габа рецепторы за что отвечают
Дисбаланс между возбуждением и торможением при передаче сигналов нейронами головного мозга рассматривался, как один из молекулярных механизмов, ответственных за психические расстройства. В этом контексте мультимодальные исследования, связывающие непрерывный технический прогресс в нейровизуализации с методами измерения концентраций нейротрамситтера, могут представлять собой поворотный момент для подобных доказательств in vivo. Возможность связать психопатологию, генетику, нейроанатомию и функционально-биохимическую активность мозга может привести исследования в психиатрии психиатрические к пониманию этиологии и патогенеза психических расстройств.
Методы нейровизуализации третьего поколения
В этом контексте мультимодальные подходы, объединяющие MRS с другими взаимодополняющими методами, могут привести к всесторонней интерпретации нейрохимических основ патологий головного мозга. В качестве примера можно привести мультимодальную МRS и функциональную магнитно-резонансную томографию (fМRT), которые помогают изобразить нейрохимические и функциональные патологические механизмы, ответственные за сложные психические расстройства.
Нейрофизиологические исследования
При шизофрении (SZ) унимодальные исследования дали смешанные результаты, так как в литературе сообщалось о повышенных, пониженных или неизмененных уровнях ГАМК в зависимости от региона, фазы заболевания и лечения. И наоборот, мультимодальные результаты показали снижение уровня глутамата, но не ГАМК, у больных шизофренией.
Алкоголь и основной медиатор торможения ЦНС (ГАМК)
Этанол, активный ингредиент спиртных напитков, действует угнетающе на центральную нервную систему, особенно при поступлении в организм больших его доз. В настоящее время не выявлено ни одного локального участка какой-либо системы медиаторов нервной системы конкретно, а главное изолированно чувствительного к этанолу. Иными словами, алкоголь действует на различные системы медиаторов и проявляет свое действие в разных структурах мозга.
Однако, в наибольшей степени, алкоголь влияет на ГАМК-систему. Например, in vitro действия этанола оказывает наиболее ощутимое воздействие на ГАМКA рецепторы даже при низких дозах и изменяет-вентильные показатели. Предполагается, что этанол модулирует ГАМК-рецепторный комплекс аллостерически для открытия хлоридного канала и гиперполяризует клетки или потенцирует гиперполяризацию посредством ГАМК.
Специфические эффекты этанола на ГАМКA-рецепторы производят антиагрессивный эффект и вызывают двигательные нарушения (Frye, Breese, 1982; Liljequist, Engel, 1982), которые реверсированы с ГАМК-антагонистами. Другие модуляторы ГАМК системы могут действовать не только посредством модуляции ГАМКA-рецепторов, но и через взаимодействие с ГАМКB рецепторами, вызывая высвобождение ГАМК.
Например, баклофен, ГАМКB агонист уменьшает как автономное действие алкоголя у независимых от алкоголя животных (Janak, Michael Gill, 2003), так и снижает интенсивность проявлений абстинетного синдрома у потребляющих алкоголь животных. Важно отметить, что клинические исследования подтверждают высокую эффективность баклофена для снижения выраженности этанол-зависимости, злоупотребления и синдрома отмены (Addolorato et al., 2002a; Addolorato et al., 2002b).
γ-аминомасляная кислота (GABA), которая синтезируется главным образом из глутамата глутаматдекарбоксилазой, является наиболее широко распространенным ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС как беспозвоночных, так и позвоночных. У беспозвоночных (например, насекомых) ГАМК обеспечивает быструю химическую нейротрансмиссию вместе с L- глутаматом, возбуждающим нейромедиатором в соединениях нервных мышц.
Механизмы антагонизма iGABAR были тщательно изучены и хорошо охарактеризованы в последние пять десятилетий с использованием различных технических подходов. Подавляющее большинство доказательств на молекулярном уровне подтверждается экспериментальными результатами, полученными в результате многочисленных фармакологических, электрофизиологических, биохимических и мутагенезных исследований.
Общий баланс между возбуждением и торможением нейронов жизненно важен для нормальной работы мозга. Слишком сильное торможение или слишком слабое возбуждение могут привести к коме, депрессии, пониженному кровяному давлению, седации или сну; с другой стороны, слишком сильное возбуждение или слишком слабое торможение могут привести к ряду состояний, включая судороги, беспокойство, высокое кровяное давление, тревогу и бессонницу. Хорошо известно, что блокировка GABA-закрытого хлоридного канала снижает нейрональное торможение и вызывает эпилептическую или эпилептиформную энцефалопатию.
