выпила две таблетки клайры в один день что делать
Клайра®
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Одна темно-желтая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержитактивное вещество- эстрадиола валерат, микро 20, в пересчете на 100 % вещество 3,000 мг,
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон 25, магния стеарат,
оболочка: гипромеллоза тип 2910, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172).
Одна средне-красная таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержитактивные вещества:
эстрадиола валерат, микро 20, в пересчете на 100 % вещество 2,000 мг, диеногест, микро, в пересчете на 100 % вещество 2,000 мг,
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон 25, магния стеарат,
оболочка: гипромеллоза тип 2910, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172).
Одна светло-желтая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержитактивные вещества:
эстрадиола валерат, микро 20, в пересчете на 100 % вещество 2,000 мг, диеногест, микро, в пересчете на 100 % вещество 3,000 мг,
оболочка: гипромеллоза тип 2910, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172).
Одна темно-красная таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержитактивное вещество:
эстрадиола валерат, микро 20, в пересчете на 100 % вещество 1,000 мг,
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон 25, магния стеарат,
оболочка: гипромеллоза тип 2910, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е 172).
Одна белая таблетка покрытая пленочной оболочкой (плацебо) содержитвспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25, магния стеарат
оболочка: гипромеллоза тип 2910, тальк, титана диоксид (Е171).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DD» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Средне-красные таблетки «Эстрадиола валерат 2 мг + Диеногест 2 мг»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой средне-красного цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DJ» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Светло-желтые таблетки «Эстрадиола валерат 2 мг + Диеногест 3 мг»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DН» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Темно-красные таблетки «Эстрадиола валерат 1 мг»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-красного цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DN» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Белые таблетки «Плацебо»
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с гравировкой «DТ» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 час после перорального приема таблетки Клайры, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.
Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.
Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с ГСПГ и с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. Объем распределения диеногеста при равновесной концентрации составляет 46 л после внутривенного введения 85 мкг меченного тритием диеногеста.
Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма стероидных гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.
Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. Равновесная концентрация достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногеста в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют, соответственно, 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/м. Средний коэффициент кумуляции по площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24 ч )- 1,24.
Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.
Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту «первичного прохождения» через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.
Период полувыведения эстрадиола из плазмы крови составляет примерно 90 ч. Однако ситуация отличается при приеме внутрь. Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печеночной рециркуляции, период полувыведения эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13-20 ч.
Эстрадиол и его метаболиты выводятся, главным образом, почками, при этом около 10% выводится через кишечник.
На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата Клайра. Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста максимальная и средняя концентрации эстрадиола в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют, соответственно, 66,0 пг/мл и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 пг/мл до 64,7 пг/мл.
Фармакодинамика
Контрацептивный эффект Клайра основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются: торможение овуляции, изменение вязкости шеечной слизи и изменения в эндометрии. Помимо контрацептивного действия, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) оказывают позитивное воздействие, которое следует учитывать при выборе метода контроля за рождаемостью. Цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.
Существуют также данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников. Высокодозированные оральные контрацептивы (0,05 мг этинилэстрадиола) снижают частоту развития кист яичников, воспалительных заболеваний малого таза, доброкачественных заболеваний молочной железы и внематочной беременности. Насколько эти данные относятся к низкодозированным контрацептивам, требует дальнейшего изучения.
Преимуществом препарата Клайра является то, что он содержит в своем составе эстрадиол, обладающий ограниченным пролиферативным влиянием на эндометрий и прогестаген с выраженным эффектом на эндометрий, а также представляет режим дозирования в виде снижения дозы эстрогена и повышения дозы прогестагена, что может быть использовано с целью лечения тяжелых и/или длительных менструальных кровотечений у женщин без наличия органической патологии, нуждающихся в использовании оральной контрацепции.
Прием препарата Клайра ведет к менее выраженному действию на печень по сравнению с трехфазными КОК, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Было показано, что влияние на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и параметры гемостаза менее выражено. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), тогда как концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) несколько снижается.
