гематологическая токсичность что это такое простыми словами

Гематологическая токсичность что это такое простыми словами

Как-то незаметно стихли дискуссионные беседы касательно первой линии химиотерапии больных метастатическим раком молочной железы. Общепринятым является назначение антрациклин-содержащих комбинаций или таксанов у больных с впервые выявленным метастатическим раком. Однако по мере улучшения диагностики растет число больных с ранними раками, которым проводится предоперационная и адъювантная химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов. У этой группы больных выбор химиотерапии первой линии представляется нетривиальной задачей. Усложняют ситуацию появившиеся новые противоопухолевые препараты, которые оспаривают пальму первенства у таксанов. К ним относится препарат иксабепилон и наб-паклитаксел. Иксабепилон полусинтетический аналог эпотилона B, который связывается с тубулином, полимеризуя его. При этом полимеризующая способность иксабепилона в эксперименте во много раз превосходит таковую паклитаксела. Иксабепилон в комбинации с капецитабином продемонстрировал преимущество перед капецитабином только при лечении больных метастатическим раком молочной железы ранее получавших антрациклины и таксаны [1]. Наб-паклитаксел в отличие от обычного паклитаксела использует в качестве растворителя не токсичный и аллергенный кремафор, а альбумин-связанные микрочастицы. Эта лекарственная форма паклитаксела не требует премедикации и вводится в течение одного часа. В рандомизированном исследовании было показано что наб-паклитаксел в дозе 260 мг/м 2 каждые 3 недели эффективнее паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели при лечении больных метастатическим раком молочной железы [2]. Было показано, что еженедельное введение наб-паклитаксела обладает эффективностью в случае резистентности к таксанам.

В исследование было включено 799 больных, из которых у 44% в анамнезе была адъювантная химиотерапия таксанами. Наличие рецепторов стероидных гормонов было подтверждено у 72% пациенток, у 25% имелся тройной негативный рак и у 3% зарегистрирована амплификация HER-2. В таблице 1 представлены сведения об эффективности и токсичности изученных препаратов, а также результаты применения наб-паклитаксела в трехнедельном режиме по данным рандомизированного исследования [2].

Таблица 1. Эффективность и токсичность изученных препаратов [2,3].

Еженедельное введение паклитаксела продемонстрировало достоверную большую эффективность по сравнению с иксабепилоном (набор в эту группу был прекращен досрочно после проведения промежуточного анализа) и тенденцию к лучшим результатам в сравнении наб-паклитакселом. При этом отмечено достоверно меньшая гематологическая токсичность по сравнению с наб-паклитакселом и меньшая частота серьезных сенсорных нейропатий по сравнению с иксабепилоном. Таким образом, данное исследование убедительно показало, что еженедельное введение паклитаксела является оптимальной первой линий химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Иксабепилон проиграл как по эффективности, так и по токсичности и может быть рекомендован только при прогрессировании после таксанов отдельно или в сочетании с капецитабином. Похоже, что для еженедельного введения наб-паклитаксела была выбрана слишком высокая и непереносимая доза.

Еще более важным представляется переход на еженедельное введение паклитаксела при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы. Об этом свидетельствуют результаты рандомизированного исследования Е1199. В это исследование были включены 4594 больных II-III стадиями рака молочной железы, которые получали 4 курса АС и затем 4 курса лечения таксанами [4]. При этом происходила рандомизация больных на получающих паклитаксел и доцетаксел, которые вводили либо еженедельно, либо один раз в три недели. При медиане наблюдения 12 лет не отмечено разницы в отдаленных результатах между больными, получавшей паклитаксел или доцетаксел. При этом было показано, что только еженедельное введение паклитаксела и трехнедельное введения доцетаксела увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных. Еженедельное введение паклитаксела было единственным режимом, улучшившим отдаленные результаты у больных тройным негативным фенотипом. Принимая во внимание меньшую токсичность и равную противоопухолевую эффективность еженедельного введения паклитаксела по сравнению с трехнедельным введением доцетаксела, данный режим введения является предпочтительным при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы.

Таблица 2. Результаты различных режимов введения таксанов при проведении адъювантной химиотерапии.

В российской действительности паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м 2 в/в капельно в течение 3 часов с предварительной премедикацией каждые 3 недели. Очевидно, что еженедельное введение в дозе 60-80 мг/м 2 в/в в течение часа обладает большей противоопухолевой активностью, хорошо переносится, не нуждается в премедикации (если при проведении первого введения не отмечено реакции гиперчувствительности). Низкая популярность еженедельного введения объясняется увеличением трудозатрат персонала, возможностью проводить данное лечение только в дневных стационарах, неудобным режимом для пациентов, которые живут вдали от места лечения. Переход на еженедельное введение паклитаксела является еще одним резервом для улучшения результатов лечения больных раком молочной железы.

Ключевые слова: рак молочной железы, паклитаксел, доцетаксел, наб-паклитаксел, иксабепилон.

Источник

Гематологическая токсичность вальпроата натрия.

Вальпроат натрия является противосудорожным средством, часто назначаемым при лечении рефрактерной эпилепсии у взрослых и детей с хорошими показателями ответа и приемлемой токсичностью. Гепатотоксичность является широко распространенной токсичностью психотропных препаратов. Применение более высоких доз вальпроата для достижения адекватного контроля над судорожным синдромом судорог может проявиться и гематологической токсичностью.

Вальпроат может вызывать прямое подавление кроветворной активности костного мозга, приводящее к апластической анемии или периферической цитопении, затрагивающей одну или несколько клеточных линий. Фатальные поражения костного мозга, миелодисплазия и клиническая картина, напоминающая острый промиелоцитарный лейкоз, также были замечены при терапии вальпроатом натрия. Также фиксировались тромбоцитопения, макроцитоз, нейтропения и чистая эритроцитарная аплазия, но в литературе не сообщается, что они опасны для жизни. Диатез, связанный с применением вальпроата, может включать тромбоцитопению, нарушение функции тромбоцитов и приобретенную болезнь Виллебранда типа I.

Стоит отметить, что гематологическая токсичность вальпроата встречается часто, различается по началу и степени тяжести, является периодической, преходящей или постоянной и обычно возникает при уровне вальпроата в сыворотке, превышающем 100 мкг / мл. В большинстве случаев, даже когда они являются клинически значимыми, они обратимы при уменьшении дозировки; прекращение приема вальпроата натрия не требуется. Потенциальные побочные эффекты, такие как тромбоцитопения и лейкопения, легко обнаруживаются с помощью лабораторного мониторинга, который следует делать, по крайней мере, ежеквартально. Рекомендуется соблюдать осторожность перед проведением плановой операции; следует провести предоперационные исследования коагуляции, включая исследования функции тромбоцитов и уровней фактора Виллебранда. Периодическое использование DDAVP для повышения уровня фактора фон Виллебранда и улучшения функции тромбоцитов применяется в некоторых случаях.

Сокращение тромбоцитов при приеме вальпроатов не достигает статистической значимости. Тромбластография показала 47% случаев изменения функции тромбоцитов. Исследователи обнаруживали статистически значимую положительную корреляцию между временем свертывания ингибитора внешнего пути коллагена и, соответственно, уровнем аденозиндифосфата и вальпроата. Исследования плазменной коагуляции показали значительное снижение протромбинового времени. Активированные частичные измерения времени тромбопластина также показали значительное пролонгирование на фоне приема вальпроата. Активность антигена фактора Виллебранда и кофактора ристоцетина фактора Виллебранда значительно снизилась. Активность фактора XIII значительно снизилась после терапии вальпроатом в течение более 6 месяцев (17% детей), фибриноген был также значительно снижен. В системе свертывания крови отмечено снижение активности основного антипротеазного антитромбина III.

В заключении стоит отметить, что нарушения свертывания крови распространены у пациентов с вальпроатами, но редко становятся клинически значимыми. Приобретенная болезнь Виллебранда и гипофибриногенемия могут возникнуть у пациентов после хирургической операции или травме. Особое внимание следует уделить дефициту фактора XIII, что бывает при терапии вальпроатом.

