высокоселективный прямой ингибитор фактора ха что это
Антидоты новых прямых оральных антикоагулянтов
1) Алтайский государственный медицинский университет Минздрава РФ
2) Алтайский филиал, Гематологический научный центр Минздрава РФ, Барнаул, Россия
В последнее десятилетие несколько новых прямых оральных антикоагулянтов вышли на клиническую арену и были зарегистрированы для использования в РФ у больных с фибрилляцией предсердий, венозным тромбозом и тромбоэмболией легочной артерии. Это оральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан (ксарелто), апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Их недостатком является отсутствие конкретных антидотов в случае чрезвычайной ситуации (травма, инфаркт, инсульт, требующий тромболизиса, срочная операция).
В обзоре проводятся сведения о существующих схемах лечения кровотечения на фоне приема этих коагулянтов. Анализу подвергнуты современные данные клинических испытаний по разработке лекарств (андексанет альфа, идаруцизумаб, арипазин), являющихся антидотами для ингибиторов фактора Ха и тромбина. Применение этих препаратов позволяет провести разворот коагуляции и минимизировать последствия кровотечения у больных, принимающих эти препараты, в экстренных ситуациях.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: андексанет альфа, идаруцизумаб, арипазин, ривароксабан (ксарелто), апиксабан, дабигатран.
Антикоагулянты, риски кровотечений
Длительная антикоагулянтная терапия используется для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эффективность препаратов, применяемых для снижения рисков кардиальной эмболии или венозных тромбоэмболических осложнений, доказана. Однако длительное применение антикоагулянтов несет в себе риски развития кровотечений, в том числе фатальных. По данным регистров больных, госпитализируемых в терапевтические клиники США по экстренным показаниям из-за побочного действия лекарственных препаратов, 33% – это лица, принимающие варфарин и антиагреганты [1].
В последнее десятилетие несколько новых антикоагулянтов вышли на клиническую арену и зарегистрированы для использования в РФ. Это оральные прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Прямые оральные ингибиторы FXa и FIIа лишены недостатков гепарина и антагонистов витамина К (АВК). Они вводятся перорально в фиксированной дозе. Регулярный мониторинг не является необходимым, взаимодействие с другими лекарственными средствами или продуктами питания гораздо меньше, чем у АВК, и они столь же эффективны, как и АВК. Исключением для их использования являются больные с механическими клапанами сердца [2]. Наиболее тяжелым осложнением использования прямых оральных ингибиторов FXa и тромбина является внутричерепное кровоизлияние. Однако риск этого тяжелого события на 50% ниже (табл. 1), чем для АВК [3, 4].
Таблица 1. Риск больших и малых клинически значимых кровотечений на фоне длительного лечения различными антикоагулянтами. Различия между исследованиями не сопоставимы из-за различного дизайна и популяции пациентов.
| Группа | Препарат | Исследование | Больных (n) | Показания | Доза | Длитель- ность (мес.) | Кровотечения | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Б | М | |||||||
| АВК | Варфарин | RE-COVER, RE-COVER II, EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, AMPLIFY, Hokusai-VTE | 13481 | ТГВ | МНО 2-3 | ≥3 | 1.8 (0.3) | 8.0 |
| Варфарин | (Metaanalysis RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, and ENGAGE AF-TIMI 48) | 29211 | ФП | МНО 2-3 | ≥12 | 6.17 (1.45) | 6,25 | |
| НМГ | Tinzaparin | LITE | 100 | ТГВ/ онкология | 175 ед/кг | 3 | 7,0 | |
| Dalteparin | CLOT | 336 | ТГВ/ онкология | 150 ед/кг | 6 | 6,0 | ||
| ПОА | Ривароксабан | Einstein-DVT | 1731 | ТГВ | 20 мг | ≥3 | 0,8 | 7,3 |
| Ривароксабан | Einstein-PE | 2412 | ТЭЛА | 20 мг | ≥3 | 1,1 | 9,5 | |
| Ривароксабан | Einstein-DVT | 598 | ТГВ* | 20 мг | ≥6 | 0,7 | 5,4 | |
| Ривароксабан | ROCKET AF | 7111 | ФП | 20 мг | 12 | 3.6 /год (0.5) | 11,8/год | |
| Апиксабан | AMPLIFY | 2691 | ТГВ+ТЭЛА | 5 мг 2 раза | 6 | 0.6 (0.1) | 3,8 | |
| Апиксабан | AMPLIFY-EXT | 840 | ТГВ* | 2,5 мг 2 раза | 12 | 0,2 | 3,0 | |
| Апиксабан | ARISTOTLE | 9088 | ФП | 5 мг. 2 раза | ≥12 | 2.13 / год (0.33) | 4,07/год | |
| Апиксабан | AVERROES | 2808 | ФП | 5 мг 2 раза | ≥12 | 1.4 год (0.4) | 3,1/год | |
| Дабигатран | RE-Cover I | 1274 | ТГВ | 150 мг 2 раза | 6 | 1,6 | 5,6 | |
| Дабигатран | RE-Cover II | 1279 | ТГВ | 150 мг 2 раза | 6 | 1.2 (0.15) | 5,6 | |
| Дабигатран | RE-MEDY/RE-SONATE | 1430/681 | ТГВ* | 150 мг 2 раза | 6/6 | 0,9/0,3 | 5,6/5,3 | |
| Дабигатран | RE-LY/RE-LY | 6015/6076 | ФП | 150 мг 2 раза/ 110 мг 2 раза | 24/24 | 2.7% год (0.23)/3.1% год (0.3) | ||
Примечание: Б – частота (%) больших кровотечений, в скобках () в том числе интракраниальных; М – частота (%) малых, клинически значимых кровотечений; АВК – антагонисты витамина К; НМГ – низкомолекулярный гепарин; ПОА – прямые оральные антикоагулянты; ТГВ – тромбоз глубоких вен (лечение и профилактика); ТГВ* – тромбоз глубоких вен (продленная профилактика); ТЭЛА – тромбоэмболия лёгочной артерии; ФП – фибрилляция предсердий.
Существующие схемы лечения кровотечений
Для АВК, которые ингибируют витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови ( II, VII, IX и Х), антидотом является витамин К (10-20 мг перорально или внутривенно). Однако терапевтическое действие этого препарата развивается через 12-24 часа после введения витамина К [5]. Данное время необходимо для восстановления удовлетворительного гемостаза. Быстрый разворот системы свертывания может быть достигнут путем инфузии карбоксилированных факторов свертывания, которые содержат концентрат протромбинового комплекса (prothrombin complex concentrates – PCC). Этот препарат используется, когда переливание плазмы неэффективно [6]. Переливание РСС следует сочетать с витамином К по причине короткого периода полураспада этих факторов свертывания по сравнению с периодом полураспада АВК [7].
В отличие от АВК, для прямых оральных антикоагулянтов доступных конкретных антидотов в настоящий момент нет. PCC и активированный PCC (Feiba) могут быть использованы в случае сильного кровотечения у больных, получающих анти-FIIа (дабигатран) и анти-FXa (ривароксабан) [8]. Кроме того, возможно применение рекомбинантного FVIIa (NovoSeven), который улучшает гемостаз за счет увеличения образования тромбина [9]. Однако информация об эффективности использования этих препаратов у больных, принимающих новые оральные антикоагулянты (НОА), ограничивается отдельными сообщениями [10, 11].
Диализ или гемофильтрация признаются лучшей стратегией, чтобы удалить дабигатран [12]. Но эти процедуры требуют времени. Их трудно выполнить в чрезвычайных ситуациях, особенно в условиях острого кровотечения. В отличие от дабигатрана, ингибиторы FXа (эдоксабан), концентрация которых в плазме достаточно высока, не могут быть эффективно удалены с помощью гемодиализа [13].
Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема НОА изображен на рис. 1.
Рисунок 1. Алгоритм лечения кровотечений на фоне приема новых оральных антикоагулянтов.
PCC – концентрат протромбинового комплекса, aPCC – активированный концентрат протромбинового комплекса (Feiba), rFVIIa – рекомбинантный фактор VIIa (NovoSeven).
Подходы для разработки антидотов прямых оральных ингибиторов коагуляции
Антидотом для прямых ингибиторов FXa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан) является модифицированный, рекомбинантный активированный FX (rFXа) [14]. В отличие от FXa, этот рекомбинантный белок (Аndexanet alpha, PRT064445, Annexa TM-A, Portola Pharmaceuticals, Inc., San Francisco, CA, США) каталитически неактивен из-за отсутствия мембранносвязывающего домена γ-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA домена). Главное, он сохраняет способность связывать прямые ингибиторы FXa, а также низкомолекулярный гепарин (НМГ) и фондапаринукс.
