалительных и дистрофически-воспалительных заболеваний тканей пародонта с участием инфекционных, иммунных, наследственных, травматических и других агентов на фоне анатомо-топографической специфики тканей полости рта. Однако в литературе недостаточно внимания уделено изучению роли отдельных компонентов межклеточного матрикса костной ткани пародонта в норме, в патологическом состоянии и на этапах заживления.
Структура экстрацеллюлярного матрикса ткани пародонта, как сложная сеть в виде полужидкого геля, состоит преимущественно из коллагеновых белков, протеогликанов и гликопротеинов. В образовании этого матрикса участвуют клетки-фибробласты, хондробласты, остеобласты, одонтобласты, цементобласты и др.
Заодно матрикс содержит молекулы, которые обладают способностью образовывать комплексы. Поэтому специализированной формой внеклеточного матрикса тканей в норме является базальная мембрана, которая образует дискретную структуру, отделяющую одну клеточный слой от другой. Основу экстрацеллюлярного матрикса составляет семейство коллагеновых белков, которое относится к гликопротеинам и содержит остатки глицина, пролина и гидроксипролина.
Какие-либо нарушения в синтезе коллагеновых белков в тканях пародонта клинически проявляются в виде признаков воспаления — отек и кровоточивость десен, сопровождающих формирование пародонтальных карманов, появление гноетечения, возникновение подвижности зубов и их выпадение. Среди причин, которые обуславливают появление данных изменений, выделяют разные аутоиммунные состояния, генетические дефекты, дефицит аскорбиновой кислоты, ионов меди и многие другие.
Типы белков костной ткани пародонта и их функции
Наряду с коллагеновыми белками в межклеточном матриксе имеющиеся и неколлагеновые — эластин, гликопротеины, протеогликаны и др. Гликопротеины — это сложные белки, в состав которых входит углеводный компонент. Белок в этих соединениях является своеобразной основой, к которой надежно присоединены гликаны цепи. В соответствии с особенностями химического строения гликопротеины можно разделить на истинные гликопротеины и протеогликаны (гликозаминопротеогликаны).
Главная разница между ними заключается в том, что углеводные группировки истинных гликопротеинов имеют обычно 15-20 моносахаридних компонентов, которые не образуют повторяющихся олигосахаридных фрагментов, тогда как в протеогликанах эти группировки построены из большого количества единиц, повторяющиеся и в основном имеющих своеобразный дисахаридный характер. Чаще всего такой дисахарид содержит глюкозамин или галактозамин в сульфатированном или несульфатированном виде и уроновую кислоту (глюкуроновую или идуронову).
Немногочисленные исследования зарубежных авторов проведены в направлении изучения метаболических процессов в органическом матриксе костной ткани, в частности одного из компонентов — протеогликанов, которые обеспечивают консолидацию коллагеновых волокон и их связь с кристаллами минералов.
Среди многочисленных функций гликопротеинов выделяют:
Функция высокоспецифического взаимодействия и узнавания молекул.
Транспортная функция, в том числе перенос металлов и гидрофобных молекул.
Функция катализатора, то есть регуляция биологического действия ферментов.
Структурно-механическая функция и поддержание эластичности тканей.
Гидроосмотическая и ионорегулирующая функция.
Среди гликопротеинов костной ткани пародонта важная роль отводится остеонектину, остеопонтину, костному сиалопротеину, костному кислому гликопротеину-75, Gla-белкам (остеокальцину и матриксному Gla-белку). Белки минерализованных тканей пародонта составляют основу для прикрепления минералов и определяют процессы минерализации.
Особенностью таких белков является наличие остатков фосфосерина, глутамата и аспартата, способные связывать ионы кальция и участвовать в образовании кристаллов апатита. Другая особенность заключается в наличии углеводных остатков и последовательности аминокислотных остатков арг-гли-асп в первичной структуре белков, обеспечивающих связывание их с клетками и белками, которые формируют экстрацеллюлярный матрикс.
Остеонектин — это гликопротеин, который в большом количестве присутствует в минерализованной части тканей пародонта. Данный белок синтезируется остеобластами, фибробластами, одонтобластами, в небольшом количестве хондроцитами и эндотелиальными клетками. В N-концевом звене молекулы остеонектина находится значительное количество отрицательно заряженных аминокислот, а также прослеживается до 12 участков связывания ионов кальция, который входит в состав гидроксиапатита.