Источник

Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ АУТОЛОГИЧНЫХ КЛЕТОК ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ГЕМОПОЭЗА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Ф. Гутиеррес Дельгадо

Химиотерапия, применяемая в настоящее время, позволила улучшить прогноз пациентов со злокачественными новообразованиями, однако доля опухолей, которые могут быть излечены с помощью стандартных доз цитостатиков, не велика. В качестве лечения, потенциально способного увеличить количество «излечиваемых» опухолей, была предложена высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ВХТ/ТКПГ). Эффективность ВХТ/ТКПГ была оценена при лечении пациентов с рядом солидных новообразований (рак молочной железы, яичников, яичек, рак легкого). В настоящий момент для проведения высокодозной химиотерапии в основном применяют препараты с дозолимитирующей гематологической токсичностью, обладающие активностью при лечении данных новообразований. В связи с более быстрым восстановлением гемопоэза при использовании клеток предшественников гемопоэза из периферической крови (КПГ ПК) этот вид гемопоэтического материала практически заменил ранее использовавшийся костный мозг. Улучшение поддерживающего лечения значительно уменьшило токсическую смертность после высокодозной химиотерапии. Несмотря на это, результаты большинства исследований, посвященных использованию высокодозной химиотерапии при солидных опухолях, разочаровывающие. При лечении больных с местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы рандомизированные исследования не показали преимуществ высокодозной химиотерапии по сравнению со стандартной. По данным исследований II фазы высокодозная терапия показала свою эффективность при лечении больных с первым рецидивом рака яичка, чувствительным к препаратам платины, рецидивом рака яичников и у молодых больных с ограниченной стадией мелкоклеточного рака легкого. Однако эти данные нуждаются в подтверждении результатами исследований III фазы. Несмотря на то, что рандомизированные исследования поставили под сомнение возможность излечить больных раком молочной железы с помощью ВХТ/ТКПГ, некоторые подгруппы пациентов с солидными опухолями все же выигрывают от проведения этого экспериментального вида лечения. В связи с этим с целью улучшения результатов высокодозной химиотерапии критическому пересмотру должны быть подвергнуты взгляды на дизайн исследований, в том числе время проведения высокодозного лечения, а также режимы кондиционирования и посттрансплантационной поддержки.

Современная стандартная химиотерапия имеет весьма скромное влияние на отдаленные результаты лечения больных с солидными опухолями. ВХТ/ТКПГ была предложена и в дальнейшем изучалась как подход, потенциально способный излечить большее количество больных со злокачественными новообразованиями. Обоснованием этого явились многочисленные клинические и экспериментальные работы, показавшие наличие прямой зависимости между дозой цитостатиков и противоопухолевым эффектом (1). Основной задачей режима кондиционирования является уничтожение опухолевых клеток. Стволовые клетки предшественники гемопоэза, получаемые из костного мозга и/или периферической крови, при аутологичной трансплантации используются лишь для восстановления кроветворной функции, поврежденной высокими дозами цитостатиков. Роль высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза хорошо оценена в педиатрической практике (нейробластома и ряд других опухолей детского возраста), у взрослых пациентов с гематологическими (острый лимфобластный и миелобластный лейкозы, хронический лимфолейкоз и миеломная болезнь) и солидными (рак молочной железы, яичников, яичек, мелкоклеточный рак легкого) злокачественными новообразованиями. К сожалению, рецидив основного заболевания остается основной причиной неудач высокодозного лечения. (2). Данный обзор посвящен методике проведения ВХТ/ТКПГ, клиническим исследованиям в этой области, а также перспективам данного вида лечения.

I. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ АУТОЛОГИЧНЫХ КЛЕТОК ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ГЕМОПОЭЗА

Клетки предшественники гемопоэза: источники, методика получения, хранения и реинфузии

В последнее десятилетие клетки предшественники гемопоэза из периферической крови практически полностью заместили ранее использовавшийся для трансплантации костный мозг. В норме периферическая кровь содержит небольшое количество клеток предшественников гемопоэза (что может быть определено с помощью подсчета CD34+ клеток или колониеобразующих единиц), однако этого количества недостаточно для успешного восстановления гемопоэза после высокодозной химиотерапии. Введение гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ соответственно) в монотерапии или после цитостатической миелосупрессивной терапии увеличивает содержание CD34 позитивных клеток в периферической крови. (3). Побочные эффекты назначения ростовых факторов мало выражены и легко купируются (4). Среди цитостатических алкилирующих агентов наибольшим мобилизующим эффектом обладает циклофосфамид. (2).