Для дабигатрана, который ингибирует тромбин, в разработке антидота существует два подхода. Первый основан на применении модифицированного тромбина [15]. Второй подход использует моноклональное антитело, которое связывается непосредственно с дабигатраном и ингибирует его действие. В настоящее время исследование действия этого моноклонального антитела находится в фазе 3 клинических испытаний (Idarucizumab; Boehringer Ingelheim, Германия).
Третий подход, общий для ксабанов и гатранов, использует маленькую молекулу (Аripazine; PER977; Perosphere Inc., Bedford, MA, США), которая является антагонистом НОК, кроме АВК и аргатробана [16].
Таким образом, стратегии разработок антидота для разворота коагуляции у больных, принимающих НОА, строится на использовании модифицированных белков коагуляционного каскада, моноклональных антител и малых синтетических молекул. Принципиальные схемы действия этих антидотов представлены на рис. 2.
Рисунок 2. Механизм действия антидотов при приеме прямых оральных ингибиторов коагуляции.
А – принципиальная схема действия прямых оральных ингибиторов коагуляции. Протромбиназный комплекс, состоящий из FXa и FIIа, катализирует превращение протромбина (II) в тромбин (IIа), приводит к генерации фибрина и агрегации тромбоцитов. Дабигатран непосредственно ингибирует тромбин. Ингибиторы Ха прекращают действие FXa.
Б – схема разворота коагуляции препаратом андексанет альфа (рекомбинантный белок) (антидот) при использовании оральных ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан). Андексанет альфа представляет собой модифицированный неактивный рекомбинантный FXa, который связывает циркулирующие ингибиторы FXa, позволяя натуральному FXa конвертировать протромбин в тромбин и восстанавливать каскад коагуляции.
В – схема разворота коагуляции препаратом идаруцизумаб (моноклональное антитело) (антидот) при использовании орального ингибитора фактора IIа (дабигатран). Идаруцизумаб (aDabi-Fab) является фрагментом гуманизированного антитела, которое связывает дабигатран, предотвращая его действие на тромбин.
Г – схема разворота коагуляции препаратом арипазин (маленькая молекула) (антидот) при использовании орального ингибитора фактора IIа (дабигатран) и оральных ингибиторов FXa (ривароксабан, апиксабан). Малые синтетические молекулы арипазина (ciraparantag) конкурентно связывают прямые оральные ингибиторы свертывания, восстанавливая активность заблокированных факторов свертывания.
В РФ зарегистрированы к использованию антикоагулянты различной формы и механизма действия. Их потенциальные антидоты приведены в таблице 2.
Таблица 2. Антикоагулянты (используемые и зарегистрированные в РФ)
и их потенциальные антидоты.
Примечание:
PCC – prothrombin complex concentrates (концентрат протромбинового комплекса);
1 – доступы для клинического использования;
2 – 2 фаза клинических испытаний;
3 – 3 фаза клинических испытаний.
Антидоты ингибитора фактора Ха
Антидотом ингибиторов фактора Ха является модифицированный rFXa (Андексанет альфа, PRT064445, AnnexaТМ-А). Он не обладает прокоагуляционной активностью, т.к. в молекуле аминокислота серин в положении 419 заменена на аланин. Однако такая модификация позволяет молекуле связывается с прямыми ингибиторами FXa и комплексом гепарин-антитромбин. Модифицированный rFXa конкурирует с активными молекулами FXa. Молекула андексанет альфа представлена без домена Gla, который позволяет связывание FX с фосфолипидами. Это предотвращает связывание модифицированного rFXa с фосфолипидами поверхности клеток и образование комплекса с тканевым фактором и FVIIa. Это не мешает активации эндогенного FX в FXa в комплексе с тканевым фактором и FVIIa, тем самым стимулируется коагуляция.
Модифицированный rFXa также связывает комплекс антитромбин-НМГ и фондапаринукс. Для НМГ андексанет альфа только частичное противоядие, которое блокирует их анти-FXa активность, но не влияет на FIIa. Ингибирование тромбина связано с более длинными цепями гепарина, которые не блокируются андексанет альфа, а ингибируются протамином.
Эксперименты на животных продемонстрировали эффективность андексанет альфа для инактивации прямых ингибиторов FXa и фондапаринукса и в меньшей степени ингибирования НМГ [14]. В первой фазе клинических испытаний препарата участвовали 32 добровольца. В результате 2 фазы клинических испытаний добровольцы получали апиксабан, ривароксабан, бетриксабан и эноксапарин в течение 6 дней, после чего вводилась доза андексанет альфа. Первые результаты продемонстрировали подавление активности апиксабана на 65-91% и ривароксабана на 53% [17, 18]. Болюсное введение 420 мг андексанет альфа с последующей инфузией со скоростью 4 мг/мин способствовало полному развороту коагуляции с прекращением ингибирования генерации тромбина [18].
В настоящее время приступили к 3 фазе клинических испытаний. Инициировано 2 исследования: тестирование ингибирования апиксабана дозой андексанет альфа 400 мг (NCT02207725) и ингибирование ривароксабана дозой андексанет альфа 800 мг (NCT02220725). Во второй части этих испытаний тестируется режим болюсного введения андексанет альфа 400 мг с последующей 2-часовой инфузией [19]. Процесс изучения клинического эффекта остановки кровотечения у больных, получающих ингибиторы FXa, начался в марте 2015 года (NCT02329327).
Имеющиеся в настоящее время данные показывают, что для ингибирования апиксабана, ривароксабана, фондапаринукса и эноксапарина необходимы различные дозы андексанет альфа [17]. Как и для всех структурно модифицированных белков, иммуногенность может стать проблемой. В настоящее время нет сведений о выработке антител на андексанет альфа. Однако необходимо учитывать уроки использования эритропоэтина [20] и тромбопоэтина [21], когда эти белки вызывали выработку антител, что приводило к аплазии эритроцитов и гипопролиферативной тромбоцитопении. Поэтому наихудшим сценарием при использовании андексанет альфа может стать выработка антител, которая приведет к аутоиммунному дефициту FXа.
Антидот ингибитора фактора IIa
Идаруцизумаб (Idarucizumab) – антидот прямого ингибитора FIIа – дабигатрана. Это рекомбинантное моноклональное антитело, связывающее Fab (fragment antigen binding) фрагментом дабигатран [22]. Fab-фрагмент этого антитела непосредственно соединяется с дабигатраном и обладает очень высоким сродством, которое в 350 раз выше, чем при связи с тромбином. Идаруцизумаб ингибирует дабигатран в течение нескольких минут в пробирке [23] и у животных [22]. На модели крупных животных (свиньи) в условиях тяжелого кровотечения идаруцизумаб эффективно ингибирует дабигатран, значительно уменьшая кровопотерю [24].
Исследования 1 фазы проводили на 110 волонтерах, которые получали возрастающие дозы антидота (от 20 мг до 8 г). Препарат хорошо переносился. Далее 35 добровольцев получали 220 мг дабигатрана дважды в течение четырех дней с последующим вливанием 1, 2, или 4 г идаруцизумаба в течение 5 мин. Тесты свертывания нормализованы сразу после инфузии антидота [25].
Следует отметить, что после введения идаруцизумаба происходит быстрое связывание внутрисосудистого дабигатрана, что создает градиент концентрации для внесосудистого дабигатрана, а это, в свою очередь, отражается на гематологических тестах. При дальнейшем наблюдении тесты нормализуются, а комплекс дабигатран-идаруцизумаб выводится почками [22].
Летом 2014 г. начато международное многоцентровое исследование третьей фазы по изучению клинической эффективности идаруцизумаба (NCT02104947). Препарат используется в дозе 5 г и испытывается на больных с угрожающим для жизни кровотечением или у больных, которым необходима экстренная операция. Цель исследования – набрать 250-300 пациентов. К марту 2015 г. в исследование было включено 100 больных.
Около 15% здоровых людей имеют естественные антитела, связывающиеся в месте нахождения Fab-фрагмента идаруцизумаба. Отсюда иммуногенность препарата может стать проблемой. Основываясь на опыте с другими терапевтическими препаратами, содержащими Fab-фрагменты, например абциксимаб (антитела против рецептора фибриногена и гликопротеина IIb/IIIa) [26, 27], установлено, что эти анти-Fab-антитела, как правило, имеют небольшую клиническую значимость. Остается одна потенциальная проблема у больных с ранее существовавшими анти-Fab-антителами. Возможно, что комплексы дабигатрана, идаруцизумаба и анти-Fab-антител не будут фильтроваться почками, потому что они слишком велики. Это может создать состояние резистентности к новым дозам дабигатрана. Тем не менее, это легко преодолимо путем замены антикоагулянта.
Aripazine (PER977-ciraparantag) – маленькая молекула (512 Da), которая нековалентно блокирует антикоагулянты, подавляя эффекты НМГ, фондапаринукса, прямых оральных ингибиторов FXa и дабигатрана [28, 29]. Информация об этом антидоте достаточно ограничена. Исследования in vitro не обнаружили никаких серьезных взаимодействий с другими факторами свертывания и альбумином. На модели крыс показано, что при введении дибигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана использование PER977 уменьшало кровотечение на 90% [1]. Первые клинические испытания препарата 2 фазы исследования проведены на 80 добровольцах при назначении эдоксабана [30]. В январе 2015 г. начата третья фаза испытаний этого антидота.
Новые прямые пероральные ингибиторы FXa и FIIа имеют доказанные преимущества для долгосрочного использования в терапевтических дозах. Эти препараты увеличивают безопасность пациента путем уменьшения риска внутричерепного кровоизлияния примерно на 50% по сравнению с АВК. Они могут быть использованы для больных с ФП [5] и для лечения или вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА [6]. Их наиболее важным недостатком является отсутствие конкретных антидотов в случае чрезвычайной ситуации (травма, инфаркт, инсульт, требующий тромболизиса, срочная операция). Отчасти и по этой причине врачи неохотно назначают один из прямых оральных ингибиторов FXa и FIIа. С разработкой антидотов для этих новых препаратов редкие, но часто драматичные ситуации в клинической медицине, связанные с кровотечениями, особенно в хирургии, позволят лучше управлять процессом и осуществить быстрый разворот коагуляции. Текущие клинические исследования по разработке антидотов представлены в табл. 3.
Таблица 3. Текущее состояние исследований
по разработке антидотов для разворота коагуляции.
Эффективность и безопасность антагонистов Ха фактора у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Антагонисты Ха фактора все чаще применяют для профилактики и лечения тромбозов и практически пожизненно при фибрилляции предсердий. Индивидуальные особенности больного, длительность лечения, сопутствующие заболевания, другие лекарственные препараты могут провоцировать нежелательные реакции. В обзоре литературы проанализированы современные данные об эффективности и безопасности антагонистов Ха фактора, а также особенности их применения при наступлении нежелательных реакций. Оценены возможности мониторинга эффективности и безопасности лечения этими препаратами.
Длительное время для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) применяли антагонисты витамина К и нефракционированные гепарины. Примерно на протяжении 50 лет производные кумарина были золотым стандартом антикоагулянтной терапии. Их основные недостатки – необходимость в строгом контроле лабораторных показателей и высокий риск осложнений, в том числе не связанных с основным механизмом действия. Около 15 лет назад был зарегистрирован первый ингибитор фактора IIа – дабигатрана этаксилат, а затем поочередно были созданы ингибиторы Xа фактора – ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (не зарегистрирован в Российской Федерации). В клинических исследованиях было доказано, что эти препараты по эффективности и безопасности не уступают варфарину.
Целью обзора литературы была систематизация имеющейся информации об эффективности, безопасности ингибиторов Ха фактора у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и особенностей их применения при наступлении нежелательных явлений.
Эффективность ингибиторов Ха фактора
Безопасность и эффективность всех ингибиторов Ха факторов у пациентов с неклапанной ФП были изучены в крупных контролируемых клинических исследованиях 3 фазы.
В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании ROCKET-AF у 14264 пациентов с ФП ривароксабан в дозе 20 мг/сут не уступал варфарину по эффективности в профилактике инсульта или системных эмболий. Более того, у пациентов, получавших ривароксабан, частота внутричерепных кровоизлияний и жизнеугрожающих кровотечений была значительно ниже, чем в группе варфарина (0,5% и 0,7% в год, соответственно, относительный риск [ОР] 0,67, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,93, p=0,02), в то время как частота больших кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений была сопоставимой, а частота желудочно-кишечных кровотечений оказалась выше при лечении ривароксабаном (3,2% и 2,2%, p ТАБЛИЦА 1. Качество жизни пациентов, постоянно принимающих антагонисты витамина К (АВК) или перешедших на ингибиторы Ха факторы в течение предыдущего года (вопросник EQ-5D-5L) [14]
прием АВК
ингибиторы Ха
Ингибиторы Ха фактора дороже варфарина, однако в ряде фармакоэкономических исследований они имели преимущества перед антагонистом витамина К [16,17]. Несмотря на более высокую стоимость апиксабана, он реже вызывает нежелательные явления, что сопровождается снижением дополнительных расходов на профилактику нежелательных исходов с точки зрения итальянской службы здравоохранения. По данным американского фармакоэкономического исследования, ингибиторы Ха фактора являются экономически выгодной альтернативой варфарину в профилактике инсульта у пациентов с ФП и вторичной профилактике ВТЭО. Необходимо учитывать, что многие фармакоэкономические исследования проводились на основе результатов клинических исследований 3 фазы, а данные, полученные в одной стране или регионе, нельзя экстраполировать на другие страны [18]. В российском фармакоэкономическом исследовании было показано, что у пациентов с ФП и плохим контролем МНО при высоком риске инсульта замена варфарина на ривароксабан является наиболее эффективной стратегией с клинической и экономической точек зрения [19].
Таким образом, как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике ингибиторы Ха фактора по эффективности по крайней мере не уступали варфарину или имели перед ним преимущество. Кроме того, лечение этими препаратами вызывало улучшение качества жизни пациентов, а их применение было целесообразным и с экономической точки зрения.
Ингибиторы Ха фактора и кровотечения
Основным осложнением терапии антикоагулянтами является кровотечение. В клинических исследованиях расходятся определения кровотечений, что затрудняет сопоставление их результатов. В основе классификации в большинстве случаев лежит объем вмешательств, которые необходимо предпринять для коррекции кровотечения (малое кровотечение, клинически значимое небольшое кровотечение, кровотечение, вызывающее снижение содержания гемоглобина или требующее гемотрансфузии). С практической точки зрения использованные критерии оценки кровотечений были сходными в разных исследованиях.
В большинстве исследований большое кровотечение диагностировали на основании критериев, предложенных экспертами Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH): жизнеугрожающее кровотечение, клинически явное кровотечение из жизненноважных органов (внутричерепное, внутрипозвоночное, внутриглазное, внутрисуставное, внутриперикардиальное, внутримышечное с компартмент-синдромом) или кровотечение, сопровождающееся снижением содержания гемоглобина по крайней мере на 20 г/л или требующее переливания ≥2 единиц эритроцитной массы. Значительно большие расхождения отмечались в определениях малого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения. Иногда выделяют незначительное кровотечение [20].
Кровотечения при лечении антикоагулянтами могут быть связаны с сопутствующей патологией, в частности злокачественными опухолями. Например, показано, что некоторые формы генитоуретрального, колоректального рака и рака желудка могут проявляться кровотечениями на фоне приема антикоагулянтов [21–23]. Таким образом, лечение этими препаратами может способствовать раннему выявлению злокачественных опухолей.
Кровотечение на фоне приема ингибиторов Ха фактора не является абсолютным показанием для их отмены. При легком кровотечении можно отсрочить или пропустить прием препарата в сочетании с местным гемостазом и коррекцией модифицируемых факторов риска. По рекомендациям Американской коллегии кардиологов, продолжение антикоагулянтной терапии возможно, если кровотечение небольшое и не требует госпитализации или хирургического вмешательства [20]. Одновременно необходимо оценить адекватность дозы антикоагулянта и отсутствие состояний, повышающих риск кровотечений (например, поражения печени или тромбоцитопении).
Прекратить антикоагулянтную терапию после кровотечения можно, если балл по шкале CHA2DS2-VASc составляет ≤1 у мужчины или ≤2 у женщины или она была назначена для профилактики ВТЭО после оперативных вмешательства, после остро возникших кардиомиопатий, часто сопровождающихся возникновением тромбов в полости сердца, или лечения впервые выявленного спровоцированного тромбоза глубоких вен (ТГВ) более 3 месяцев назад [20]. При высокой угрозе ВТЭО возобновление антикоагулянтной терапии может быть отсрочено при наличии высокого риска повторного кровотечения, после кровотечения в жизненно важном органе, при планировании инвазивного вмешательства или нежелании пациента.
Анализ post hoc исследования PASS показал, что у большинства пациентов с острым нарушением моз го вого кровообращения врачи продолжают антикоагулянтную терапию при отсутствии тяжелого неврологического дефицита. Связь между прекращения терапии и повышением риска развития ВТЭО не была подтверждена при многофакторном анализе у пациентов, перенесших инсульт, как и не была обнаружена связь между продолжением антикоагулянтной терапии и повышением риска крупного кровотечения. Следует учитывать, что пациенты, у которых была прекращена терапия, имели более высокую медиану балла по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) (13 против 4; p 15) и 13% из 165 больных с менее тяжелым инсультом [25]. В настоящее время проводится несколько рандомизированных контролируемых исследований (TIMING, OPTIMAS, START) с целью установления оптимального срока возобновления антикоагуляции после инсульта (от 48 ч до 14 дней) [26].
После купирования симптомов внутричерепного кровоизлияния и модификации факторов риска терапию ингибиторами Ха фактора рекомендуется возобновить через 4-8 недель. При этом необходимо взвесить факторы риска как ишемического инсульта, так и повторного геморрагического инсульта (табл. 2) [27].
| Немодифицируемые факторы риска | Модифицируемые факторы риска | |
|---|---|---|
| Факторы риска повторного внутримозгового кровоизлияния | Внутримозговое кровоизлияние в анамнезе, большое кровоизлияние, лакунарный инфаркт, лейкоареоз, азиатская популяция, артериовенозная мальформация, церебральная амилоидная ангиопатия, внутримозговая аневризма, внутримозговые микрокровоизлияния | Употребление алкоголя, табака, анемия, болезни печени, высокий риск падения |
| Факторы риска внутримозгового кровоизлияния и тромбоэмболий | Пожилой возраст, коагулопатия, ишемический инсульт в анамнезе, онкологическое заболевание | Артериальная гипертония, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, лабильное МНО |
| Факторы риска тромбоэмболии | ФП, хроническая сердечная недостаточность, болезни сосудов, механический клапан сердца, тромбоэмболии в анамнезе, женский пол, недавнее хирургическое вмешательство | Снижение способности к передвижению |
Хотя лечение гепарином или ингибиторами Ха фактора, вероятно, может быть безопасно возобновлено уже через 7 дней после острого события, следует с осторожностью рассматривать возобновление антикоагулянтной терапии ранее двух недель [28]. Наблюдательное исследование показало, что раннее возобновление терапии ингибиторами Ха фактора в течение менее 2 недель после внутричерепного кровоизлияния не приводит к улучшению совокупного исхода, особенно из-за повышенного риска серьезных кровотечений. Некоторые исследователи предлагают избегать применения ингибиторов Ха фактора в первые 2 недели после паренхиматозного внутричерепного кровоизлияния, развившегося на фоне лечения этими препаратами, если причина не была найдена и устранена, или у пациентов с небольшим кровоизлиянием и высоким риском тромбоэмболических осложнений [29].
В целом, сроки повторного назначения оральных антикоагулянтов зависят от индивидуального риска ишемического инсульта и вероятности рецидива внутричерепного кровоизлияния. Разные авторы рекомендуют возобновлять терапию прямыми оральными антикоагулянтами от 4 до 9 недель после внутричерепного кровоизлияния с учетом индивидуальной оценки риска повторных геморрагических осложнений и инсульта. При кровоизлиянии не в стволовые структуры головного мозга, при выявлении 5 и более зон амилоидной ангиопатии в головном мозге или микрокровоизлияния альтернативой может быть окклюзия ушка левого предсердия [30,31]
В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ФП указано, что антикоагулянтную терапию следует возобновить после ишемического инсульта при отсутствии противопоказаний, но не ранее чем через 48 ч. Решение о возобновлении терапии должно приниматься междисциплинарной врачебной комиссией в среднем в первые 2 недели, так как при более позднем возобновлении антикоагуляции было отмечено увеличение риска ишемического ин сульта. Одновременно постулируется, что риск кровотечений не может препятствовать назначению ингибиторов Ха фактора при отсутствии противопоказаний [34].
Возможности мониторинга эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии
Развитие малых кровотечений при приеме ингибиторов Ха факторов требует как обучения пациента, так и переоценки факторов риска. Хроническая потеря небольших объемов крови (клинически незначимые кровотечения) в течение длительного времени может привести к развитию анемии. В настоящее время нет конкретных данных о связи анемии и терапии ингибиторами Ха фактора. Однако опубликовано сообщение о развитии анемии как негеморрагического осложнения терапии ривароксабаном и ее разрешении после перехода на апиксабан [35].
Контроль за безопасностью ингибиторов Ха фактора может осуществляться клинически, инструментально и лабораторно. При каждом визите пациента необходимо повторно оценивать факторы риска геморрагических осложнений и их наличие. Пациентов следует информировать о том, что они должны немедленно обратиться к врачу при появлении признаков кровотечения. Инструментальные методы диагностики применяют только при подозрении на кровотечение, например, компьютерную или магнитно-резонансную томографию следует провести, если предполагаются острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, а гастроскопию или колоноскопию – пациентам с признаками желудочно-кишечного кровотечения. Применение таких методов в качестве скрининговых малоэффективно и нерационально.
Рутинные лабораторные методы диагностики имеют значение для оценки возможности назначения инги биторов Ха фактора и выбора дозы, а также могут указывать на наличие кровотечения, например, железодефицитная анемия. Все препараты этой группы нельзя назначать при снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации 120 кг эксперты Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в 2016 г. не рекомендовали использование прямых оральных антикоагулянтов с учетом ограниченных клинических, фармакокинетических и фармакодинамических данных, свидетельствующих о зависимости их эффекта от массы тела и ИМТ. Если апиксабан или ривароксабан назначают пациентам с морбидным ожирением, целесообразно мониторировать максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности [38].
Определение концентрация Ха фактора, откалиброванной по гепарину, может использоваться для косвенной оценки присутствия прямых ингибиторов этого фактора в плазме из-за ограниченных диапазона линейности и количественной точности. Однако учитывая различия хромогенных субстратов, результаты калибровки лекарственных препаратов по гепарину следует использовать с осторожностью [39]. В табл. 3 выделены показания к определению концентрации ингибитора Ха фактора [25].
| Неотложное апределение концентрации антикоагулянтов |
| Перед хирургическим вмешательством, если пациент принимал препарат в предыдущие 24 ч (или более при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин) Продолжающееся кровотечение Развитие тромбозов при приеме препарата Развитие острой почечной недостаточности |
| Измерение концентрации ингибитора Ха фактора может иметь смысл |
| Спонтанное или травматическое кровотечение Оценка эффективности препарата у пациента со “свежим» тромбозом на фоне приема антикоагулянта Подозрение на передозировку Прием взаимодействующего препарата Необходимость в проведении нейроаксиальной анестезии (в случае экстренного вмешательства) Нарушение функции почек Переход с одного антикоагулянта на другой Оценка приверженности к лечению Избыточная масса тела Для исключения потенциального накопления препарата Для исключения потенциального накопления препарата у пациентов старческого возраста |
Жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия является золотым стандартом для измерения уровней ингибиторов Ха фактора в плазме, хотя они варьируются в широких пределах у отдельных пациентов. Хромогенный анализ на анти-Xa активность линейно коррелирует с уровнями ингибиторов Ха фактора в плазме и является более быстрым и дешевым методом. Однако оба метода не имеют широкого распространения.
При post hoc анализе клинических исследований 3 фазы была отмечена высокая межиндивидуальная вариабельность концентраций всех ингибиторов Ха фактора в крови, которая оказалась еще выше в реальной клинической практике [40]. В ряде исследований выявлена взаимосвязь между низкими концентрациями препаратов в плазме крови и риском ВТЭО, а также между высокой пиковой концентрацией и частотой кровотечений [41]. Однако однозначно определить пороговые концентрации антикоагулянтов сложно.
Различные тест-системы на настоящий момент не имеют международной стандартизации. Тем не менее в исследовании анти-Ха активности у пациентов с ТГВ, получавших эндоксабан, не были получены значимые различия между тремя разными методиками [42]. При определения анти-Ха активности ривароксабана не должен использоваться антитромбин, так как он повышает частоту ложноположительных результатов [43].
В настоящее время масс-спектрометрия и анти-Xa хромогенный анализ являются единственными тестами, позволяющими измерить концентрации ингибиторов Ха фактора. Высокая стоимость оборудования и реактивов и необходимость специальной подготовки кадров препятствуют определению данных показателей в экстренных ситуациях. Чтобы устранить эти ограничения, был разработан анализ на основе микрофлюидных методов, позволяющий обнаружить присутствие FXa-I в образцах крови [44]. Но данный метод пока не прошел клиническую апробацию.
Заключение
Эффективность и безопасность ингибиторов Ха фактора в профилактике инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП установлены в крупных клинических исследованиях 3 фазы и подтверждены в исследованиях, проводившихся в обычной клинической практике. Тем не менее, при их применении существует возможность как недостаточной эффективности, так и развития кровотечений, что требует совершенствования методов контроля терапии ингибиторами Ха фактора для повышения безопасности терапии. Одним из перспективных методов является измерение остаточной анти-Ха активности, которую определяют при лечении низкомолекулярными гепаринами, в то время как возможность применения этого показателя при лечении ривароксабаном и апиксабаном пока изучается. Определение анти-Ха активности при калибровке относительно используемого препарата необходимо внедрять как при плановом ведении пациентов, так и в экстренных ситуациях. Накопление результатов по данному вопросу в дальнейшем позволит повысить безопасность и эффективность использования этой группы препаратов.