Через углеводный компонент остеонектин связывается с коллагеном I типа. Остеонектин не только обеспечивает взаимодействие компонентов матрикса, но и регулирует пролиферацию клеток, участвует в процессах развития и созревания минерализованных тканей.
Остеопонтин — это белок из несколько повторов, обогащенных аспаргиновой кислотой, которые дают ему свойство связываться с кристаллами гидроксиапатита. Средний участок молекулы содержит последовательность арг-гли-асп, отвечающую за прикрепление клеток. Этот белок играет ведущую роль в построении минерализированного матрикса, взаимодействия клеток и матрикса, в транспорте неорганических ионов.
Костный сиалопротеин — специфический белок минерализованных тканей, который состоит из углеводов и подвергается многочисленным химическим модификациям в реакциях сульфатирования тирозина. В составе костного сиалопротеина содержится до 30% фосфорилированных остатков серина и повторяющейся последовательности глутаминовой кислоты, участвующих в связывании ионов кальция.
Костный сиалопротеин обнаруживается во всех минерализованных компонентах пародонта (костная ткань, дентин, цемент корня), в частности, в гипертрофированных хондроцитах или остеокластах. Он отвечает за прикрепление клеток и минерализацию матрикса.
Костный кислый гликопротеин-75 — белок, который ингибирует процессы резорбции в минерализованных тканях, обнаружен в костной ткани альвеолярного отростка, дентине зуба и хрящевой ростковой пластинке. Функции продолжают изучаться.
Остеокальцин (костный глутаминовой белок) связывает ионы кальция, которые используются для образования кристаллов гидроксиапатита.
В процессах ремоделирования костной ткани альвеолярного отростка активное участие принадлежит остеопротегерину — гликопротеину, который относится к рецепторам фактора некроза опухоли и подавляет мобилизацию, пролиферацию и активацию остеокластов.
Еще одним компонентом экстрацеллюлярного матрикса тканей пародонта служат неколлагеновые белки протеогликаны. Этот класс сложных белков построен из стержневых белков, к которым через N- и О-гликозидные связи присоединяются олигосахариды, соединенные с цепями гликозаминогликанов (ГАГ).
Протеогликаны отличаются размерами, относительным содержанием белка и конкретным набором гликозаминогликанов. Протеогликаны выполняют роль рецепторов в построении экстрацеллюлярного матрикса, облегчают прикрепление и регулируют процессы роста клеток. Они образуют комплексы с белками, включая факторы роста.
В комплексах белки надежно защищены от протеолитических ферментов. Такие комплексы выполняют функции резервуаров, которые неблагоприятных условиях высвобождают фактор роста и позволяют ему проявлять свою биологическую активность.
При общем сохранении биомеханических и физиологических особенностей соединительной ткани пародонтального комплекса его жизнедеятельность определяется поддержанием баланса между процессами биосинтеза и деградации коллагенов и протеогликанов.
Распад и синтез протеогликанов регулируют такие гормоны, как соматотропин, тироксин, инсулин, а также цитокины (интерлейкин-1 и другие), витамины А и С, микроэлементы и различные факторы роста.
В тканях пародонта факторами роста обычно выступают небольшие полипептиды, стимулирующие или ингибирующие пролиферацию отдельных типов клеток:
Трансформирующий фактор роста бета.
Костный морфогенетический белок.
Фактор роста эндотелия.
Инсулиноподобный фактор роста.
Фактор роста фибробластов.
Фактор роста тромбоцитов и др.
Протеогликаны, в частности версикан, бигликан, декорин и синдекан, в значительном количестве представлены в тканях пародонта (цементе корня, дентине или пульпе зуба, периодонтальной связке, компактной части альвеолы и слизистой десен). В связке протеогликанов со специфическими белками главная роль принадлежит гликозаминогликанам.
Роль сульфатированных гликозаминогликанов при пародонтите
Гликозаминогликаны (ГАГ), которые относятся к гетерополисахаридам, представлены в виде линейных структур и состоят с дисахаридных единиц, которые периодически повторяются. Молекула дисахарида состоит из уроновой кислоты и аминосахара, аминогруппа которого обычно ацетилированная. Наличие сульфатных и карбоксильных групп в ГАГ наделяет их значительным отрицательным зарядом и способностью связывать воду.