Точная доза CD34+ клеток, необходимых для успешного восстановления гемопоэза, не известна, но обычно считается достаточным получение от 4 до 6 х 106 CD34+ клеток на килограмм массы больного. Стволовые клетки, мобилизованные из костного мозга в периферическую кровь, легко собираются при помощи сепараторов клеток крови. Двух процедур афереза обычно оказывается достаточным для получения адекватного количества CD34+ клеток (3).

Аутологичный трансплантат может содержать опухолевые клетки, потенциально отвечающие за рецидив после трансплантации. Для удаления злокачественных клеток из трансплантата используются различные методики негативной селекции. Негативная селекция может быть осуществлена при помощи обработки in vitro костного мозга или клеток предшественников гемопоэза из периферической крови цитостатиками (мафосфамид, 4-гидропероксициклофосфамид), а также физическим удалением злокачественных клеток.

Позитивная селекция представляет собой выделение стволовых клеток на специальных колонках, одержащих антитела к CD34 антигену, или на магнитных сортерах. Трансплантат, подвергшийся позитивной или негативной селекции, способен надежно восстанавливать гемопоэз, однако преимущества проведения очистки не были показаны в рандомизированных исследованиях (5).

До момента проведения трансплантации стволовые клетки должны храниться в специальных условиях. Хранение при комнатной температуре или в обычном холодильнике (+4°C) возможно лишь на протяжении нескольких часов или дней; для более длительного хранения необходима криоконсервация трансплантата. (6). Современные методики криоконсервации предусматривают использование в качестве консерванта диметилсульфоксида (ДМСО) или его комбинации с гидроксикрахмалом.

Реинфузия стволовых клеток производится внутривенно в течение нескольких минут после разморозки без проведения дополнительных манипуляция (за исключением фильтрации). Большинство пациентов переносят реинфузию без побочных эффектов, однако у небольшой доли больных может наблюдаться лихорадка, кашель или умеренно выраженная одышка. Данные побочные явления купируются проведением симптоматической терапии. Небольшие объемы концентрированных CD34+ клеток обычно переносятся легче, чем большее количество гемопоэтического материала, не подвергшегося селекции (6).

Режимы, используемые для высокодозного лечения больных с солидными опухолями, включают цитостатики, имеющие гематологическую дозолимитирующую токсичность и активные в отношении данного заболевания. Выбор режима обычно также зависит от возраста и общего состояния больного, вида трансплантата. Наиболее часто используются алкилирующие агенты, антиметаболиты и этопозид (2). Карбоплатин также является важным компонентом высокодозных режимов. Высокие дозы карбоплатина, тиофосфамида и циклофосфамида используются в одном из наиболее популярных режимов для лечения больных раком молочной железы STAMP-V. Другие высокодозные режимы включают циклофосфамид, этопозид, цисплатин + адриамицин (CEP) или бусульфан, мелфалан и тиофосфамид (Bu/Mel/T) (7). Карбоплатин и этопозид в сочетании или без циклофосфамида используются в большинстве режимов, применяемых при лечении больных раком яичек (8) и яичников (9). Наиболее часто используемыми режимами, применяемыми при лечении больных мелкоклеточным раком легкого, являются циклофосфамид, кармустин и цисплатин (СВР) или ифосфамид, карбоплатин и этопозид (ICE) (10).