Диеногест представляет собой прогестаген, действующий при оральном применении, который характеризуется дополнительными частичными антиандрогенными эффектами. Благодаря особой химической структуре обеспечивается спектр фармакологического действия, сочетающий наиболее важные преимущества 19-нор-прогестагенов и производных прогестерона.
Показания к применению
— лечение обильных менструальных кровотечений у женщин без наличия органической патологии, нуждающихся в использовании оральной контрацепции.
Решение о назначении Клайра следует принимать в индивидуальном порядке с учетом имеющихся у женщины факторов риска, в частности развития венозной тромбоэмболии, и оценки риска развития венозной тромбоэмболии на фоне приема Клайра в сравнении с другими оральными контрацептивами.
Способ применения и дозы
При правильном приеме комбинированных оральных контрацептивов показатель «неудачи метода» составляет не более 1% в год. Контрацептивная надежность может снижаться при пропуске таблеток или неправильном их приеме.
Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды.
Следует принимать по одной таблетке в сутки последовательно в течение 28 дней. Каждую новую упаковку начинают после приема последней таблетки из предшествующей календарной упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно начинается во время приема последних таблеток календарной упаковки и может еще не завершиться до начала следующей календарной упаковки. У некоторых женщин менструальноподобное кровотечение начинается после приема первых таблеток из новой календарной упаковки.
Как начать прием Клайра
— При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце
Прием Клайра начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения).
— При переходе с комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированного орального контрацептива, вагинального кольца, трансдермального пластыря)
Женщине следует начать прием препарата Клайра на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки из предыдущей упаковки комбинированного орального контрацептива.
При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря предпочтительно начать прием Клайра в день удаления кольца или пластыря.
Если ранее использовался только прогестагенный метод контрацепции (мини-пили, инъекция, имплант) или внутриматочная система с высвобождением прогестагена (ВМС)
После аборта в первом триместре беременности
Женщина может начать прием таблеток немедленно. В этом случае в дополнительных мерах контрацепции нет необходимости.
После родов или аборта во втором триместре беременности
Следует рекомендовать женщине приступать к приему таблеток на 21-28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если женщина начала принимать таблетки позднее, то ей рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 9 дней приема таблеток. Однако если половой контакт уже имел место, перед фактическим началом приема препарата Клайра необходимо исключить беременность, или женщине следует подождать наступления первой менструации.
О кормящих женщинах см. раздел Беременность и лактация.
Прием пропущенных таблеток
Пропущенными (белыми) неактивными таблетками можно пренебречь. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления интервала между приемом активных таблеток.
Следующие советы относятся исключительно к пропуску активных таблеток.
Если задержка в приеме любой из активных таблеток составляет менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна выпить пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, а остальные таблетки принимать в обычное время.
Если задержка в приеме любой из активных таблеток составляет более 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это будет означать, что ей придется выпить 2 таблетки одновременно. Затем она продолжит принимать таблетки в обычное время.
В зависимости от дня цикла, в который была пропущена таблетка (подробнее см. Таблицу 1), требуется применять дополнительные меры контрацепции (например, барьерный метод предохранения, в частности презервативы) в соответствии со следующими принципами:
Таблица 1. Принципы обращения с пропущенными таблетками
Цвет Содержание эстрадиола валерата (ЭВ) и диегногеста (ДНГ)
Принципы, которым требуется следовать, если была пропущена одна таблетка, и прошло более 12 часов:
Темно-желтые таблетки (3,0 мг ЭВ)
— Продолжить принимать таблетки в обычном порядке
— Дополнительные меры контрацепции в течение последующих 9 дней
Cредне-красные таблетки (2,0 мг ЭВ + 2,0 мг ДНГ)
Светло-желтые таблетки (2,0 мг ЭВ + 3,0 мг ДНГ)
Светло-желтые таблетки (2,0 мг ЭВ + 3,0 мг ДНГ)
Выбросить текущую календарную упаковку и немедленно начать прием с первой таблетки из новой календарной упаковки
Продолжить принимать таблетки в обычном порядке
Дополнительные меры контрацепции в течение последующих 9 дней
Темно-красные таблетки (1,0 мг ЭВ)
В дополнительных мерах контрацепции нет необходимости
Белые таблетки (Плацебо)
Выбросить пропущенную таблетку и продолжить прием таблеток в обычном порядке
В дополнительных мерах контрацепции нет необходимости
Допускается принимать не более 2 таблеток в один день.