Благодаря высокой плотности отрицательного заряда на их поверхности, они связывают катионы кальция, натрия и калия; принимают участие в минеральном обмене. Структуру тканей пародонта поддерживают такие сульфатированные гликозаминогликаны:
В лечении заболеваний пародонта особое внимание исследователей привлекают препараты на основе хондроитина сульфата, глюкозамина гидрохлорида и гиалуроновой кислоты.
Благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам, в частности способности образовывать протеогликанов агрегаты, эти гликозаминогликаны способны обеспечивать многочисленные функции соединительной ткани, включая трофическую, барьерную, пластическую и репаративную.
Изучая влияние лекарственных препаратов на основе ГАГ на дистрофически-воспалительный процесс в пародонте, установлено, что глюкозамина гидрохлорид является специфическим субстратом, способным подавлять образование супероксидных радикалов и ферментов, которые вызывают повреждения тканей (коллагеназы и фосфолипазы).
Глюкозамина гидрохлорид предотвращает разрушительное действие глюкокортикоидов на хондроциты и активирует синтез ГАГ, активно участвует в построении коллагеновых волокон и межклеточного матрикса в целом, стимулирует пролиферацию хондроцитов и других клеток соединительной ткани, улучшает сосудистую микроциркуляцию.
Также глюкозамина гидрохлорид проявляет антиоксидантное действие благодаря химической структуре молекулы, которой присущи высокая реакционная способность и превалирование восстановительных свойств над окислительными.
Препараты на основе хондроитина сульфата снижают активность ферментов, разрушающих соединительную ткань, поэтому стимулируют процессы репарации, снижая активность воспалительного процесса в пародонте на ранних стадиях и способствуют уменьшению болевой реакции.
Установлено, что хондроитина сульфат увеличивает экспрессию OPG в остеобластах субхондральной костной ткани, вызывает повышение соотношения OPG / RANKL и в итоге снижает костную резорбцию. В тканях пародонта из несульфатированных ГАГ гиалуроновая кислота образует комплексы с белками и служит биологическим цементом, заполняя пространство между клетками.
Считают, что главная функция гиалуроновой кислоты в соединительной ткани состоит в связывании воды. Вследствие подобного сообщения межклеточное вещество приобретает характер желеобразного матрикса, способного «поддерживать» клетки.
Важную роль играет гиалуроновая кислота и в регуляции проницаемости тканей. Сетка из гиалуроновой кислоты в виде геля является своеобразным фильтром, который задерживает микробные и другие крупные молекулы, попадающие в организм. Разрыв гликозидных связей в цепях гиалуроновой кислоты вызывает ее деполимеризацию. В результате фильтровальная система нарушается, между клетками попадают различные молекулы, включая крупные. Накапливается межклеточное жидкость, которая удерживается неразрушенным полимером — развивается отек тканей.
Клетки организма выделяют в межклеточное пространство специальный фермент гиалуронидазу, который может повышать межклеточную проницаемость. По этой причине гиалуронидазу называют фактором проницаемости. Некоторые бактерии содержат фермент наподобие гиалуронидазы, что дает им возможность проникать из кровяного русла в межклеточное пространство.
В патогенезе гингивита и пародонтита важна биопленка, под воздействием которой активность кислых и слабокислых протеиназ в зубных отложениях и тканях десны увеличивается в 4-5 раз. Такой процесс сопровождается деградацией гликопротеинов и других белков тканей пародонта.
Ферменты бета-глюкуронидаза, гиалуронидаза, бета-N-ацетилгексозаминидаза и хондроитинсульфатаза активно участвуют в расщеплении кислых ГАГ и гликопротеинов межклеточного вещества, оболочек клеток пародонта, в результате способствуют разрушению циркулярной связи и тканей пародонта в целом.
Деградация компонентов экстрацеллюлярного матрикса и деструкция тканей пародонта вызывается также повышенной активностью матриксных металлопротеиназ (MMП). Они составляют большую группу структурно родственных ферментов, которые расщепляют большинство белков внеклеточного матрикса и базальной мембраны.
При агрессивном течении пародонтита деструктивные процессы всего за нескольких месяцев приводят к необратимой потере ткани пародонта на всех уровнях. Одноврменно с этим, ММП отведена важная роль в развитии остеопоротического процесса костной ткани.
Эта группа ферментов активно задействована в процессах деградации цепей взаимодействия факторов роста, цитокинов и веществ, участвующих в апоптозе и клеточной адгезии. Вместе с другими внеклеточными протеиназами ММП задействованы в воспалительном процессе, реализации иммунного ответа, коагуляции, физиологической перестройке тканей.
Однако в условиях патологического процесса ММП вызывают повреждения тканей на всех уровнях. Причиной повышения активности матриксных металлопротеиназ при данных условиях считают дисбаланс между ММП и их локально действующими ингибиторами — тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (ТИМП).
В литературных источниках встречаются сообщения о изучения уровня ГАГ в крови для различных патологических состояний, сопровождающихся воспалительным процессом. В частности представлены сведения, которые свидетельствуют об информативности показателей метаболизма этих соединений при регенерации костной ткани.
Глубокое понимание роли факторов роста, цитокинов и внеклеточных матричных молекул в процессах заживления описано в работе DeCarlo и Whitelock, когда авторы изучали перлекан, внеклеточную молекулу. Была установлена ее важная роль в потенциале репаративных процессов костной ткани альвеолярного отростка, а именно стимулирующее влияние на клеточную адгезию, пролиферацию, дифференциацию и ангиогенез.
Вывод
Анализ обширных отечественных и зарубежных данных свидетельствует об активной роли несульфатированных и сульфатированных ГАГ при заболеваниях пародонта, в том числе в процессах репаративного остеогенеза тканей пародонта.
Заживление как комплексный динамический процесс реализуется с участием растворимых медиаторов, клеток крови, компонентов экстрацеллюлярного матрикса или высокоактивных клеток, участвующих в восстановлении и тканевой интеграции.
Фаза воспаления включает отек ткани, экстравазацию клеток крови и в итоге — формирование кровяного сгустка. Именно в этот момент первичного повреждения ткани в экстрацеллюлярного матрикса в свободном виде начинают определяться сГАГ, фибронектин, поперечно-сшитые формы фибрина, витронектин, тромбоспондин и медиаторы воспаления.
В сочетании с отеком ткани (сГАГ связывают много воды), эти факторы способствуют локализации воспаления, препятствуют его переходу на окружающие ткани, формируют своеобразный барьер на пути распространения инфекционного процесса.
Свободные сульфатированные гликозаминогликаны, которые связываются с рецепторами тромбоцитов, в комбинации с цитокинами на фоне высокой активности протеолитических ферментов, способствуют активации факторов роста. Среди них фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелия, эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста.
Представлено обобщенное формулирование основных механизмов действия несульфатированных и сульфатированных ГАГ на пародонтальные структуры:
Угнетение синтеза липидов.
Подавление активности протеолитических ферментов.
Угнетение синергического действия ферментов и кислородных радикалов.
Снижение биосинтеза медиаторов воспаления за счет маскировки вторичных антигенных детерминант и угнетение хемотаксиса.
Ускоренное построение нормальных коллагеновых волокон.
Регуляция биосинтеза компонентов межклеточного матрикса.
Регуляция пролиферации клеток.
Улучшение процессов микроциркуляции.
Перестройка в структуре протеогликанов.
Регуляция хондро- и остеогенеза.
Вышеизложенные пункты позволяют понять, как исследования в области молекулярной и клеточной биологии повлияли на понимание течения патологических процессов в костной ткани, процессов репаративного остеогенеза и возможности их модуляции.
В современной пародонтологии перспективными считают новые подходы с применением природных регуляторов физиологических и патологических процессов, которые лишены любого токсического воздействия на клетки и ткани.
Именно таким перспективным агентом являются сульфатированные и несульфатированные гликозаминогликаны, область применения которых в пародонтологической практике актуальна и требует дальнейшего изучения.
Заместительная терапия специфичными протеогликанами в лечении алопеции. XV научно-практическая конференция «Трихологические болезни в ревматологии и другие междисциплинарные вопросы». Сателлитный симпозиум компании «Гленмарк»
Фолликулярные протеогликаны как базовый компонент цикличного роста волос
Как отметил доктор Омар Мильхем, медицинский директор компании Pharma Medico ApS (Лондон, Великобритания), потеря волос является значимой проблемой в силу ее распространенности и недостаточной эффективности лечения. Кроме того, традиционные методы терапии (финастерид, миноксидил, спиронолактон) могут сопровождаться развитием побочных эффектов, что ухудшает комплаентность. В отношении адъювантной терапии биотином, витаминными комплексами представлена недостаточная доказательная база, к тому же получены данные о том, что только в 2% случаев выпадение волос обусловлено дефицитом витаминов (рис. 1).
