ганатон или метоклопрамид что эффективнее
Роль прокинетиков в терапии нарушений моторики желудочно-кишечного тракта.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– К нам присоединился хорошо известный профессор Симаненков Владимир Ильич.
Владимир Ильич Симаненков, профессор:
– Мне представляется, что деятельность интернет-сессий чрезвычайно важна и полезна в свете стратегической линии последипломного образования концепции непрерывного профессионального образования. Я всю жизнь проработал в Северо-Западном университете. Когда человек приезжает раз в пять лет, большая часть информации устарела, и на коротком цикле восстановить это все чрезвычайно сложно. И когда в режиме нон-стоп проводятся такие сессии, в любом уголке нашей огромной Родины врачи-интернисты могут получить самые свежие знания из первых уст. Потому что у вас выступают лидеры мнений – люди, которые имеют и огромный собственный опыт и, кроме того, находятся в гуще информационных потоков по всем основным разделам.
Уважаемые коллеги, мое сегодняшнее сообщение посвящено роли прокинетиков в терапии нарушений моторики. Как писал профессор Шептулин, не бывает заболеваний пищеварительной системы, которые не сопровождались бы теми или иными моторными расстройствами. Другой вопрос, что условно выделяют первичные моторные расстройства, куда включают неэрозивные формы рефлюкской болезни, функциональную диспепсию, дисфункцию сфинктера Одди, дискинезию желчного пузыря, синдром раздраженной кишки, синдром функционального запора. И вторичные моторные расстройства с диспепсией, диареей или запором.
А как же нам помочь этим пациентам? Условно ваш покорный слуга разделил все препараты на две большие подгруппы. Это лекарственные средства прямо влияющие на моторику и лекарственные средства опосредованно влияющие на моторику. Дефицит времени не позволяет мне рассмотреть правую графу более детально. Но если мы с вами вспомним, например, ингибиторы протонной помпы. С одной стороны это самые мощные антисекреторные препараты. Но с другой стороны, меняя РН в антральном отделе, они меняют скорость антродуоденального перехода. И так можно было бы обсудить каждый из представленных классов.
Давайте посмотрим на левую группу. Это лекарственные средства прямо влияющие на моторику. Можно выделать четыре основных группы. Это нормокинетики, спазмолитики, блокаторы моторики и прокинетики. Нормокинетики – это препараты, которые влияют на эндорфинные рецепторы в пищеварительной системе. И у нас зарегистрировано два препарата – это даларгин и тримебутин. Группа спазмолитиков представлена пятью подгруппами. Наибольшее распространение имеют миотропные спазмолитики, и из них можно выделить три основных группы: это блокаторы натрия, блокаторы кальция и ингибиторы фосфодиэстеразы четвертого типа. Что касается блокаторов моторики типа лоперамида, они не используются для лечения и имеют обрывающий характер, например, при диарейном синдроме. И прокинетики, о которых мы сегодня поговорим подробнее.
Итак, прокинетики. У нас с вами, к сожалению, только четыре прокинетика. Это метоклопрамид, домперидон, итоприд и прукалоприд. Я желтеньким пометил цизаприд и мосаприд, поскольку их регистрация прекращена. Почему? Как оказалось, лекарственные средства, влияющие на дофаминергические рецепторы, потенциально могут ухудшать прогноз сердечнососудистых заболеваний или увеличивать вероятность их развития. И регистрация в ряде зарубежных стран этих двух прокинетиков была прекращена. Итак, в России зарегистрировано четыре прокинетика, из них прукалоприд, который появился на нашем рынке около двух лет тому назад, является энтерокинетиком, то есть он селективно работает на толстую кишку. Что касается верхних отделов желудочно-кишечного тракта, то у нас есть три препарата: метоклопрамид, домперидон и итоприд. Давайте с ними разбираться.
Прежде чем поговорить о каждом из них, я хотел бы процитировать статью Владимира Трофимовича Ивашкина с соавторами 2012 года, где рассматривались перспективные прокинетики. Но я сейчас не буду останавливаться на детальном их рассмотрении. Ожидать, что в ближайшие два-три года они будут зарегистрированы в России, не приходится. Пока у нас их нет и будем ориентироваться на те, что зарегистрированы.