Если женщина забыла начать новую календарную упаковку или пропустила одну или более таблеток с 3-го по 9-ый день календарной упаковки, она уже может быть беременна (в том случае, если у нее был половой контакт в течение 7 дней перед пропуском таблетки). Чем больше таблеток (особенно с комбинацией двух активных компонентов в дни с 3-го по 24-ый) пропущено, и чем ближе они к фазе приема неактивных таблеток, тем выше вероятность беременности.
Если женщина пропускала прием таблеток, и затем в конце календарной упаковки/в начале новой календарной упаковки менструальноподобное кровотечение у нее отсутствовало, следует рассмотреть вероятность беременности.
Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах
При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры.
Дополнительная информация для отдельных категорий пациенток
Пациенты пожилого возраста
Не применимо. Препарат Клайра не показан после наступления менопаузы.
Пациенты с нарушениями функции печени
Препарат Клайра противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму. См. также раздел «Противопоказания».
Пациенты с нарушениями функции почек
Препарат Клайра специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования у таких пациенток.
Применение в педиатрии
Доступные данные по применению препарат Клайра у пациенток младше 18 лет отсутствуют.
Побочные действия
Данные о побочных реакциях, представленных ниже, классифицированы в соответствии с медицинским словарем для регуляторной деятельности MedDRA, SOSc. Частота основана на данных клинических исследований. Наиболее подходящий термин MedDRA использовался для описания определенной реакции, ее синонимов и связанных заболеваний.
— головная боль (включая синусовую головную боль и головную боль напряжения)
— боли в животе, тошнота
— акне (включая пустулезные)
— аменорея, дискомфорт в молочных железах (включая боль, напряженность в молочных железах, нарушения и боль в соске), дисменорея, межцикловые кровотечения, метроррагия (включая нерегулярные менструации)
— прибавка массы тела
— грибковые инфекции, вульво-вагинальные грибковые инфекции (включая вульво-вагинальный кандидоз и выявление специфической цервикальной грибковой инфекции), вагинальные инфекции
— депрессия, снижение настроения, эмоциональная лабильность (включая плаксивость и аффективную лабильность), бессонница, снижение либидо (включая потерю либидо), нарушения психики, изменения в настроении
— головокружение, мигрень (включая мигрень с аурой и без ауры)
— приливы жара, артериальная гипертензия
— повышение активности ферментов печени (включая АЛТ, АСТ и гамма-глютамилтрансферразу)
— алопеция, повышенное потоотделение, зуд (включая генерализованный), сыпь (включая макулярную)
— увеличение молочных желез (включая набухание), уплотнение в молочной железе, дисплазия шейки матки, дисфункциональные маточные кровотечения, диспареуния, фиброзно-кистозная болезнь молочных желез, меноррагия, нарушение менструального цикла, киста яичника, предменструальный синдром, лейомиома матки, боль в тазовой области
— спастические сокращения матки, маточное/вагинальное кровотечение, в том числе мажущие выделения, вагинальные выделения, сухость влагалища
— утомляемость, раздражительность, отеки (включая генерализованные отеки)
— снижение массы тела, изменения артериального давления (включая повышение и снижение)
— кандидоз, герпес ротовой полости, воспалительные заболевания органов таза, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз, опоясывающий лишай, инфекции мочевыделительной системы, бактериальный вагинит
— задержка жидкости, гипертриглицеридемия
— агрессия, беспокойство, дисфория, повышение либидо, нервозность, кошмары во сне, беспокойство, нарушения сна, стресс
— нарушение внимания, парестезия, вертиго
— непереносимость контактных линз, сухость глаз, отек глаз
— инфаркт миокарда, сердцебиение
— варикозное расширение вен, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия, артериальная гипотензия, поверхностный флебит
— сухость во рту, запоры, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс
— фокальная нодулярная гиперплазия печени, хронический холецистит
— аллергические кожные реакции (включая аллергический дерматит и крапивницу), хлоазма, дерматит, гирсутизм, гипертрихоз, нейродермит, нарушения пигментации, себорея, кожные нарушения, в том числе уплотнение
— боли в спине, боли в челюсти, ощущение тяжести
— боли в области мочевыделительной системы
— патологическое кровотечение отмены, доброкачественная неоплазия молочной железы, новообразование молочной железы in situ, киста молочной железы, выделения из молочной железы, полип шейки матки, эритема шейки матки, посткоитальное кровотечение, галакторея, вагинальные выделения, гипоменорея, задержка менструации, разрыв кисты яичника, запах из вагинальной области