На сегодняшний день весьма перспективным направлением считается заместительная терапия протеогликанами – особая методика интенсивного насыщения организма специфичными белками протеогликанами.
В большинстве случаев причиной выпадения волос является нарушение цикла роста волос из-за снижения количества протеогликанов в структуре волосяного фолликула. Установлено, что для оптимальной модуляции нормального роста волос такие специфичные протеогликаны, как версикан, декорин и синдекан, должны присутствовать в определенных концентрациях как внутри волосяного фолликула, так и вокруг него.
Снижение содержания протеогликанов в волосяном фолликуле сопровождается развитием состояния, при котором угасает активность селективных протеогликанов дермального сосочка, что в свою очередь приводит к увеличению выпадения волос, ограничению их роста и снижению качества волос. Кроме того, одновременно уменьшается производство протеогликанов фибробластами. Фолликул, теряя протеогликаны, не может нормально функционировать, развивается фолликулярная гипогликания, приводящая к протеогликановой фолликулярной атрофии и миниатюризации волосяных фолликулов (рис. 2).
Восстановление содержания ключевых протеогликанов в волосяном фолликуле позволяет:
Ключевые протеогликаны, которые модулируют цикличность роста волосяных фолликулов, были выявлены в 1978 г. S.R. Waldstein и E. Thom. Это инициировало ряд исследований. Изучению эффективности заместительной терапии протеогликанами в стимулировании фазы анагена волосяного фолликула было посвящено свыше 100 работ. В 1986 г. был разработан натуральный комплекс протеогликанов для заместительной терапии – Marilex®, являющийся активным компонентом продукта Нуркрин.
В 1992 г. продукт Нуркрин стал применяться в Великобритании, затем в других странах мира.
Нуркрин неоднократно удостаивался престижных международных наград. Так, в 2012 г. он получил золотую медаль Всемирного общества трихологии как передовой метод лечения разных форм алопеций у женщин и мужчин, в 2020 г. – признание российской ассоциации «Профессиональное общество трихологов» (рис. 3).
Как было отмечено ранее, активным компонентом Нуркрина является натуральный комплекс Marilex®. Основанием для его разработки послужил тот факт, что для обеспечения терапевтического эффекта получить достаточное количество протеогликанов из дермы достаточно сложно. Проведена ферментативная экстракция специфического хряща рыб, в ходе которой были получены протеогликаны, которые имитировали протеогликаны кожи тела и головы человека. Сегодня в качестве активного компонента продукта Нуркрин используется комплекс Marilex® шестого поколения (Mark VI-Mark VIв). Данный комплекс характеризуется высоким соотношением специфичных протеогликанов, участвующих в сохранении здорового физиологического состояния человеческих волосяных фолликулов: версикана, декорина, синдекана.
Помимо комплекса Marilex® в состав продукта Нуркрин входят биотин и витамин С, восполняющие недостаток питательных веществ в волосяном фолликуле.
По мере восстановления оптимальной пороговой концентрации протеогликанов на фоне заместительной терапии уменьшается фолликулярная гипогликания, прекращается миниатюризация волосяных фолликулов, нормализуется число волос в фазе телогена. Продление фазы анагена позволяет сохранить активные фолликулы и восстановить рост волос.
Нуркрин может быть рекомендован для лечения разных форм алопеций. Поскольку восстановление естественного цикла роста волос требует времени, лечение проводится в течение шести месяцев с оценкой первого клинического эффекта уже через три месяца.
При потере волос по женскому типу в комплексе с продуктом Нуркрин можно использовать миноксидил наружно, плазмотерапию, негормональные антиандрогенные препараты. Для лечения облысения по мужскому типу Нуркрин может быть применен в сочетании с финастеридом и топическим миноксидилом.
Резюмируя вышесказанное, доктор О. Мильхем подчеркнул, что специфичные протеогликаны следует рассматривать как неотъемлемую часть процесса регулирования роста волосяного фолликула, а заместительную терапию протеогликанами (продуктом Нуркрин) – как оптимальную стратегию при лечении разных форм алопеций у женщин и мужчин.