Лечение шизофрении гамма-аминомаслянной кислотой
Рецепторы гамма-аминомаслянной кислоты
Гамма-аминомаслянная кислота действует на два разных подтипа рецепторов, GABA-А и GABA-В. Рецептор GABA-А отвечает за большинство физиологических эффектов GABA и включает подтипы рецепторов, состоящие из различных комбинаций субъединиц α, β, γ, δ, ε, r, π и θ, организованных в пентамерную структуру вокруг центральной поры. Разнообразие субъединичного состава и регионально-специфического распределения позволяет рецепторам GABA-А исполнять различные физиологические роли.
Роль гамма-аминомаслянной кислоты в патогенезе шизофрении
Исследования in vivo зафиксировали снижении концентрации GABA в спинномозговой жидкости у пациентов с первым эпизодом психоза.
В связи с вышесказанным использование препаратов гамма-аминомаслянной кислоты (GABA) в лечении шизофрении представляет явный интерес.
Нейровизуализация
Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1H-MRS) дала противоречивые результаты, возможно, из-за технических трудностей в точном разрешении GABA на спектрах MRS и ее сложной взаимосвязи с синаптической GABA. Исследования с использованием [11 C] флумазенила и [123 I] иомазенила для определения уровней рецепторов GABA не обнаружили различий между пациентами с шизофренией и здоровыми людьми. Однако, эти радиоактивные индикаторы не являются селективными к подтипу GABA и демонстрируют одинаковые уровни поглощения как в неокортексе, так и в лимбических областях, что означает, что они могут быть неспособны обнаружить различия в конкретных подтипах рецепторов GABA. Напротив, обратный агонист рецептора GABA-А [11 C] Ro15-4513 представляет собой радиолиганд, который связывается с субъединицей α5 рецептора GABA (α5-ГАМК A Rs) с в десять раз большей аффинностью (
0,5 нМ) по сравнению с другими субъединицами (
10 нМ). Несмотря на то, что α5-GABA A R составляет
Габа рецепторы за что отвечают
ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, гамма-амино-бутировая кислота) синтезируется из глутамата с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы. Предполагается, что ГАМК является основным тормозным медиатором мозга. Этот медиатор так же, как и холинергические интернейроны, способен регулировать активность (возбуждение) пирамидальных клеток.
Нейроны, чувствительные к ГАМК, очень распространены в ЦНС, причем здесь доминируют нейрональные клеточные популяции. В последние годы обнаружены небольшие по своему размеру интернейроны, чувствительные к ГАМК в кортексе, их повреждение исследователи связывают с длительно сохранюющейся обостренной сенситивностью некоторых людей.
Дисфункция ГАМК-эргической системы
При промежуточном включении ГАМК-эргических нейронов возможен двухфазный сдерживающий эффект в отношении дофаминергических нейронов.
Накопление ГАМК регулируется с помощью механизма обратной связи. К регуляторам синтеза ГАМК относят: АТФ, неорганический фосфат и кофактор пиридоксальфосфат. Различают два типа рецепторов ГАМК: ГАМК-А и ГАМК-В.
 | Для выявления влияния нейромедиаторов на развитие шизофрении необходимо проводить лабораторные обследования пациентов |
Как показали результаты постмортальных исследований, при шизофрении обнаруживается дефицит ГАМК. Этот факт связывается с недостаточной активностью ГАМК-эргической системы коры мозга, которая контролирует активность дофаминергической системы подкорковых образований.
Пониженная активность ГАМК вызывает повышение активности системы дофамина, что клинически проявляется усилением возбуждения.
Низкий уровень ГАМК был обнаружен в спинномозговой жидкости больных шизофренией во время дебюта заболевания.
О роли ГАМК в генезе шизофрении говорит тот факт, что бензодиазепины (агонисты ГАМК) ослабляют выраженность психомоторного возбуждения при этом заболевании, напротив, баклофен, являющийся антагонистом ГАМК-эргической системы, обостряет симптоматику шизофрении.
K. Gauggel (2008) с точки зрения интегративного нейрохимического подхода к патофизиологии шизофрении ее развитие представляет себе следующим образом: