браф мутация при меланоме что это такое

Мутация гена BRAF при меланоме

Частота и виды мутаций в гене BRAF

Частота мутаций в гене BRAF при меланоме кожи, по данным разных исследователей, варьирует от 30-40% до 70%. Наиболее распространенной (69-94% случаев) разновидностью BRAF-мутаций является V600E – замена валина на глутамин в 600-м кодоне. Эта мутация представляется доминирующей, но далеко не единственной разновидностью нарушений BRAF [14, 15]. Второй по частоте является мутация V600К – ее частота может достигать 5-10%. Мутации V600D и V600R встречаются значительно реже.

Cтатус мутации гена BRAF и выбор тактики лечения

За последние годы достигнуты значительные успехи в изучении патогенетических основ развития меланомы и сделан огромный шаг к выявлению новых потенциальных молекулярных мишеней. Открытие молекулярной мишени BRAF и понимание ее роли в патогенезе меланомы легли в основу разработки нового класса препаратов – низкомолекулярных ингибиторов мутированного фермента BRAF. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный каскад, который запускается мутацией BRAF V600, и, таким образом, тормозить развитие опухоли. Следует особо отметить, что воздействие данной группы препаратов на опухолевые клетки с нормальной последовательностью BRAF, напротив, может сопровождаться патологической активацией каскада RAS-RAF-MEK-ERK и провоцировать рост меланомы. Этот феномен свидетельствует об исключительной важности достоверной диагностики статуса гена BRAF.

BRAF ингибиторы не должны использоваться в тех случаях, когда статус мутации BRAF не определен или мутация не обнаружена!

Следует подчеркнуть, что ингибиторы BRAF и MEK зарегистрированы к применению только для терапии метастатической формы меланомы. В настоящее время отсутствуют данные по использованию ингибиторов BRAF и MEK в адъювантном режиме, поэтому они не могут быть рекомендованы пациентам, перенесшим (условно-)радикальное удаление первичной меланомы и метастических очагов.

В рандомизированных клинических исследованиях ингибиторы BRAF – вемурафениб и дабрафениб – продемонстрировали значительное преимущество по сравнению со стандартной химиотерапией в отношении частоты объективных ответов, продолжительности жизни без прогрессирования и общей продолжительности жизни у пациентов с метастатической меланомой и подтвержденной мутацией гена BRAF, ранее не получавших системного лечения (см. рис. 2). Полученные результаты привели к пересмотру международных клинических рекомендаций, которые включили эти препараты в современные стандарты лечения метастатической меланомы кожи с BRAF мутацией.

Результаты последних исследований показали, что двойное ингибирование сигнального пути MAРK, которое достигается при одновременном использовании ингибиторов BRAF и MEK, обладает более высокой эффективностью по сравнению с ингибитором BRAF в монорежиме. Важно отметить, что помимо более высокой эффективности комбинация препаратов снижает вероятность развития резистентности к проводимой терапии и отдельных нежелательных явлений, в том числе плоскоклеточного рака кожи. В рамках клинического исследования coBRIM было подтверждено, что комбинированная терапия с использованием препаратов вемурафениб и кобиметиниб в 90% случаев позволяет достичь ответа на терапию у больных BRAF+ метастатической меланомой. У каждого второго пациента более года отсутствовали признаки прогрессирования заболевания, а общая выживаемость приближалась к 2 годам (рис. 3).

Сходные результаты были продемонстрированы в исследованиях дабрафениба и траметиниба. В частности, исследование COMBI-V (дабрафениб+траметиниб vs монотерапия вемурафенибом) продемонстрировало значимой увеличение общей продолжительности жизни у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с применением вемурафениба без ингибитора MEK (25.6 мес. vs 18 мес.; рис. 4, табл. 1). В клиническом испытании COMBI-D сравнивалась эффективность комбинации дабрафениб+траметиниб по отношению к монотерапии дабрафенибом в сочетании с плацебо. Примечательно, что в этом исследовании были зарегистрированы практические идентичные показатели общей продолжительности жизни (25.1 мес. vs 18.7 мес.; рис. 5, табл. 1).

Определение статуса гена BRAF является обязательным компонентом выработки тактики лечения всех пациентов с неоперабельной/метастатической меланомой кожи.