Фармакологические аспекты метаболизма протеогликанов в тканях
Протеогликаны – сложные протеины, на 5–10% состоящие из белка с высокой степенью гликозилирования. По словам Александра Сергеевича ДУХАНИНА, д.м.н., профессора кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, особенностью протеогликанов также является высокое содержание углеводов, на долю которых приходится 90–95% общей массы. Углеводные цепи обеспечивают защиту белковой матрицы, что позволяет протеогликанам оставаться устойчивыми к расщеплению в проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта и сохранять свои биологически активные свойства.
Синдеканы, ассоциированные с мембраной, служат низкоаффинными рецепторами большого количества факторов роста, защищающими их от разрушения. Речь, в частности, идет об эпидермальном факторе роста (Epidermal Growth Factor – EGF), факторе роста фибробластов (Fibroblast Growth Factor – FGF), факторе роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF). Наряду с буферной протективной активностью синдеканы участвуют в активации факторов роста за счет контроля их димеризации. Доказано, что синдеканы модулируют Wnt-сигнальный каскад, который начинается на уровне мембраны. Таким образом реализуется двухуровневая регуляция цикла развития волосяного фолликула: рецепторная и пострецепторная.
Следует отметить, что синдекан 1 преимущественно определяется в эпителиальных клетках волосяного фолликула.
Распад протеогликанов происходит в межклеточном матриксе соединительной ткани под действием разных ферментов, прежде всего протеиназ и гликозидаз. В проксимальных отделах желудочно-кишечного тракта протеогликаны устойчивы к действию гидролаз, но чувствительны к бактериальным ферментам толстой кишки.
Далее профессор А.С. Духанин кратко охарактеризовал основные отличия протеогликанов от ксенобиотиков (табл. 1).
Ксенобиотики (ингибиторы 5-α-редуктазы, PPAR-γ, ингибиторы янус-киназ и др.) представляют собой чужеродные для организма химические соединения, имеющие, как правило, одну мишень действия, в то время как протеогликаны являются природными биоактивными молекулами.
Отличие биоактивных протеогликанов от ксенобиотиков также заключается в плейотропности действия первых, их возможности влиять сразу на несколько мишеней.
Первый этап – фармацевтический предполагает переход действующего вещества в растворимую форму. Протеогликаны (активный комплекс Marilex®) продукта Нуркрин являются высокогидрофильными, заряженными и сульфатированными молекулами, поэтому они легко высвобождаются из матрицы таблетки.
Третий этап – фармакодинамический. Установлено, что функциональная роль протеогликанов в регуляции цикла роста волосяного фолликула заключается в индукции и поддержании анагена, а также в модификации иммунного ответа.
Многочисленные данные свидетельствуют, что повышение концентрации фолликулярных протеогликанов в результате заместительной терапии Нуркрином может усилить пролиферацию и выживаемость основных популяций фолликулярных клеток и, таким образом, нивелировать патологические изменения механизмов инициации и поддержания фазы анагена.
Прямой противовоспалительный эффект терапии протеогликанами, выделенными из хрящей глубоководных рыб, был верифицирован в нескольких экспериментальных моделях.
В эксперименте in vitro показано, что повышение экспрессии версикана обеспечивает защиту от индуцированного перекисью водорода апоптоза. В клетках, экспрессировавших версикан, отмечалось усиление адгезии и жизнеспособности в ответ на окислительный стресс по сравнению с контрольными образцами. Эта функция критична для поддержания жизнеспособности активных фолликулярных клеток в течение фазы анагена.
Специфичные протеогликаны, выделенные из морепродуктов, могут служить потенциальным пребиотическим комплексом, что было подтверждено в исследовании in vivo. Протеогликаны вызывали достоверное повышение популяции сахаролитических бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты из сложных гликанов. Данный класс жирных кислот относится к эффективным противовоспалительным средствам, защищающим кишечный барьер и регулирующим иммунную систему.
«На сегодняшний день пероральная заместительная терапия с помощью таких специфичных протеогликанов, как версикан, синдекан и декорин, является фармакологически обоснованной. Именно этими протеогликанами богат единственный в России запатентованный комплекс Marilex®, содержащий специфичные протеогликаны и входящий в состав продукта Нуркрин», – констатировал профессор А.С. Духанин.
Заместительная протеогликановая терапия при разных видах алопеций
Совместное выступление Аиды Гусейхановны ГАДЖИГОРОЕВОЙ, д.м.н., главного научного сотрудника Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии (МНПЦДК), главного врача клиники «Институт красивых волос», президента российской ассоциации «Профессиональное общество трихологов», и Юлии Юрьевны РОМАНОВОЙ, младшего научного сотрудника МНПЦДК, врача-дерматолога клиники «Институт красивых волос», было сфокусировано на обосновании возможностей заместительной протеогликановой терапии в восстановлении жизненного цикла волос и практических аспектах комплексного лечения разных видов алопеций с использованием продукта Нуркрин.
По словам А.Г. Гаджигороевой, на сегодняшний день уже не вызывает сомнений тот факт, что фолликулярные протеогликаны играют структурную, функциональную и регулирующую роль в развитии волосяных фолликулов, обеспечивая нормальный баланс сигнальных молекул. Экспрессия уникального состава протеогликанов волосяного фолликула, который отличается от состава дермального окружения, подтверждена данными гистологических исследований. Установлено, что распределение этих специализированных протеогликанов значительно меняется в течение цикла роста волос.
А.Г. Гаджигороева уточнила, что сначала изменения будут касаться синтеза протеогликанов и лишь по мере его снижения можно наблюдать определенные морфологические изменения в волосяном фолликуле.
В частности, синдекан 1 регулирует различные циклические процессы в волосяных фолликулах на рецепторном и пострецепторном уровнях. В фазе анагена синдекан 1 обнаруживается в эпителиальном отделе наружного корневого влагалища и сосочке. В фазе телогена его количество уменьшается.
Далее Ю.Ю. Романова дала характеристику еще одному ключевому протеогликану – декорину. Данный протеогликан богат лейцином. Он высоко экспрессирован в области bulge. Декорин блокирует действие различных эпидермальных факторов роста с отрицательными эффектами в отношении роста волос, в частности TGF-β1, ингибирующего рост волос и участвующего в стимулировании местного синтеза андрогенов, а также EGF, участвующего в реализации андрогенетической алопеции.
Экспрессия декорина с возрастом снижается, равно как и количество кератин-15-позитивных клеток, которые принято считать стволовыми клетками волосяного фолликула. Выявлено, что удаление декорина в моделях in vitro способствовало дифференцировке стволовых клеток. И напротив, если стволовые клетки фолликула культивировались на чашках с покрытием декорина, их состояние становилось еще более недифференцированным.
Установлено, что значительная концентрация протеогликанов внутри и вокруг фолликулярного эпителия и дермального сосочка в фазе анагена необходима для обеспечения иммунологической толерантности волосяного фолликула.
Вторым участником сохранности иммунной привилегии волосяных фолликулов в фазе анагена считаются хондроитин-протеогликаны. Данные протеогликаны препятствуют активации цитотоксических клеток, формируя защитный барьер вокруг луковицы.
Первоначально фолликулярная гипогликания вызывает гипотрофию фолликулов, не влияя на их макроскопический размер. В случае ее длительного течения происходит макроскопическое истощение протеогликанов и, как следствие, развитие протеогликановой фолликулярной атрофии и таких процессов, как грубая дисфункция ключевых фолликулярных клеток и нарушение цикла волос, а также видимый структурный распад дермальных сосочков, ведущий к постепенной миниатюризации волос.
Далее докладчики проанализировали современные терапевтические подходы к лечению разных типов облысения, начав с андрогенетической алопеции.
Согласно современной теории, наиболее значимым фактором развития андрогенетической алопеции является негативное влияние на волосяные фолликулы 5-α-редуктазы и дигидротестостерона. Однако данный фактор в большей степени имеет значение у мужчин.
Как отметила А.Г. Гаджигороева, повышение концентрации фолликулярных протеогликанов с помощью приема продукта Нуркрин с запатентованным комплексом Marilex® может нивелировать влияние половых гормонов на более низком уровне, чем рецептор. Этот подход способен прервать порочный круг дефицита экстрацеллюлярного матрикса, приводящий к клеточной дисфункции, завершающейся протеогликановой фолликулярной атрофией и уменьшением размеров фолликулов. Нуркрин может быть использован в качестве заместительной протеогликановой терапии андрогенетической алопеции у мужчин и женщин, рекомендуемая схема приема – по одной таблетке два раза в день в течение четырех – шести месяцев (табл. 2).
Докладчики поделились собственным опытом применения продукта Нуркрин в комплексной терапии андрогенетической алопеции.
В клиническом примере, представленном А.Г. Гаджигороевой, пациент с андрогенетической алопецией получал комплексное лечение миноксидилом 5% два раза в день наружно в сочетании с введением обогащенной тромбоцитами плазмы (Platelet-Rich Plasma – PRP) и приемом продукта Нуркрин по одной таблетке два раза в день в течение пяти месяцев. Подобный комплексный подход оказался эффективным в плане предотвращения выпадения волос и возобновления их роста (рис. 4).
В комплексном лечебном подходе, продемонстрированном в клиническом примере Ю.Ю. Романовой, применение лосьона на основе стемоксидина 5% наружно в сочетании с плазмотерапией один раз в месяц и заместительной протеогликановой терапией Нуркрином по одной таблетке два раза в день привело к нормализации цикла роста волос уже через три месяца лечения.
Ю.Ю. Романова, затронув проблему сенильной алопеции, проследила наличие связи между ее развитием и снижением уровня протеогликанов. Версикан и декорин принимают важное участие в регуляции синтеза коллагена. Установлено, что с возрастом уменьшается не только синтез протеогликанов, но и их качество. Снижение синтеза протеогликанов может быть связано с возраст-ассоциированным снижением эстрогенов: у мышей, подвергнутых овариоэктомии, толщина дермы и экспрессия декорина были снижены. Аналогичные изменения наблюдались при блокировании рецептора эстрогенов.
Морфологические изменения при сенильной алопеции характеризуются истончением дермы с изменением коллагеновых и эластиновых волокон, уменьшением количества и размера долек сальных желез, эккриновых потовых желез, снижением количества кровеносных сосудов, нарушением соотношения «веллусные/терминальные» волосы, уменьшением диаметра фолликулов и стержней. По словам Ю.Ю. Романовой, с учетом плейотропного действия на клетки волосяного фолликула и декорин, и версикан можно рассматривать как весьма перспективный метод заместительной протеогликановой терапии у таких пациентов. Это подтверждает и собственный клинический опыт использования продукта Нуркрин в комплексном лечении сенильной алопеции пациентки 65 лет с фиброзом и выраженным истончением волос (рис. 5).
Заместительная терапия протеогликанами может быть востребована при лечении ишемической алопеции, поскольку гипоксия является важным фактором нарушения роста волос. Исследования продемонстрировали, что при культивировании клеток волосяных фолликулов при различном парциальном давлении ишемия ассоциировалась с замедлением роста волос. Известно, что протеогликаны обладают цитопротективным эффектом, поэтому их применение можно рассматривать как потенциальную терапевтическую стратегию при ишемической алопеции (рис. 6, клинический пример Ю.Ю. Романовой).
Применение заместительной протеогликановой терапии обоснованно также при проведении регенеративных медицинских процедур.
В подтверждение Ю.Ю. Романова представила участникам симпозиума клинический случай комплексного использования методов регенеративной медицины в сочетании с заместительной терапией Нуркрином при андрогенетической алопеции (рис. 7).
Пациентке с выраженной андрогенетической алопецией, сопровождающейся фиброзом кожи, было назначено комплексное лечение, которое включало стромально-васкулярную активацию роста волос однократно, лосьон стемоксидина 5% наружно один раз в день и продукт Нуркрин по одной таблетке два раза в день в течение двух месяцев. Синергичный комплексный подход позволил быстро добиться активации роста здоровых волос.
Подводя итог, А.Г. Гаджигороева отметила, что таргетная заместительная протеогликановая терапия в комплексных методиках возможна:
Открытие роли протеогликанов как ключевых факторов в биологии волосяного фолликула позволило создать уникальный продукт Нуркрин, содержащий эксклюзивный комплекс Marilex®. Комплекс Marilex® является природным источником ключевых протеогликанов, участвующих в регуляции роста волос. По оценкам экспертов, использование продукта Нуркрин у пациентов, страдающих выпадением волос разной этиологии, позволяет нормализовать концентрацию протеогликанов в волосяных фолликулах и таким образом восстановить естественный цикл роста волос. В настоящее время продукт Нуркрин успешно применяется в 46 странах, в том числе в России, в качестве заместительной протеогликановой терапии при разных видах выпадения волос.