Есть такое понятие NNT – «Number needed to Treat». Этот параметр отражает количество пациентов, которое необходимо лечить данным образом, чтобы предотвратить один дополнительный эпизод заболевания или добиться положительного исхода для одного пациента по сравнению с контрольной группой, то есть с группой, в которой обычно применяется плацебо. Идеальный случай, когда NNT=1, тогда всем пациентам, которые получали это лекарство, стало лучше, а в контрольной группе ни у кого лучше не было. Но как мы понимаем, учитывая плацебо-эффекты, NNT=1 – это некий идеал. Чем больше NNT, тем менее эффективно лечение.
Зачем я вам напомнил этот показатель? Существуют данные об NNT для различных методов лечения такого моторного расстройства как функциональная диспепсия. Я обратил бы ваше внимание на первую строчку – это эрадикация Helicobacter pylori. Обратите внимание, что NNT для этого метода лечения – 17. И это значит следующее. В Маастрихтском соглашении сказано, что в странах с высокой инфицированностью Helicobacter pylori при функциональной диспепсии нужно проводить эрадикацию Helicobacter pylori. Вероятно, мы с вами не будем спорить с Маастрихтом-4, но мы с вами видим NNT, и мы можем сказать, что надеяться на кардинальные изменения клинических проявлений функциональной диспепсии после эрадикации очень трудно. А теперь два других строчки: это ингибиторы протонной помпы и прокинетики. Для ингибитора протонной помпы NNT – 10, а для прокинетиков – 4. К чему я клоню? Конечно, не к тому, что не нужно использовать ингибиторы протонной помпы при моторных расстройствах желудка. Нет, но к тому, что в ряде случаев клиническая эффективность прокинетиков, по меньше мере, не будет уступать ингибиторам, а в ряде случаев будет превышать. И все эти данные получены путем мета-анализа, то есть обладают высокой степенью доказательности.
Теперь давайте вернемся к тем препаратам, о которых я говорил ранее. Что касается метоклопрамида, то это препарат, который на нашем рынке свыше 40 лет. Он является антагонистом рецепторов серотонинергических третьего типа, антагонистом дофаминергических рецепторов второго типа и агонистом рецепторов серотонина четвертого типа. И проблема в том, что этот препарат хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер. Отсюда его влияние как на периферию, на нижнюю треть пищевода, желудок и дуоденум, так и на ЦНС. И вы видите, что побочные эффекты, они были зарегистрированы сразу после регистрации, экстрапирамидные нарушения, сонливость, астенизация. Но по мере многолетнего использования данного препарата было показано, что частота этих нарушений велика. И 26 июля 2013 года Европейское медицинское агентство (EMA) поручило Комитету по контролю за лекарственными средствами сформулировать изменения в использовании препаратов, содержащих метоклопрамид. Я не буду зачитывать все, скажу, что в сухом остатке. А в сухом остатке получается, что, во-первых, не нужно лечить метоклопрамидом больше пяти дней, во-вторых, не превышать дозу 30 миллиграмм и, в-третьих, нужно учитывать, что метоклопрамид не рекомендуется для лечения функциональных расстройств желудка, изжоги или при нарушениях антродуоденального перехода.
И кому тогда вообще назначать метоклопрамид? Судя по литературным данным, остается одно, но существенное показание – это пациенты, страдающие онкологической патологией и получившие химиотерапию, с упорными рвотами, тошнотой и так далее. Этим пациентам можно назначать метоклопрамид.