Рисунок 2. Результаты рандомизированного исследования BRIM-3: сравнение эффективности вемурафениба и дабрафениба в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF.

Рисунок 3. Результаты рандомизированного исследования coBRIM: сравнение эффективности комбинации кобиметиниба+вемурафениба и вемурафениба+плацебо в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF.

Рисунок 4. Результаты клинического исследования COMBI-V: (дабрафениб+траметиниб vs монотерапия вемурафенибом).

Рисунок 5. Результаты клинического испытания COMBI-D: эффективность комбинации дабрафениб+траметиниб по отношению к монотерапии дабрафенибом в сочетании с плацебо.

Сводные данные по всем исследованиям представлены в таблице 1.

Сокращения: В – вемурафениб, К – кобиметиниб, Д – дабрафениб, Т- траметиниб, пла – плацебо, НД – не достигнута, ВГН – верхняя граница нормы.

Таким образом, использование BRAF/MEK ингибиторов у пациентов с мМК, имеющей BRAF мутацию, представляет первый успешный пример персонализированной терапии, изменившей представление о мМК как об опухоли, рефрактерной к лекарственному лечению. Эти препараты пришли на смену химиотерапии и стали новым стандартом лечения меланомы с BRAF мутацией, что подтверждает ранее сформулированный постулат о необходимости разработки различных подходов к лечению для различных молекулярно-генетических подтипов меланомы. Появляются результаты исследований таргетных препаратов и при других типах меланомы, имеющих альтернативные мутации (NRAS, cKIT). Можно ожидать, что определение молекулярно-генетического портрета опухоли уже в ближайшее время станет неотъемлимой частью разработки стратегии лечения каждого пациента, имеющего диагноз «меланома».

На сегодняшний день все существующие BRAF и MEK ингибиторы зарегистрированы на территории Российской Федерации и, при соответствующем лекарственном обеспечении, с успехом могут быть использованы для терапии мМК. Профиль безопасности этих препаратов позволяет использовать их в амбулаторных условиях.

Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.

Если вы новый пользователь, пожалуйста, пройдите процедуру регистрации.

Источник

Мутация меланомы

Меланома (или кожный рак) является онкологическим образованием, для которого характерны быстрое протекание, частые рецидивы и высокая вероятность метастазирования (причем в любые органы).

По этим причинам раннее диагностирование и квалифицированная помощь соответствующих специалистов – это залог успешного лечения. Мутация меланомы бывает: BRAF; NRAS; c-Kit, пределение которых позволяет понять механизм прогрессирования патологии и подобрать действенные лекарства.

Существует 3 наиболее распространенных мутации меланомы:

Мутация типа БРАФ

Данный вид диагностируется чаще всего (примерно в 60% случаев). Патологические изменения провоцирует ген BRAF, который отвечает за один из внутриклеточных сигнальных путей. При нормальном состоянии данный путь неактивен.

Но в случае проявления мутации меланомы БРАФ начинает выработку особого белка, провоцирующего разрастание клеток и появление болезнетворных образований. Мутация меланомы БРАФ называется позитивной.

Диагностирование положительно сказывается на лечебном прогнозе, ведь для устранения таких меланом уже разработаны специальные средства, блокирующие видоизмененный ген. Нужно помнить о том, что раннее выявление обеспечивает постановку более точного диагноза, а это повышает шансы на положительный исход.

Отклонение типа c-Kit

Данная мутация меланомы распространена меньше (ее диагностируют лишь в 15% случаев). Как правило, c-Kit находят в меланомах, поражающих ладони, ногти, слизистую оболочку носоглотки, прямой кишки, а также половых органов.

Иногда мутация c-Kit сочетается с патологией типа BRAF. Для устранения этого отклонения прописываются специальные средства-ингибиторы c-Kit. Терапия дает положительный результат примерно в каждом 3-м случае.

Отклонение типа НРАС

Этот тип патологии диагностируется приблизительно в четверти случаев. В комбинации с вышеупомянутыми патологиями он присутствует крайне редко. Белок NRAS активизирует патологическое разрастание клетки. Именно поэтому при его выявлении усилия направляются на блокировку выработки протеин-киназы.

Что касается лекарственных средств, используемых при устранении этого отклонения, то по многим из них еще ведутся исследования. Но их результаты позволяют делать хороший прогноз: у каждого 5-го пациента прогрессирование патологии значительно замедляется.

Почему стоит обращаться к нам?

При наличии меланомы крайне важно своевременно выявить патологический процесс и осуществить лечение (используя и традиционные методики, и более современные, которые пока не задействуются в других мед. учреждениях).

К услугам пациентов мы предоставляем:

• огромное количество методов раннего диагностирования, которые не используются в других клиниках в силу отсутствия специализированного оборудования, а также сертификации нужных медикаментов;
• прием у опытнейших дерматоонкологов – специалистов узкой направленности;
• хирургическое лечение, подразумевающее использование новых методик, а также иммунной и таргентной терапии;
• мониторинг больных с поздней стадией патологии.

Обратившись к нам, вы получите высокоэффективные методы лечения меланомы, основанные на биологических вакцинах, которые помогут перевести болезнь в хроническую форму и значительно повысит качество и продолжительность жизни.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Источник

BRAF мутация – ключ эффективности терапии меланомы

Анализ применяется для определения больных с метастазами меланомы, которые могут реагировать на BRAF таргетную терапию.

Более чем в 50% случаев у пациентов с меланомой выявляется мутация гена БРАФ. Возможны различные варианты мутации, которые обозначаются различными комбинациями букв и цифр, например: V600K, V600E и другие. Случай меланомы, при котором выявляется такая генная мутация, получил название BRAF-положительной меланомой. Этот момент имеет практическое значение, особенно в случае выявления распространенной или неоперабельной меланомы. В настоящее время разработаны специальные лекарственные средства, например Зелбораф (вемурафениб), которые обладают способностью воздействовать именно на этот сигнальный путь и таким образом тормозить опухолевую прогрессию. Существенно увеличивается процент выживаемости таких пациентов и их качество жизни.

Выявление мутаций

Как определяется мутация

Факт наличия или отсутствия BRAF мутации важен с точки зрения выбора терапии меланомы. Мутацию можно рассматривать как один из факторов, который позволит предсказать дальнейшую эффективность противоопухолевой терапии.

Эффективность BRAF таргетного лечения

Установлено, что выявление мутации в гене является одним из возможных критериев эффективности терапии меланомы и ее вторичных метастатических очагов. Определить мутацию необходимо для проведения целевой терапии пациентов с метастазирующей меланомой, которые могут положительно реагировать на БРАФ таргетное лечение. Если диагноз меланомы установлен на ранних этапах заболевания, то эта опухоль достаточно хорошо реагирует на специфическое лечение.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Источник

Мутации меланомы braf, c-kit, nras

Меланома — агрессивный рак кожи, который диагностируется у 2,5-10% пациентов и имеет высокую вероятность злокачественного течения. Для нее характерны стремительное прогрессирование и быстрый переход с 1 до 4 стадии развития.

Опасность мутации меланомы

Такой рак относится к самым агрессивным видам онкологии. Иммунная система человека слабо реагирует на меланому, из-за чего опухоль быстро развивается – от начальной стадии до опасной для жизни проходят недели, а в отдельных случаях дни. При меланоме довольно часто возникают рецидивы, а метастазы проникают практически во все органы.

Чтобы повысить вероятность благоприятного исхода и выздоровления, а также снизить риск метастазирования, важно своевременно проводить точную диагностику, в том числе на определение генной мутации.

Дело в том, что в основе развития заболевания нередко «повинны» генетические мутации. Поэтому в МеланомаЮнит большое значение уделяется генетической диагностике, позволяющей выявить причинно-следственные мутации и подобрать прицельное лечение. Этим задачам отвечает таргетная терапия — специально подобранные средства, воздействующие на клетки-мишени опухоли конкретного пациента, не затрагивая при этом здоровые ткани.

Чаще всего встречаются и активно используются в составлении плана лечения три генетические мутации: BRAF, NRAS и c-Kit.

Мутация BRAF

Самый распространенный вид мутации, который диагностируется у 40-70% пациентов с меланомой. Свое название BRAF получило от гена, участвующего в регуляции деления клеток за счет активации специфического сигнального пути. При изменении его структуры возникает мутация и процесс деления выходит из-под контроля.

обеспечивающий образование белка после мутации. Этот белок провоцирует патологический рост клеток, в результате которого формируется опухоль.

В норме ген BRAF неактивен, но при определенных обстоятельствах начинает «работать» и развивается меланома.

Мутация NRAS

На нее приходится около 15-20% случаев, и в основе лежит механизм «поломки» гена, который провоцирует активную выработку белка — активатора злокачественного роста и размножения клеток. При составлении схемы лечения одной из задач онколога блокировка синтеза протеинкиназы. В настоящее время препараты, воздействующие на данный вид мутации, проходят клинические испытания. Но уже на этом этапе специалисты отмечают положительные результаты и фиксируют замедление развития опухоли.

Мутация c-Kit

Меланома ассоциирована с мутацией c-Kit у 6-15% пациентов с меланомой, возникающей преимущественно на слизистой оболочке половых органов, прямой кишки и носоглотки, а также на кистях и ладонях. При диагностике такой мутации врач назначает препараты-ингибиторы c-Kit.

Очень важно выявить мутацию, так как в настоящее время существует прицельное лечение, позволяющее «блокировать» измененный ген. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный каскад, который запускается мутацией генов. Это в свою очередь тормозит развитие опухоли. Ранняя диагностика и своевременное лечение в таком случае позволяет значительно увеличить шансы на благоприятный исход заболевания.

Преимущества диагностики и лечения рака кожи в МеланомаЮнит:

Записаться на прием к дерматоонкологу МеланомаЮнит можно по телефону.

Источник

Иммунотерапия при меланоме

Меланому, как и большинство злокачественных процессов, способна вылечить только операция и преимущественно на ранней стадии развития. Одна из самых агрессивных опухолей малочувствительна к химиотерапии, но активно реагирует на противоопухолевую иммунотерапию, которую применяют и для профилактики рецидива, и при неоперабельном процессе, и при метастазировании.

Чем химиотерапия отличается от иммунотерапии

Химиотерапия (ХТ) и иммунотерапия (ИТ) убивают опухолевые клетки, только противоопухолевые цитостатики разными способами вмешиваются в жизненный цикл меланомной клетки, вынуждая её к апоптозу – запрограммированной смерти. Как показывает практика, вмешательству химиопрепарата опухолевые клетки активно противостоят, вырабатывая устойчивость к лекарствам.

Как при меланоме работают иммунные препараты

Моноклональное антитело ипилимумаб (ервой) меняет чувствительность главного иммунного защитника Т-лимфоцита, чтобы он активнее нападал на раковые клетки.

В терапии меланомы используется естественный белковый продукт – альфа-интерферон (α-ИФН), синтезируемый клетками организма в ответ на вторжение вирусов, только в значительно более высоких концентрациях – в сотни и тысячи раз выше, чем способен воспроизвести весь организм. Не совсем ясен механизм противоопухолевого действия альфа-интерферона, но в многочисленных клинических исследованиях получен позитивный результат его применения для профилактики рецидива.

Таргетные препараты при меланоме

Третья группа противоопухолевых средств – таргетные препараты тоже нацелены на убийство злокачественных клеток, но через вмешательство во внутриклеточную биохимическую реакцию. Сбой в одном биохимическом звене приводит к нарушению всего процесса жизнедеятельности и гибели клетки.

Предсказатели эффективности применения таргетного лекарства – определённые мутации генов в ДНК раковой клетки. При мутации в меланоме гена CKIT будет польза от таргетного иматиниба. При наличии в злокачественной меланоме мутации гена BRAF ожидается позитивный результат от использования кобиметиниба или траметиниба вместе с вемурафенибом или дабрафенибом.

Таргетные препараты используются только при наличии в клетке маркёров – мутаций, если в течение месяца после операции не удаётся определиться с генетическим статусом, то считается, что мутация отсутствует.

Когда показана иммунная терапия

После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.

Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.

Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.

Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.

Лечение распространённой меланомы

При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).

При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом. При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда). И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.

Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба. В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.

Источник