Токсичность высокодозных режимов

Гранулоцитопения наблюдается у всех больных, получивших высокодозную терапию, и увеличивает риск развития бактериальных, вирусных и грибковых инфекций. Инфекция представляет собой серьезное осложнение, увеличивающее посттрансплантационную летальность. Негематологическая токсичность включает тошноту, рвоту, стоматиты и алопецию и встречается у всех пациентов. (11). Веноокклюзионная болезнь печени и идиопатический пульмонит встречаются примерно у 10% больных, получивших ВХТ/ТКПГ, и являются наиболее частой причиной токсической смертности. Наличие в анамнезе гепатита является наиболее важным фактором риска для развития веноокклюзионной болезни печени. Несмотря на то, что большинство пневмоний имеют инфекционную этиологию, от 5% до 10% пациентов имеют интерстициальное повреждение легких или диффузное вовлечение альвеол (11).

Трансфузии тромбоцитов проводятся для поддержания уровня тромбоцитов крови не ниже 20×10 9 /л. Пациенты, серонегативные по цитомегаловирусу, должны получать компоненты крови от серонегативных доноров. Все компоненты крови должны подвергаться облучению.

В посттрансплантационный период пациенты должны быть обеспечены энтеральным/парентеральным питанием в зависимости от индивидуальных потребностей. Парентеральное питание в настоящее время не является абсолютно рекомендованным для всех пациентов, получивших высокодозную химиотерапию. Мощные анальгетики должны использоваться для обезболивания. Необходимо назначение ростовых факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ) с момента трансплантации до момента восстановления гемопоэза (2).

II. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак молочной железы

Местно-распространенный рак молочной железы

Исследования II фазы с медианой наблюдения 3,5 года показали вероятность безрецидивной выживаемости от 48% до 72% у пациентов данной группы, получивших высокодозную химиотерапию (12-15). Однако 4 рандомизированных исследования, сравнивавших ВХТ/ТКПГ со стандартной терапией, не показали преимуществ высокодозной химиотерапии, более того токсичность высокодозного лечения (включая токсическую смертность) была выше.

Метастатический рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы в настоящее время неизлечим. Медиана выживаемости больных колеблется между 18 и 30 мес. Лишь 30% больных переживают 2 года, 5-летняя выживаемость с момента диагноза не превышает 5%. (16). Исследования II фазы показали возможность достижения 5-летней выживаемости больных с метастатическим раком молочной железы в 15-36% (17), однако рандомизированные исследования не подтвердили улучшения выживаемости больных, получивших высокодозную химиотерапию по сравнению со стандартной (18, 19). Токсичность высокодозной химиотерапии также была выше.

В этих исследованиях пациенты получали как минимум 2 цикла терапии спасения, содержащей цисплатин и ифосфамид, с последующими 1 или 2 курсами высокодозной химиотерапии. Смертность, ассоциированная с лечением, составила 4%, длительные полные ремиссии наблюдались у 33-56% больных (8, 20).

В рандомизированном исследовании пациенты контрольной группы получали 3-4 цикла высоких доз цисплатина (200 мг/м 2 ) в комбинации со стандартными дозами этопозида и блеомицина. Пациенты экспериментальной группы получали 2 аналогичных курса с последующей высокодозной химиотерапией. Экспериментальное лечение при большей токсичности не улучшило прогноз больных. Исследование II фазы показали возможность достижения 2-х летней безрецидивной выживаемости в 74% случаев при токсической смертности у 8% больных, получивших лечение высокими дозами циклофосфамида, этопозида и цисплатина с поддержкой ростовыми факторами или стволовыми клетками крови.

Рак яичников и мелкоклеточный рак легкого

Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, ABMTR были проанализированы результаты высокодозного лечения 421 пациентки раком яичников и 103 больных мелкоклеточным раком легкого, получивших лечение с 1989 по 1997 гг. (9, 10). Наилучшие результаты были получены у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивом рака яичников и у молодых (моложе 50 лет) больных ограниченной стадией мелкоклеточного рака легкого. Двухлетняя выживаемость больных раком яичников составила 39%, а токсическая смертность снизилась с 19% в 1989 г. до 8%. Трехлетняя выживаемость больных мелкоклеточным раком легкого составил 43% при токсической смертности в 11% (9, 10).

Селекция пациентов является ключевым моментом, необходимым для оптимизации результатов лечения. Наилучшие результаты были отмечены у больных, получивших высокодозную химиотерапию на более ранних стадиях заболевания, когда размеры опухоли и количество резистентных клонов невелики. Пользу от проведения высокодозного лечения получают пациенты, страдающие раком яичек или яичников в первом чувствительном рецидиве, и больные с ограниченной стадией мелкоклеточного рака легкого. Новые высокодозные режимы, которые могут быть использованы в первой линии лечения больных раком молочной железы, также нуждаются в изучении. Необходимы усилия для разработки новых цитопротекторов, способных снизить токсичность высокодозного лечения, и иммунотерапии, позволяющей контролировать минимальную остаточную болезнь.

Список литературы:
1. Frei III E, Antman K, Teicher B, Eder P and Schnipper L. Bone Marrow autotransplantation for solid tumors-prospects. J Clin Oncol 1989, 7: 515-526.
2. Blume KG. Thomas ED. A review of autologous hematopoeitic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2000, 6: 1-12.
3. Bensinger W, Appelbaum F, Rowley S, et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells. J Clin Oncol 1995, 13: 2547-2555.
4. Gutierrez-Delgado F, Bensinger WI. The safety of G-CSF in normal donors. Curr Opin Hematol 2001; 8:155-160.
5. Bensinger WI. Should we purge? Bone Marrow Transplant, 1998, 21: 113-15.
6. Rowley SD, Bensinger W, Gooley T et al. The effect of cell concentration on bone marrow and peripheral blood stem cell cryopreservation. Blood, 1994, 83: 2731-2736.
7. Gutierrez-Delgado F, Holmberg LA, Hooper H, et al. High-dose busulfan, melphalan and thiotepa as consolidation for non-inflammatory high-risk breast cancer. Bone Marrow Transplant 2000; 26:51-59.
8. Nichols CR. Hematopoietic cell transplantation in germ cell tumors, in: Thomas ED, Forman SJ, Blume KG (eds). Stem Cell Transplantation. Blackwell Scientific: Boston, MA, 1999, pp 1049-1057.
9. Stiff PJ, Veum-Stone J, Lazarus HM et al. High-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for ovarian cancer: an Autologous Blood and Marrow Transplant Registry Report. Ann Intern Med 2000, 133: 504-515.
10. Rizzo, JD, Elias AD, Stiff PJ. Autologous stem cell transplantation for small cell lung cancer. Biol Blood Marrow Transplant 2002, 8: 273-280.
11. Bearman S, Appelbaum F, Buckner C et al. Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1988, 6: 1562-1568.
12. Rhodenhuis S, Richel D, van der Wall E, et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and haemopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph-node involvement. Lancet 1998; 352: 515-521.
13. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma J Natl Cancer Inst 2000; 92: 225-233.
14. Bergh J, Wiklund T, Erikstein et al. Tailored fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide compared with marrow-supported high-dose chemotherapy as adjuvant treatment for high-risk breast cancer; a randomized trial. Lancet 2000, 356: 1384-1391.
15. Peters WP, Rosner G, Vredemburgh JJ et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary involving ten or more axillary lymph nodes: preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-Proc. Am Soc Clin Oncol 1999; 18: (Abstr 2).
16. Clark G, Sledge GW, Osborne CD, et al. Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1015 breast cancer patients. J Clin Oncol. 1986, 5: 55-61.
17. Bensinger WI, Schiffman KS, Holmberg L, et al: High-dose busulfan, melphalan, thiotepa and peripheral blood stem cell infusion for the treatment of metastatic breast cancer. Bone Marrow Transplant. 1997; 19: 1183-1189.
18. Lotz-JP, Cure H, Janvier, et al. High-dose chemotherapy with hematopoeitic stem cell transplantation for metastatic breast cancer: results of the French protocol PEGASE 04. Proc. Am Soc Clin Oncol 1999; 18: (Abstr 161).
19. Stadtmauer EA, O’Neill A, Goldstein LJ, et al: Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadephia Bone Marrow Transplant Group. N Eng J Med. 2000;342: 1069-1076.
20. Flechon A, Culine S, Droz JP. Intensive and timely chemotherapy, the key of success in testicular cancer. Critical Rev Oncol Hematol 2001, 37: 35-46.

Источник