гастропротективная терапия что это

Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. и др. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2006. – №2. – с.56-60.

Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата

А.В. Яковенко, П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, А.С. Прянишникова, А.Н. Иванов, М.А. Алдиярова, И.П. Солуянова, В.А. Анашкин, И.В. Оприщенко

Российский государственный медицинский университет, Москва

Слизистая оболочка желудка (СОЖ) постоянно подвергается воздействию экзогенных и эндогенных агрессивных субстанций, в связи с чем она обладает целым рядом взаимосвязанных цитопротективных механизмов, предупреждающих ее повреждение [5, 7]. Агрессивные факторы подразделяются на экзогенные и эндогенные, а также на внутрипросветные и гематогенные. К основным внутрипросветным эндогенным повреждающим субстанциям, с которыми слизистая оболочка желудка контактирует постоянно, относятся соляная кислота, пепсин и забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Экзогенные внутрипросветные факторы поступают в желудок периодически, в различных сочетаниях и количествах. К ним относятся бактерии, в первую очередь Helicobacter pylori (HP), вирусы, этанол, лекарственные препараты (НПВП, кортикостероиды, цитостатики и др.), пищевые компоненты (специи), а также термические характеристики принимаемых продуктов.

К гематогенным эндогенным повреждающим факторам относятся провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме (мочевина, мочевая кислота и др.), а также ряд экзогенных повреждающих субстанций: вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические субстанции, соли тяжелых металлов и др., поступающие в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в слизистой оболочке желудка нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих тканевой деструктивный эффект.

Основными механизмами действия повреждающих слизистую оболочку желудка агентов являются [1, 7]:

1) падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов в слизистую оболочку желудка;

2) деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка;

3) индукция синтеза провоспалительных субстанций в слизистую оболочку желудка;

4) блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;

5) активация тканевых фосфолипаз;

6) активация перекисного окисления липидов в эпителии слизистой оболочки желудка;

7) нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в слизистой оболочке желудка.

Таблица 1. Факторы, повреждающие слизистую оболочку желудка, и ведущие механизмы их действия

Желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность слизистой оболочки желудка и её устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы слизистой оболочки желудка находятся в тесном взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием нейропептидов и вазоактивных медиаторов [5].

Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [3]. Первая линия включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов, гидрофобную поверхность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав ее входят IgA, лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает слизистую оболочку желудка от физических и химических воздействий, от действия соляной кислоты и пепсина, бактерий, вирусов и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.

Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению H+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в слизистой оболочки желудка. Схема функционирования протективных и репаративных механизмов слизистой оболочки желудка представлена на рис. 1.

Рис. 1. Защитные и репаративные механизмы слизистой оболочки желудка

Для восстановления защитных свойств слизистой оболочки желудка используются цитопротекторы. Последние включают группы лекарственных средств с различными механизмами действия, которые стабилизируют защитные свойства слизи за счет снижения факторов агрессии и/или повышения факторов защиты; способствуют заживлению эрозий и язв; восстанавливают структуру и функцию эпителия желудочно-кишечного тракта.

Механизмы действия основных цитопротекторов представлены в табл. 2 [2, 6, 7].

Таблица 2. Механизмы действия цитопротекторов слизистой оболочки желудка

Таблица 3

Как следует из приведенных в табл. 3 данных, де-нол является универсальным цитопротектором, который может быть использован практически при всех этиопатогенетических вариантах воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки пищеварительного тракта [2].

Общепринятые схемы терапии цитопротекторами:

2. сукральфат, 1,0 г 4 раза в день, 2-4 нед;

3. мизопростол, 200 мкг 4 раза в день, 4-8 нед;

4. пентоксифиллин, 400 мг 3 раза в день, 4 нед.

3. Powell D.W. Physiological concepts of epithelial barriers / D.W. Powell // Ed. А. Allen.

7. Tarnawski F. Cellular and molecular mechanisms of ulcer healing. Is quality of mucosal scar affected by treatment? / F. Tarnawski, К. Таnue, А.М. Santos et al // Scand. J. GastroenteroL 1995. Suppl. 210. Vol. 9.

Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата.
Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С., Иванов А.Н., Алдиярова М.А., Солуянова И.П., Анашкин В.А., Оприщенко И.В.
Российский государственный медицинский университет, Москва.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006, №2, с.1-4.

Источник

Современные препараты для лечения язвы

Поделиться:

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки по-прежнему остается одной из самых частых проблем ЖКТ. В последние годы подходы к лечению язвы постепенно изменяются в связи с выдающимися достижениями микробиологии, физиологии и анатомии.

Что такое язва

Морфологический субстрат — язва — представляет собой дефект слизистой оболочки, который образуется под агрессивным воздействием желудочного содержимого на фоне сниженной способности слизистой к восстановлению и защите самой себя. Все направления терапии сводятся к устранению этих факторов агрессии и повышению защитных свойств слизистой.

Ингибиторы протонной помпы и их действие

В лечении язвы на первом месте стоит проблема повышенной кислотности, и пути решения этой проблемы были разработаны десятки лет назад, после открытия в 1973 году особого белкового «насоса» — протонной помпы, поставляющей протоны водорода для образования соляной кислоты в желудке.