Теперь поговорим о домперидоне. Домперидон также на нашем рынке достаточно давно. Мы знаем, что он является селективным D2 антагонистом, то есть блокирует рецепторы дофаминов второго типа. И исходно описанные побочные эффекты рассматривались как очень редкими. Что значит очень редкие? Это значит, что они появлялись реже, чем один раз по сравнению с тысячью случаев применения. Это связано с низкой проницаемостью гематоэнцефалического барьера по отношению к этому лекарственному средству. Но последние годы появились новые данные о возможности негативного влияния на сердечнососудистую систему домперидона. Первоначально забили тревогу у нас. Департамент государственного регулирования лекарственных средств направил производителям препаратов, содержащих домперидон, рекомендации об изменении инструкции по применению данных препаратов и о переводе их из безрецептурного в рецептурный статус. Но, наблюдая за продажами в аптеках за литературой, я как-то не заметил последствий этого письма. А в 2010 году в Европе были опубликованы результаты двух новых эпидемиологических исследований. И было показано, что у пожилых больных старше 60-ти лет, получавших высокие дозы домперидона, повышается риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти. И получение вот этих двух работ привели к тому, что в 2011 году регуляторные органы Великобритании приняли соответствующее решение, и в марте этого года Европейское медицинское агентство поручило Комитету по контролю лекарственных средств обобщить все данные, посвященные рискам, пользе и так далее побочным эффектам домперидона. К сожалению, судя по сайту, доклад этого комитета пока не опубликован. Но что же делать практическим врачам по отношению к этому препарату? Я думаю, что нужно сформулировать следующим образом: если у человека имеется хроническая сердечная недостаточность, если у него имеется удлинение интервала QT на электрокардиограмме, если он пожилой, то лучше на сегодняшний день от назначения домперидона воздержаться.
И теперь давайте посмотрим на итоприд. Как и предшествующий препарат, он блокирует дофаминергические рецепторы второго типа. Но кроме того, он блокирует фермент холинэстеразу – фермент, который в норме расщепляет ацетилхолин. В результате он работает не только через аденилатциклазу, но и увеличивает период полураспада ацетилхолина, и в результате плотность и воздействие на D2 рецепторы как бы снижается. И в результате мы пока не имеем сообщений о негативном влиянии итоприда на интервал QT. Это плюсы фармакокинетики. Обратите внимание, что он метаболизируется без участия цитохрома Р450, значит мы можем не опасаться лекарственных взаимодействий нежеланных.
Теперь ключевой вопрос о брендах и дженериках. 21 ноября наш министр, профессор Скворцова выступала на президиуме правительства Российской Федерации. И в своем выступлении она подчеркнула, что Россия находится на третьем месте в мире по удельному весу дженериков. Хорошо это или плохо? Наверное, надо сначала спросить – а каково качество этих дженериков? И возвращаясь к этой теме, хочу подчеркнуть, что у нас зарегистрировано два итоприда. Это брендовый препарат Ganaton и дженериковый препарат Itomed. Когда мы сравниваем дженерик и бренд, нас интересует их эквивалентность. Существует три вида эквивалентности: фармацевтическая, терапевтическая и биоэквивалентность. И парадокс заключается в том, что ни FDA (Food and Drug Administration), ни Европейское медицинское агентство, ни российский законодатель не требует доказать терапевтическую эквивалентность дженериков. В нашем законе 2010 года сказано и/или терапевтическая эквивалентность. Но какая же дженериковая компания сама пойдет на проведение крайне дорогостоящих исследований терапевтической эквивалентности. Поэтому большинство компаний ограничивается проверкой биоэквивалентности на здоровых молодых ребятах.
В классификаторе Римский Консенсус III выделяют два основных варианта функциональной диспепсии: постпрандиальный дистресс-синдром и эпигастральный болевой синдром. И Римские критерии III рекомендуют три основных подхода: ингибиторы протонной помпы, эрадикация Helicobacter pylori и прокинетики. И наша кафедра решила провести инициативное исследование – изучить клиническую эффективность препарата Itomed и посмотреть на его дизайн – открытое, контролируемое, рандомизированное, с параллельными группами, моноцентровое.
Вот дизайн этого исследования. Суть такая: путем рандомизации были выделены группы, которые получали Itomed, и группы, которые только по требованию редко получали не всасывающийся антацид. И что у нас получилось? Как правило, мы имеем дело с комбинированными нарушениями моторики. Римские критерии III выделили эпигастральный болевой синдром и постпрандиальный дистресс-синдром. А у наших реальных больных всегда ли эти два синдрома выделены в чистом виде? По нашим данным, чаще всего имеется сочетание и тяжести в эпигастрии, и чувство раннего насыщения, и боли в эпигастральной области. И посмотрите на динамику симптомов. Вы видите, что в рандомизированном исследовании Itomed показал свою клиническую эффективность. И обратите внимание, он влияет отчетливо на гастроэзофагеальный рефлюкс. А у пациентов с постпрандиальным синдромом он действует нетолько на тяжесть в эпигастральной области, не только на раннее насыщение, но и на боли в эпигастральной области. А вот не диспептические симптомы у пациентов с постпрандиальным дистресс-синдромом под влиянием Itomed особенно никак не изменились, точнее, они изменились, но так же, как при использовании плацебо.
Вообще проблема плацебо в гастроэнтерологии крайне сложная, по некоторым авторам достигает 42% плацебо-эффект. Поэтому создается море возможностей для различных терапевтических спекуляций. Качество жизни улучшается. Конечно, когда перестает беспокоить боль и тяжесть, конечно, улучшается качество жизни и уменьшается тревожность. И кроме того, под влиянием данного лекарственного средства улучшается и физиологический, и психологический компонент здоровья. И на этой картинке видно, что у всех пациентов улучшение несомненное.
Я благодарю вас за внимание. Но прежде, чем закончить, я хотел бы сказать следующее. Уважаемые коллеги, мне представляется, что мы с вами несколько деформировали структуру лекарственных назначений при моторных расстройствах. Порой мы используем препараты, влияющие на пищеварение, на кислотопродукцию, забывая о том, что в основе многих функциональных расстройств лежит моторная дисфункция и диссоциация секреторно-моторная. Мне думается, что арсенал интерниста, арсенал гастроэнтеролога не очень широкий пока, но у нас есть препараты, и мы должны знать и плюсы их, и минусы.
Препараты от изжоги
Изжога неприятный симптом, от которого хочется быстрее избавиться. Ведь прием пищи и чувство сытости должны приносить удовольствие и расслабление, а не мучения. Узнаем какие препараты могут помочь от изжоги.
Изжога возникает при попадании кислого содержимого желудка в пищевод. Слизистая пищевода не приспособлена к такой среде и возникает неприятное чувство жжения. В процессе жизни такое состояние может случиться с каждым при переедании, сильном наклоне после еды, у женщин во время беременности. При длительных симптомах может страдать пищевод, развиваться эрозии, язвы, образовываться рубцовая ткань, что приведет к сужению просвета. Может происходить перерождение клеток и развитие новообразований.
Причины изжоги
Самая частая причина изжоги — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Она встречается у 83% пациентов с этой проблемой. Помимо изжоги, могут беспокоить такие симптомы, как:
Кроме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни изжога может быть тесно связана с :
Многие лекарственные препараты обладают свойством снижать тонус нижнего пищеводного сфинктера, что может приводить к забросу содержимого в пищевод или сами явиться причиной воспаления. Таким побочным действием могут обладать гормональные, антигипертензивные, противовоспалительные средства. Поэтому нужно внимательно читать инструкцию.
Многие лекарственные препараты могут приводить к изжоге.
Причиной изжоги может быть повышенное внутрибрюшное давление и состояния, приводящие к этому:
Без лечения основного заболевания прием средств от изжоги не только не поможет в дальнейшем, но и будет маскировать симптомы основной проблемы.
Спутать с изжогой можно боли при ишемической болезни сердца.
Препараты от изжоги
Антациды
Эта группа препаратов нейтрализует соляную кислоту, вырабатываемую клетками слизистой оболочки желудка. Снижение кислотности в желудке способствует повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера.
К современным комбинированным препаратам, которые дополнительно оказывают обволакивающее, иногда успокаивающее действие относят:
Главное, что эти лекарства не имеют синдрома рикошета, как обычная сода. При её применении сначала происходит снижение кислотности, а через несколько часов повторный рост.
Альгинаты
Препараты из группы альгинатов образуют на поверхности гелевую пленку, которая защищает слизистую оболочку от действия кислоты и пепсина. Некоторые препараты обладают двойным действием, так как в их составе есть антацидный компонент.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Они уменьшают выработку соляной кислоты париетальными клетками желудка. Преимущество их действия в том, что секреция, связанная с приемом пищи, подавляется в меньшей степени, а значит процессы пищеварения будут затронуты в меньшей степени. При первых симптомах изжоги возможен прием уменьшенных в 2 раз доз блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Эффект может продолжаться до 12 часов, при этом отсутствует необходимость дополнительного приема антацидных препаратов.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов уменьшают выработку соляной кислоты париетальными клетками желудка.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Ингибиторы протонной помпы тормозят окончательный этап образования соляной кислоты в париетальных клетках желудка. Максимальный эффект от приема развивается на 5-7 день приема. Секреция соляной кислоты восстанавливается на 2 день после прекращения приема. При длительном приеме препаратов в течении несколько лет и выраженного недостатка соляной кислоты в желудке может развиваться патогенная флора. Препараты этой группы не обладают мгновенным эффектом и могут назначаться только врачом после диагностики.
Прокинетики
Если симптомы изжоги идут вместе с нарушением моторной функции желудка, орган чувствителен к растяжению, прокинетики помогают ускорять эвакуацию пищи в тонкий кишечник. Усиливается пропульсивная моторика желудка.
Препараты УДХК
Иногда в пищевод забрасывается не только содержимое желудка, но и тонкого кишечника, например, желчь. Такая ситуация может возникнуть при болезнях печени, когда препараты, снижающие кислотность в желудке, уже использованы, заброса кислой части нет, а раздражение и изжога в пищеводе есть. В таком случае рекомендуются препараты урсодезоксихоевой кислоты (УДХК). Они помогают печени восстановить свою работу, нормализуют образование и отток желчи, могут снизить симптомы изжоги. Курс применения от 2 недель до 6 месяцев.
Профилактика повторной изжоги
Для профилактики возникновения изжоги нужно соблюдать простые правила, которые помогут снизить нагрузку на желудок и сделать реже неприятные симптомы:
Вывод
Ответы на вопросы
Аркадий Александрович Шептулин, профессор, доктор медицинских наук:
– Вопрос от гостя 1628: «Демпинг-синдром, прокинетики – за и против?» Как раз демпинг-синдром – это не показание для прокинетиков, потому что здесь «демпинг» – от слова «demp» – проваливаться. Это слишком быстрое поступление неподготовленной, высокоосмолярной пищи в двенадцатиперстную кишку, идет быстрое всасывание, и, соответственно, потом происходит потеря воды. Поэтому здесь мы вряд ли вообще что-либо с помощью лекарственных препаратов сделаем, нужно попытаться применить корректировку диеты. В частности, учитывая, что плотная пища эвакуируется медленнее, чем жидкая, в обед следует сначала давать второе – твердую пищу, а суп уже после этого. Прокинетики не будут здесь работать.
Есть ли данные о частоте возникновение пилороспазмов и пилоростенозов при применении макролитов, в частности, Эритромицина. Этим вопросом никто не занимался, но пилоростеноз – это органическое заболевание. Здесь должны происходить какие-то серьезные процессы в стенке пилорического канала – или опухоли, или рубцевания язвы. Теоретически Эритромицин может давать пилороспазм. Я думаю, что тот приступ боли у девушки, о которой я говорил, как раз и был обусловлен этим, любой спазм дает сильнейшие боли. Наверное, здесь за счет повышения тонуса было такое явление.
Является ли возраст больного противопоказанием назначению блокаторов Дофамина центрального действия. Очень хороший и своевременный вопрос. Я не сказал, что наибольшая выраженность побочных эффектов при применении Метоклопрамида, особенно центрального действия, это – больные пожилого возраста. А гормональный, пролактинемический эффект – это детский возраст. Мой коллега, профессор Шапошников из Ростова, приводил мне один пример из своей практики, когда мы завели речь о гормональном действии Церукала. Пятнадцатилетней девочке после операции аппендэктомии (поскольку там был выраженный послеоперационный порез) они вводили Церукал внутримышечно. Не знаю, сколько они сделали инъекций, но у девочки появилась галакторея, и ему пришлось объясняться с родителями, как они девочку довели до такой жизни. Это – цена гормонального эффекта Метоклопрамида.
Какой прокинетик, на ваш взгляд, является наиболее эффективным при холестазе? Я бы назвал два прокинетика. Прежде всего, это урсодезоксихолевая кислота, которая обладает многообразным спектром и среди гепатологов является одним из самых любимых препаратов. Также я бы назвал препарат Гимекромон – это Одестон. Я слежу за зарубежными рекомендациями – никаких Аллохолов и Холензимов в мировой международной практике желчегонных сборов нет. А вот Гимекромон или Одестон действительно рекомендуется, особенно в тех случаях, когда холестаз сопровождается болевым синдромом. Одестон одновременно снимает боли и улучшает отток желчи.
Зарегистрирован ли Этоприд Ф9? В США Этоприд применяется.
Возможно ли на фоне приема прокинетиков улучшение эффективности слабительных препаратов при запорах? Очень хороший вопрос. Наверное, Елена Александровна показывала последовательность назначения. Сначала мы пытаемся диеты скорректировать, потом мы даем псилиум Мукофальк, за счет увеличения объема кишечного содержимого. Если это не помогает, мы назначаем те или иные классы слабительных, а если слабительные неэффективны или плохо переносятся, мы даем Прукалоприд. Но есть работы, которые доказывают обоснованность и показывают эффективность комбинации слабительных и прокинетиков. Поэтому, все-таки, для лечения запоров у нас лучше Прукалоприда прокинетиков в настоящее время нет. Таким образом, эта комбинация оправдана в каких-то индивидуальных случаях.
Должен ли врач знакомить пациента с дженериками и оригинальными препаратами, или это делает провизор? Если вы хотите знать мое личное мнение, при назначении определенного препарата (Эзомепразол (нексиум), Париет (рабепразол)) я всегда предупреждаю больного, что данные препараты дорогие, но выражаю уверенность и даю гарантию в их 100% эффективности. Другие препараты, скажем, дженерики группы Омепразола, в большинстве случаев действуют, но, все-таки, Омез – это дженерик. Когда мне лично нужно назначить моему родственнику или близкому человеку ингибитор протонной помпы, я покупаю Париет, несмотря на то, что он дорогой – просто я в него верю.
Есть ли данные о применении Итоприда гидрохлорида для неотложных состояний? Я не знаю, какие здесь могут быть неотложные состояния, возможно, острый послеоперационный гастропарез, но мне таких работ, к сожалению, не попадалось.
С какого возраста можно применять Итоприд? Пока Итоприд применяется только у взрослых с 18 лет. Применение этого препарата у детей и подростков в работах мне не попадалось.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Опять Ушакова Инна Яковлевна: «Есть ли возможность применения Резолора при дивертикулезе?»
Шептулин А.А.:
– Очень хороший вопрос, хотя официального показания «дивертикулез» нет. Но мы можем говорить о клинически манифестных формах дивертикулеза, которые связаны с нарушением моторики. Теоретическая база для этого есть, поэтому мы эмпирически можем применять. Хотя это будут показания, которые именуются показаниями «Off label», когда мы назначаем препарат в тех случаях, которые в инструкциях по применению не указаны. Но основы есть, безусловно, и вопрос хороший.
Хороший вопрос из Хабаровска со ссылкой на профессора Исакова, который сказал, что прокинетикам места в лечении нет. Это личное мнение профессора Исакова, я его не разделяю и не поддерживаю. Наоборот, я считаю, что место прокинетикам есть. О них заговорили тогда, когда оказалось, что значительное число больных резистентны полностью или частично к ингибиторам протонной помпы, которая является препаратом номер 1. Это целая лекция, я целый доклад делал о причинах такой дорезистентности. И вот, один из способов борьбы с такими резистентными формами – это применение прокинетиков. К тому же, есть формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которая не связана с кислым рефлюксом, а связана с желчным рефлюксом. Тогда ингибиторы протонной помпы вообще работать не будут, и в этом случае мы назначаем прокинетики. Кроме того, в необходимых случаях возможна и оправдана комбинация. Мы практически часто комбинируем для лечения больных ингибиторы протонной помпы и прокинетики.
Насколько эффективен дженерический препарат Итомед? Работы по применению Итомеда есть. Сравнительные исследования показали, что его эффект идентичен оригинальному дженерическому препарату Ганатон, поэтому он может также назначаться, как и оригинальный препарат Ганатон.
Драпкина О.М.:
– Большое спасибо, Аркадий Александрович. Спасибо, уважаемые коллеги.