Читайте также:
Как лечить язву желудка

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) впервые заявили о себе в 1974 году, когда был синтезирован первый представитель этого ряда. А уже через 5 лет он появился на рынке в виде широко известного сегодня омепразола.

В настоящее время существует уже 5 поколений ИПП, а в России зарегистрированы 6 таких препаратов: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол.

Лекарства различаются в основном по их фармакокинетике — т. е. «пути» по организму к органу-мишени. Традиционно используемый омепразол прочно занимает лидирующие позиции, но фармацевтическое производство не стоит на месте, и другие препараты из этой же группы на данный момент представляют большой интерес.

К примеру, у лансопразола минимальная действующая доза особенно мала. Он начинает действовать быстрее, чем всем известный омепразол, но и стоит дороже. Декслансопразол имеет модифицированное высвобождение и длительное действие, которое продолжается даже ночью, что позволяет избежать так называемого «ночного кислотного прорыва» (повышения кислотности ночью).

Еще одной проблемой, которую позволяют решить современные ингибиторы, является устойчивость к ним — например, рабепразол не зависит от действия ферментов, вызывающих эту самую устойчивость. Он также не влияет на метаболизм других лекарственных средств, что нередко бывает проблемой при использовании омепразола. В отношении безопасности взаимодействия с другими препаратами хорошие результаты также дает пантопразол.

Для подбора наиболее подходящего препарата используют 24-часовую pH-метрию. Она нужна, чтобы отследить состояние среды в ЖКТ и ее изменение под действием лекарства. Обычно лекарства применяют месяцами для того, чтобы язва «зажила» — т. е. образовался рубец. Но, по данным некоторых исследований, эпителизация язвы под действием омепразола в 95 % случаев происходит уже через 8 недель.

Для того чтобы отследить процесс рубцевания, целесообразно провести ФГДС через 1–1,5 месяца после начала лечения, поскольку, во-первых, ИПП, как и все лекарства, имеют свои побочные эффекты, и длительное бесконтрольное их применение нежелательно, а во-вторых, это позволит оценить эффективность терапии вообще и снять с повестки вопрос о необходимости замены препарата или, наоборот, искать замену.

Последние рекомендации и вовсе рекомендуют принимать ИПП в пределах эрадикационной схемы (7–14 дней в зависимости от ее эффективности). Но если язва образовалась вне связи с Helicobacter рilori, имеет смысл поддерживать кислотность ингибиторами протонной помпы до заживления язвы.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Другая группа препаратов, которая снижает кислотность желудка, действует опосредованно, блокируя рецепторы гистамина. Гистамин повышает образование соляной кислоты, пепсина. За открытие эффектов этого вещества в 1936 году была присуждена Нобелевская премия по медицине.

Препараты, соответственно, называются блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Кроме основного эффекта — уменьшения кислотообразования — они также усиливают защитные свойства слизистой, повышая образование бикарбонатов и простагландинов, которые являются ее естественными защитниками.

Основными представителями этой группы являются ранитидин, фамотидин, циметидин. До появления ИПП эти препараты были лидерами в кислотоподавлении, но с приходом омепразола им пришлось потесниться. В настоящее время данная группа препаратов применяется как альтернатива или дополнение к терапии ИПП. Особенно эффективны внутривенные формы препаратов, которые позволяют быстро купировать болевой синдром при обострении язвенной болезни.

Борьба с бактериями

Роль Helicobacter рilori в развитии язвенной болезни была доказана в 1990-х годах американскими учеными Робином Уорреном и Барри Маршаллом, которые в 2005-м получили за это Нобелевскую премию по медицине. Эта бактерия обладает прямым повреждающим действием на эпителий желудка, поселяясь на нем и фактически его и разрушая.

Однако, по мнению некоторых ученых, колонизация Helicobacter рilori не всегда означает развитие язвы, а в случае, если это все же произошло, говорит скорее о сбоях в иммунной системе. Тем не менее бактерию необходимо ликвидировать.

Сообществом гастроэнтерологов выработаны схемы по эрадикации, которые основаны на международных соглашения экспертов Маастрихтской согласительной конференции. Поскольку эти схемы включают в себя антибиотики, которые применяются уже достаточно длительное время, необходимо учитывать возможную резистентность микроорганизмов к препаратам первой линии и желательно контролировать эффективность терапии на всем ее протяжении. Для этого можно использовать большой арсенал современных методов — как ФГДС с прямой биопсией и микроскопией, так и дыхательный тест.

В случае неэффективности первой линии нужно приступать к смене антибиотика следующим же курсом. Современные диагностические центры обладают необходимой аппаратурой для проведения проб на чувствительность к антибиотику, а также определения минимальной концентрации лекарства, необходимой для подавления бактерии: возможно, доза, которую вы получаете, недостаточна для ликвидации микроба.

Пробиотики

Еще одним перспективным направлением в лечении язвы является использование пробиотиков, которые не только нормализуют микрофлору после агрессивного действия антибиотиков, но и способствуют укреплению иммунитета, как местного, так и общего.

Поскольку в желудке среда кислая, разнообразие штаммов микроорганизмов, которые могут там успешно выживать и помогать организму бороться с язвой, ограничено. Фактически таким микроорганизмам может требоваться подкрепление, которое и приходит в виде пробиотиков. Здесь имеет значение форма выпуска препарата — кислотоустойчивые капсулы будут иметь большое преимущество.

Средством, успешно сочетающим эти характеристики, является бифиформ, который был исследован в 2005 году в рамках противоязвенной терапии как дополнительный компонент к стандартной схеме. У больных, которые его принимали, удалось исправить иммунные нарушения и добиться более высокого процента ликвидации бактерии Helicobacter pilori и заживления дефекта. Препарат включал в себя 2 штамма — Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium.

В ряде исследований нашел эффективное применение другой штамм — Saccharomyces boulardii, применение пробиотика на его основе улучшило как результаты лечения, так и его переносимость. Что важно, прием пробиотиков необходимо осуществлять более длительно, чем саму эрадикационную схему, — на 2 и более недели дольше.

Препараты ближайшего будущего

Патогенез язвенной болезни довольно сложен и включает в себя также и влияние стресса, лекарственных препаратов (к примеру, НПВС достоверно ухудшают течение язвенной болезни и могут послужить причиной самостоятельной патологии — лекарственной язвы). В рамках решения этой проблемы были исследованы препараты, которые защищают слизистую от этих воздействий: мексидол, гипоксен, диосмин.

Все они относятся к разным группам по своему строению, но имеют общие свойства — антигипоксическое и антиоксидантное. Данные препараты пока не вошли в клиническую практику для лечения язвенной болезни, они еще только рекомендуются к клиническим испытаниям, но первую фазу — эксперименты на животных — эти средства уже успешно прошли.

Среди препаратов, которые в практике используются для защиты желудка, стоит упомянуть о гевисконе. В своем составе он имеет альгинат натрия (добывается из водорослей), который при взаимодействии с кислотой образует защитную пленку. В отличие от других лекарств гевискон не имеет системного действия и может использоваться длительное время без побочных эффектов.

Еще одна группа лекарств — защитников слизистой — это препараты простагландинов. Они улучшают кровоток в оболочке желудка, стимулируют образование защитной слизи и бикарбонатов.

Хорошо зарекомендовали себя синтетические аналоги простагландинов, поскольку они обладают более продолжительным эффектом: мизопростол, арбопростил, риопростил. Их терапевтическую эффективность можно сравнить с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов.

Для заживления язв будут полезны другие вещества — «репаранты». Они способствуют заживлению уже образовавшихся дефектов, однако механизм действия их еще недостаточно изучен и довольно сложен. Среди репарантов выделяются метилурацил (метацил) и пентоксил. Оба лекарства стимулируют процесс заживления и регенерации. Форма выпуска — таблетки.

Современная медицина располагает большими возможностями и в диагностике, и в лечении язвенной болезни благодаря научным открытиям в практической медицине и развитию фармацевтической промышленности. Это предоставляет возможность подходить к терапии язвы индивидуально, подбирая препараты с учетом их эффективности у конкретного человека.

Наряду с традиционными схемами эрадикации исследуются способы восстановления защитных свойств желудка, ускорения заживления язв. Соответствующие препараты следует иметь в виду при назначении комплексной противоязвенной терапии.

Товары по теме: [product strict=» омепразол»]( омепразол), [product strict=» пантопразол»]( пантопразол), [product strict=» лансопразол»]( лансопразол), [product strict=» РАБЕПРАЗОЛ-СЗ»]( рабепразол) [product strict=» эзомепразол»]( эзомепразол) [product strict=» ранитидин»]( ранитидин) [product strict=» фамотидин»]( фамотидин) [product strict=» бифиформ»]( бифиформ) [product strict=» метилурацил»]( метилурацил) [product strict=» мексидол»]( мексидол) [product strict=» гипоксен»]( гипоксен) [product strict=» диосмин»]( диосмин)

Источник

Восстановление слизистой желудочно-кишечного тракта или снижение кислотности желудка? Приоритеты в лечении

Повреждение и воспаление слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки возникают при различной патологии. Распространенность этих состояний возрастает, равно как и риск развития осложнений. В статье приведены последние данные об использовании различных групп препаратов, в частности ингибиторов протонной помпы. Проанализированы возможности применения гастропротекторов, их механизм действия и эффективность. Представлены результаты исследований новых препаратов и ребамипида.

Повреждение и воспаление слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки возникают при различной патологии. Распространенность этих состояний возрастает, равно как и риск развития осложнений. В статье приведены последние данные об использовании различных групп препаратов, в частности ингибиторов протонной помпы. Проанализированы возможности применения гастропротекторов, их механизм действия и эффективность. Представлены результаты исследований новых препаратов и ребамипида.

Воспалительные заболевания желудка подразделяют на гастриты и гастропатии. Термин «гастрит» используют в основном для обозначения воспалительного процесса, связанного с повреждением слизистой оболочки. Гастропатия не подразумевает воспаления. Однако повреждение и регенерация эпителиальных клеток не всегда сопровождаются воспалением слизистой оболочки. При этом минимальное повреждение и регенерация эпителиальных клеток или отсутствие признаков воспаления соответствуют понятию «гастропатия». Из-за расхождения в понимании термина заблуждения возникают чаще при эндоскопической характеристике гастрита. Последнее же слово остается за гистологическими признаками.

Причины, естественное течение заболевания и терапевтические подходы различны для гастрита и гастропатии. Так, гастрит может быть аутоиммунной этиологии, может стать следствием инфекции, результатом медикаментозного воздействия, реакций гиперчувствительности или стресса. Гастропатия провоцируется эндогенными или экзогенными раздражителями, такими как билиарный рефлюкс, алкоголь, аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также может быть результатом ишемии, стресса или хронического процесса.

В реальной клинической практике термин «гастрит» эндоскописты часто используют для описания состояния слизистой оболочки желудка, а именно визуальной гиперемии и отечности. Поэтому для верификации диагноза необходима биопсия.

На сегодняшний день универсальной классификации поражений желудка не существует, хотя предложено множество вариантов, например Сиднейская классификация или классификация OLGA. Основными критериями служат гистологическая картина, длительность развития процесса, этиология и патогенез [1–3].

Пробелы в понимании причин развития заболевания, различия в номенклатуре и терминологии предполагают сосуществование различных типов гастрита и гастропатии у одного пациента (рис. 1).

Большинство классификаций выделяют острый, кратковременный и долговременный хронический процесс. Различие между острым и хроническим вариантом заключается в типе воспалительного процесса. Острый гастрит характеризуется нейтрофильной инфильтрацией, хронический – смешанной мононуклеарной инфильтрацией с преобладанием лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов [4, 5].

Биопсия слизистой оболочки позволяет различить острый гастрит, хронический гастрит и гастропатию (рис. 2). Гистологические находки различны. В частности, они могут как подтверждать, так и опровергать полученную ранее информацию. Результаты исследований описательной части эндо­скопии и данных биопсии демонстрируют несоответствие визуальной и гистологической картины более чем в 57% случаев. Это лишний раз доказывает, что визуальные изменения – гиперемия, эритема, отек, атрофия могут быть не подтверждены гистологически, а ряд заболеваний протекает без визуальных изменений слизистой оболочки [6–11].

К сожалению, в современной клинической практике доступность биопсии и гистологического исследования крайне низкая. Посильный вклад в диагностику вносят лабораторные исследования (рис. 3). Так, при определении гастрина и пепсиногена, а также их соотношений можно заподозрить атрофию, которую впоследствии подтвердит гистологическое исследование. Низкий уровень пепсиногена I напрямую связан с кишечной метаплазией у 88% пациентов. Соотношение песпиногенов I/II четко коррелирует с метаплазией и атрофическим гастритом. Современные методы выявления инфекции, вызванной Helicobacter pylori, антигенов бактерии в кале более достоверны по сравнению с экспресс-диагностикой и уреазными тестами. Все чаще встречается аутоиммунное поражение желудка, предварительно подтверждаемое наличием антител к париетальным клеткам желудка и окончательно верифицируемое гистологически [12–17].

За последние 20 лет лечение эрозивных и воспалительных процессов, пептических язв желудка изменилось. Это связано с новым толкованием этиологии повреждения слизистой оболочки желудка. Лечение предполагает применение:

антибактериальных препаратов: амоксициллина, кларитромицина, метронидазола, тетрациклина, ципрофлоксацина, левофлоксацина. Показаны при язвах, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией;

антисекреторных препаратов: Н₂-блокаторов, ингибиторов протонной помпы (ИПП). Являются основой подавления секреции желудка для заживления язвенного дефекта. Проведение основной терапии не показано после выполнения эрадикации H. pylori [18];

препаратов других групп и гастропротекторов: антацидов, препаратов висмута, сукральфата. Продемонстрировали эффективность в период, когда роль хеликобактерной инфекции еще не была установлена. Оказывали положительное действие у большинства H. pylori-позитивных пациентов с язвенной болезнью. Эффективность этих препаратов при повреждениях, индуцированных НПВП, а также при поражениях желудка, не связанных с НПВП и H. pylori, не изучена, поэтому они не включены в стандарты лечения. Исключение составляют препараты висмута, являющиеся частью терапии инфекции, вызванной H. pylori;

аналоги простагландинов (мизопростол). Эффективны в целях профилактики НПВП-индуцированных язв. В качестве средств, способствующих заживлению, не изучены;

стимуляторы синтеза простагландинов (ребамипид). Эффективны в заживлении эрозивных и язвенных дефектов, при поражении НПВП слизистой оболочки желудка и кишечника, а также в комплексе с другими препаратами при антихеликобактерной терапии. Ряд исследований посвящен эффективности ребамипида при функциональных нарушениях.

Блокаторы Н₂-рецепторов ингибируют секрецию соляной кислоты в желудке путем блокирования в париетальных клетках рецепторов гистамина. Такие препараты, как ранитидин и фамотидин, до сих пор используются в качестве основной терапии пептических язв желудка, в лечении гастро­эзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и диспепсии. Однако достижение необходимого уровня подавления секреции соляной кислоты у Н₂-блокаторов менее выражено, чем у ИПП.

Н₂-блокаторы в адекватных дозах эффективны в ингибировании желудочной секреции, профилактике НПВП-индуцированных язв, заживлении пептических язв. Ранее их преимуществом считалось наличие инъекционных форм. Однако современные ИПП выпускаются в такой же форме. При этом ИПП показывают лучшие результаты в заживлении слизистой оболочки как дуоденальной зоны, так и желудка. У пациентов с НПВП-индуцированным поражением ИПП также эффективнее Н₂-блокаторов [19–21].

Побочные эффекты Н₂-блокаторов включают редкие тяжелые нарушения, такие как почечная и печеночная токсичность. Наиболее известные гинекомастия и эректильная дисфункция были связаны в основном с приемом циметидина. С появлением ранитидина данная проблема была решена. Однако Н₂-блокаторы остаются востребованными в силу низкой стоимости и хорошего профиля безопасности. Кроме того, в ряде случаев меньшее подавление секреции кислоты считается преимуществом. В начале лечения наблюдается выраженный клинический эффект, который со временем утрачивается. Уменьшение эффективности блокирования связано с компенсаторным усилением других путей синтеза соляной кислоты. Появляется необходимость в увеличении дозы, что сопровождается ростом числа побочных эффектов. Отмена препарата приводит к развитию синдрома отмены и кислотного рикошета. Как следствие – болезнь возвращается в стадию обострения.

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол, лансопразол, декслансопразол, рабепразол, пантопразол) эффективно блокируют секрецию соляной кислоты посредством необратимого связывания и ингибирования Н+/К+ АТФазного насоса на поверхностной мембране париетальных клеток (рис. 4).

Все ИПП имеют сходный уровень клинической эффективности в достижении ингибирования секреции при наличии небольших различий, демонстрируемых разными препаратами в стандартных клинических дозах. Например, эзомепразол более эффективен при лечении эзофагитов. Небольшое различие имеется между омепразолом быстрого высвобождения и лансопразолом и пантопразолом. Двойная доза рекомендуется при язвах большого размера, но не требуется при дуоденальных язвах. Изучена эффективность фиксированной дозы комбинации эзомепразола и ибупрофена в целях профилактики НПВП-индуцированных гастродуоденальных повреждений [22, 23].

Напротив, различия в частоте заживления между разными ИПП рассматривались в клинических исследованиях при эзофагитах, но не изучались при язвенных поражениях. В итоге используется подход, основанный на клиническом опыте. Если стандартная доза ИПП не приводит к улучшению, ее увеличивают в два раза. Если и это не дает желаемого результата, пациента переводят на другой ИПП. Данные особенности связывают с индивидуальными свойствами ферментов системы цитохрома Р450 в печени, через которые осуществляется метаболизм большинства ИПП. Эзомепразол или омепразол быстрого высвобождения может быть более эффективным по сравнению с другим ИПП. Омепразол назначают перед сном или ужином. Подобный режим приема часто используется при рефрактерных язвах [24].

Сравнение эффективности антисекреторных препаратов

По сравнению с Н₂-блокаторами ИПП наиболее эффективны и характеризуются более продолжительным ингибированием секреции. ИПП эффективнее в заживлении желудочных и дуоденальных язв, а также слизистой оболочки желудка. Н₂-блокаторы обладают меньшим потенциалом ингибирования секреции, требуют более продолжительного периода лечения. Частота заживления язв на фоне их применения сопоставима с таковой при использовании ИПП для неосложненных язв. Преимуществом ИПП перед Н₂-блокаторами является возможность использования в эрадикационной терапии H. pylori и лечении гиперсекреторных состояний, например гастриномы и рефрактерных язв [25, 26].

В каждом случае лечение должно быть адаптировано. Снижение секреции с помощью Н₂-блокаторов связано с формированием толерантности, часто наблюдаемой у лиц с низкой клинической эффективностью лечения. Толерантность не характерна для ИПП, но их эффективность зависит от метаболизма.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) и Европейское медицинское агентство предупреждают о риске развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне одновременного применения омепразола и ИПП с клопидогрелом и другими препаратами кардиологического профиля.

Новое об ингибиторах протонной помпы

О значимости проблемы ИПП напомнил Питер Малфертейнер (Peter Malfertheiner) (заведующий отделением гастроэнтерологии, гепатологии и инфекционных заболеваний Университета имени Отто фон Герике в Магдебурге, Германия), представивший доклад на Европейской гастронеделе в октябре 2015 г. Профессор является одним из основателей и разработчиков стратегии терапии ИПП и антихеликобактерной терапии. По его словам, при длительном применении ИПП высока частота побочных эффектов.

На сегодняшний день представлено 18 067 публикаций по проблематике ИПП, отражающих стоимость лечения, эффективность препаратов и озабоченность по поводу их безопасности. Кандидатами для длительной терапии являются больные ГЭРБ, пациенты, принимающие НПВП или аспирин, а также пациенты с функциональной диспепсией. Среди больных ГЭРБ до 97% получают ИПП как первый этап терапии. Тем не менее ИПП не влияют на моторику и тонус верхних отделов желудочно-кишечного тракта, равно как и на уменьшение воспаления слизистой оболочки. По мнению П. Малфертейнера, крайне важно проводить точную диагностику наличия воспаления, рефлюкса и функциональной диспепсии. Серьезную угрозу в отношении развития побочного действия от длительного приема представляет безрецептурный отпуск ИПП.

Отдельного внимания заслуживает синдром отмены ИПП. Действительно, отмена Н₂-блокаторов (ранитидин, фамотидин) приводила к синдрому рикошета и резкому возрастанию секреции соляной кислоты. При терапии ИПП присутствует отсроченный синдром рикошета, то есть секреция соляной кислоты в желудке возрастает через 15 дней после прекращения приема препаратов. Симптомы диспепсии развиваются после прекращения приема ИПП даже у здоровых добровольцев. Механизм развития данного явления объясняется просто. Блокирование секреции соляной кислоты на уровне париетальных клеток приводит к компенсаторному увеличению их количества. Общая масса париетальных клеток возрастает, но блокируются они полностью и необратимо. Постепенное обновление париетальных клеток происходит отсроченно [27–29].

В числе побочных эффектов длительной терапии ИПП П. Малфертейнер назвал развитие синдрома избыточного бактериального роста, фундальных полипов желудка, железодефицитной анемии, нарушение всасывания кальция и резорбцию костной ткани, развитие дефицита витамина В₁₂, магния, увеличение риска развития пневмонии и клостридиального колита, а также снижение эффективности клопидогрела [30].

О способности антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, связывать соляную кислоту желудочного сока известно давно. Еще в античные времена использовали богатые карбонатом кальция измельченные части кораллов.

Назначение антацидов с высокой буферной емкостью способствует заживлению язв. Это заживление связано не только с нейтрализацией соляной кислоты желудка, но и с другими факторами. Кроме того, опыты на животных показали защитный эффект антацидов на слизистую оболочку желудка при химических повреждениях независимо от их буферных свойств в отношении кислоты.

Существует несколько гипотез о механизме кислотонезависимого действия антацидов [31–33]:

Остается неясным, какие из этих факторов являются ключевыми и приводят к заживлению язвы.

Побочные эффекты антацидов зависят от качественного состава и длительности применения. Магнийсодержащие антациды могут обусловливать диарею и гипермагниемию; они значимы только у пациентов с почечной недостаточностью. Антациды могут также содержать натрий и приводить к перегрузке у ряда пациентов. Потребление большого количества кальция и абсорбируемых щелочей, частично карбоната кальция, провоцирует гиперкальциемию, алкалоз и почечные нарушения, известные как молочно-щелочной синдром. Часть побочных эффектов нередко связана с абсорбцией и токсичностью алюминия [34].

Сукральфат по своей структуре является сульфатом полисахарида в комплексе с хлоридом алюминия. Он предотвращает острые химические повреждения слизистой оболочки и способствует заживлению хронических язвенных дефектов без ее повреждения кислотой или пепсином либо значимым кислотным буфером. Как и алюминийсодержащие антациды, сукральфат стимулирует ангиогенез и формирование грануляционной ткани, скорее всего за счет связывания факторов роста. Сукральфат также связывается с поврежденной тканью и тем самым способствует улучшению доставки факторов роста и уменьшению доступа кислоты и пепсина [35].

Гидроксид алюминия опосредует часть эффектов сукральфата. Полисахарид за счет распределения сульфгидрильных групп способствует снижению оксидантного повреждения эпителиальных клеток. Связывание действующего вещества с основанием язвенного дефекта способствует поддержанию уровня рН выше 3,5. Сукральфат подавляет H. pylori и ингибирует желудочную секрецию у пациентов с дуоденальными язвами. Однако данных об оценке этого действия у H. pylori-позитивных и H. pylori-негативных пациентов нет [36].

Сукральфат имеет минимальное количество побочных эффектов, за исключением тех, которые связаны с токсичностью алюминия. Он может связывать другие лекарственные средства, однако это действие минимально.

На фоне приема сукральфата или жидких антацидов в дозе 120 ммоль в течение четырех недель значительно повышается уровень алюминия в сыворотке и моче. Терапевтическая доза сукральфата содержит 0,8 г алюминия. Он выводится почками и может приводить к развитию нефротоксичности и анемии. Гидроксид алюминия блокирует всасывание фосфатов в кишечнике, и на фоне двухнедельной терапии может развиться значимая гипофосфатемия. Сукральфат также связывает фосфаты, и его сочетание с антацидами усиливает этот нежелательный эффект.

Некоторые формы висмута использовались в лечении язвенной болезни задолго до того, как стало известно о роли H. pylori. Коллоидный висмута субцитрат, известный также как висмута трикалия дицитрат, и висмута субсалицилат используются в лечении инфекции, вызванной H. pylori [37].

Наиболее интересным представляется действие солей висмута в подавлении H. pylori. Висмут неэффективен при H. pylori-негативных язвах. Однако результаты ряда исследований, проведенных до открытия H. pylori, демонстрируют и другие эффекты препаратов висмута, способствующих заживлению язвенных дефектов [38, 39].

Висмут не блокирует и не нейтрализует соляную кислоту, блокирует пептическую активность, но не секрецию пепсина. В краях язвы обнаруживаются макрофаги, которые вероятнее всего и вызывают заживление язв [40].

В толстом кишечнике соли висмута взаимодействуют с сульфидами, образуя сульфид висмута, который окрашивает стул [41].

Эффект препаратов висмута обусловлен формированием защитной слизистой пленки на поверхности тканей в комплексе с поврежденными белками. Препараты коллоидного висмута по механизму действия близки к сукральфату. Они оказывают местное влияние, образуя пленку, которая покрывает язву и предохраняет ее от воздействия желудочного сока. Препараты висмута абсорбируют пепсин, повышают уровень эндогенных простагландинов, стимулируют образование слизи.

Применение препаратов висмута в составе эрадикационной терапии позволяет преодолевать резистентность H. pylori к метронидазолу и кларитромицину. Эффективность эрадикации значительно повышается. В ряде случаев (по разным данным – до 30%) эрадикация может осуществляться только за счет препаратов висмута. Важным моментом является полное отсутствие штаммов H. pylori, резистентных к солям висмута [42].

Препараты висмута опасны собственно интоксикацией висмутом, первоначально связанной с субгаллатом висмута, используемым в высокой дозе длительно. Адсорбция висмута зависит от соли: коллоидный висмута субцитрат всасывается лучше, чем субсалицилат или субнитрат. При длительном приеме возможно развитие энцефалопатии вследствие накопления висмута в центральной нервной системе. Кроме того, из-за накопления солей салициловой кислоты салицилаты следует принимать с осторожностью.

Простагландины, особенно группы E и I, ингибируют секрецию соляной кислоты за счет селективного снижения способности париетальных клеток к продукции цАМФ в ответ на гистамин. Они также усиливают защитные свойства слизистой оболочки [43].

Возможности восстановления язвенных дефектов множества простагландинов изучаются. Только мизопростол зарегистрирован FDA не для восстановления слизистой оболочки, а для профилактики НПВП-индуцированных поражений. Пероральный мизо­простол оказывает значительный антисекреторный эффект, при длительном применении регистрируется минимум побочных эффектов [44].

Наиболее частыми побочными эффектами являются схваткообразные боли в животе и диарея. Решить проблему не представляется возможным, поэтому применение простагландинов ограничивается приверженностью лечению. Рекомендации предлагают отказ от применения слабительных на фоне приема мизопростола, постепенное увеличение дозы по мере переносимости. Немаловажно и то, что простагландин Е утеротопичен, вместе или отдельно от мифепристона мизопростол способен индуцировать аборт. Мизопростол не рекомендован беременным и кормящим женщинам [45].

Индукторы синтеза простагландинов

Ребамипид был разработан в Японии в 1989 г. для лечения пептических язв. Механизм его действия отличается от такового антисекреторных препаратов. Ребамипид оказывает заживляющее действие на язвы.

Индукторы синтеза – это вещества, оказывающие стимулирующее влияние на синтез простагландинов и гликопротеинов в слизистой оболочке желудка и кишечника, ингибирующие воспалительные цитокины и хемокины, а также активацию нейтрофилов в слизистых оболочках.

В научных работах показано действие ребамипида на циклооксигеназу-2, рецепторы простагландина Е, факторы роста, белки теплового шока, оксид азота, молекулы адгезии, нейтрофилы. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения слизистой оболочки желудка, активизирует ее барьерную функцию, усиливает пролиферацию и обмен эпителиальных клеток желудка, оказывает гастропротективный эффект при воздействии на слизистую оболочку НПВП.

Ребамипид изучается достаточно давно. Особый интерес вызывает юбилейная публикация, посвященная 15-летию препарата и обобщающая результаты исследований за этот период. При введении в PubMed ключевого слова rebamipide определяются 183 статьи за последние десять лет и 72 статьи за последние три года. В новых работах показаны влияние ребамипида на циклооксигеназу-2, стимулирование синтеза простагландина Е₂ и GI E₂, факторов роста, адгезию молекул, H. pylori [46].

Ребамипид имеет хорошую доказательную базу (более 15 рандомизированных исследований с участием 965 пациентов), подтверждающую его преимущества перед плацебо. Важно, что ребамипид дает достоверный прирост эффективности в комбинации с ИПП [47].

В рамках одной публикации невозможно рассказать обо всех особенностях этого уникального препарата, поэтому остановимся на наиболее важном, на наш взгляд, его свойстве – восстановлении слизистой оболочки желудка.

Ребамипид, сукральфат и мизопростол

В китайском сравнительном исследовании ребамипида и сукральфата 453 пациента с эндо­скопически подтвержденным эрозивным гастритом получали лечение в течение восьми недель. Ребамипид продемонстрировал более сильное подавляющее воздействие на воспаление слизистой оболочки при хроническом эрозивном гастрите по сравнению с сукральфатом [48].

Интересны результаты корейского исследования, в ходе которого сравнивали эффективность ребамипида с таковой мизопростола при НПВП-повреждениях слизистой оболочки в течение 12 недель. Повреждение слизистой оболочки желудка оценивали по результатам гастроскопии. Частота распространенности язвенных дефектов после лечения в группе ребамипида составила 4,5%, в группе мизопростола – 4,4%. То есть эффективность ребамипида при НПВП-индуцированных язвах была эквивалентна таковой мизопростола, но побочные явления отсутствовали [49].

Ребамипид и эрадикационная терапия

В японском исследовании изучали эффективность ребамипида при заживлении язв желудка после эрадикации H. pylori у 309 пациентов. Частота заживления язв в группе ребамипида была выше [50].

Ребамипид также препятствует адгезии H. pylori, что статистически достоверно повышает процент эрадикации. От использования двойной и тройной терапии отказались из-за низкой эффективности. Добавление же ребамипида значительно повышает процент эрадикации инфекции. При выделении штаммов с феноменом полирезистентности, устойчивых и к метронидазолу, и к кларитромицину, сочетание ребамипида и двойной терапии может стать приоритетным [51].

Ребамипид и эндоскопическая подслизистая резекция

Наиболее наглядно потенциал ребамипида в восстановлении слизистой оболочки демонстрируют результаты корейского исследования, проведенного в пяти клиниках. В исследовании участвовали 290 пациентов, которым выполняли эндоскопическую подслизистую резекцию по поводу аденомы желудка или раннего рака желудка. Пациенты получали лечение в течение четырех недель после резекции. Комбинированная терапия ребамипидом и ИПП служила независимым прогностическим фактором для высокой частоты заживления язв [52].

В японском исследовании пациенты получали лечение в течение восьми недель после эндоскопической подслизистой резекции. В исследовании оценивали долю пациентов, у которых язвы заживали в рубцовой стадии. Полное излечение отмечалось у 54,8% пациентов группы ИПП и у 86,7% больных группы комбинированной терапии с ребамипидом. Среди пациентов с тяжелым атрофическим гастритом излечение зафиксировано у 30,0% в группе ИПП и 92,9% в группе комбинированной терапии с ребамипидом [53].

Значительный интерес представляют результаты прямого сравнительного исследования ребамипида и ИПП. 90 пациентов, перенесших эндоскопическую подслизистую резекцию, были рандомизированы на две группы – ИПП и ребамипида. В обеих группах заживление язв было сходным: через две недели в группе ИПП соответствующий показатель составил 27,2%, в группе ребамипида – 33,3%, через восемь недель – 90,9 и 93,3% соответственно. Авторы отметили, что лечение ребамипидом более экономично и предотвращает образование грануляций. Так, через восемь недель частота грануляционных поражений после заживления язв была значительно выше в группе ИПП – 13,6%. В группе ребамипида этот показатель составил 0% (р = 0,01) [54].

Ребамипид и НПВП-энтеропатия

Что касается предотвращения повреждений слизистой оболочки подвздошной кишки, ребамипид характеризуется более высоким эффектом по сравнению с плацебо [55].

В исследовании влияния ребамипида на интенсивность НПВП-повреждений тонкого кишечника 80 здоровых добровольцев получали НПВП. На фоне применения ребамипида отмечалась тенденция к снижению среднего числа повреждений слизистой оболочки – с 25 в контрольной группе до 8,9 в группе ребамипида [56].

Показано, что ребамипид более эффективно ингибировал повреждения слизистой оболочки желудка, индуцированные аспирином и клопидогрелом, по сравнению с плацебо у здоровых лиц [57].

Согласно результатам ряда исследований, проведенных в последние годы, одним из препаратов, наиболее эффективных в восстановлении слизистой оболочки желудка, верхних отделов пищеварительной системы и тонкого кишечника, является ребамипид. Его действие доказано при дефектах слизистой оболочки различного генеза – эрозивных гастритах, язвенной болезни, патологии, вызванной приемом НПВП (рис. 5).

С клинической точки зрения важны сравнительные исследования с уже имеющимися в арсенале врача препаратами, такими как сукральфат, препараты висмута, мизопростол. От других гастропротекторов ребамипид отличается явным клиническим преимуществом и лучшими показателями безопасности и переносимости, его побочные эффекты практически отсутствуют или сравнимы с плацебо. Сказанное дает основания считать ребамипид препаратом выбора для восстановления слизистой оболочки желудка.

При лечении воспалительных процессов, локализованных в верхних отделах пищеварительной системы, а также кислотозависимых заболеваний крайне важно помнить о балансе между факторами повреждения и факторами восстановления (рис. 6). Их соотношение на данный момент определяет исход и прогноз заболевания у конкретного пациента. Зачастую, концентрируясь на подавлении секреции соляной кислоты, мы забываем о восстановлении слизистой оболочки. Между тем одной из основных терапевтических задач должно стать именно уменьшение воспаления в собственно слизистой оболочке и восстановление ее поврежденных элементов [58].

Воспалительные процессы в желудке могут быть классифицированы как гастрит и гастропатия. Гастрит, как правило, полиэтиологичен и сопровождается выраженными признаками воспаления. Биопсия слизистой оболочки необходима для дифференцирования острого и хронического гастрита, хронического гастрита и гастропатии, а также для подбора адекватной терапии. Биопсию с гистологическим исследованием необходимо выполнять всем пациентам, которым показано проведение эндоскопического исследования.

С точки зрения эффективности и быстроты наступления эффекта целесообразно применение ИПП, более безопасных по сравнению с Н₂-блокаторами. Однако антисекреторная терапия в свете новых данных не должна быть длительной. Ее следует назначать короткими курсами в соответствии с показаниями.

В комплексной терапии воспалительных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта целесообразно использовать индукторы синтеза простагландинов с протективными и репаративными свойствами. Препаратом выбора является ребамипид.

Источник