— ощущение жжения и дискомфорта в вульво-вагинальной области
— астма, одышка, носовое кровотечение
— боли в груди, недомогание, гипертермия
— нарушения в мазке из цервикального канала
Описание отдельных побочных реакций
Сообщалось о повышенном риске развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических нарушений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии у женщин, использующих комбинированные гормональные контрацептивы, о которых более детально написано в разделе «Особые указания».
Следующие побочные реакции отмечались у женщин, использующих оральные комбинированные контрацептивы, которые также описаны в разделе «Особые указания»:
— венозные тромбоэмболические нарушения
— артериальные тромбоэмболические нарушения
— появление или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: Болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, фиброиды матки, порфирия, системная красная волчанка, гестационный герпес, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха
— острое или хроническое нарушение функции печени может потребовать прекращения приема комбинированного перорального контрацептива, пока функциональные печеночные пробы не вернутся к норме
— у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания
— частота диагноза рака молочной железы слегка повышена среди женщин, принимающих оральные контрацептивы. Поскольку рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, увеличение числа диагнозов является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Дополнительную информацию см. в разделах «Противопоказания» и «Особые указания»
С неизвестной частотой (несмотря на то, что эти побочные реакции не выявлялись в процессе клинических исследований Клайра®, нельзя исключить возможность их возникновения):
— мультиформная эритема, узловатая эритема, выделения из молочных желез и реакции гипречувствительности
Противопоказания
Комбинированные пероральные контрацептивы не должны применяться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен.
— наличие или риск венозной тромбоэмболии
венозная тромбоэмболия в настоящее время (на антикоагулянтной терапии) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, или тромбоэмболия легочной артерии)
наследственно обусловленная или приобретенная предрасположенность к венозной тромбоэмболии (например, резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, протеина С или протеина S
большие хирургические вмешательства с продолжительной иммобилизацией
высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска
— наличие или риск артериальной тромбоэмболии
артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или состояния, предшествующие артериальной тромбоэмболии (например, стенокардия)
наследственно обусловленная или приобретенная предрасположенность к артериальной тромбоэмболии (например, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт)
мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе
высокий риск развития артериальной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска, таких как:
— сахарный диабет с сосудистыми осложнениями
— выраженная артериальная гипертензия
— панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе
— тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации печеночных тестов)
— опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе
— выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (например,
половых органов или молочных желез) или подозрение на них
— вагинальное кровотечение неясного генеза
— гиперчувствительность к любому из компонентов препарата
Лекарственные взаимодействия
Эффекты других препаратов на Клайра
Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, что может способствовать к возрастанию клиренса половых гормонов и вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности препарата.
Во время приема таких препаратов, женщине следует дополнительно использовать барьерный или другой метод контрацепции в дополнение к Клайра. При этом барьерный метод контрацепции следует использовать в течение периода сопутствующего приема препаратов и в течение 28 дней после их отмены.
Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижающие эффективность комбинированных гормональных контрацептивов вследствие индукции ферментов печени), например:
фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; также есть предположения в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата, гризеофульвина и препаратов, содержащих зверобой.
Вещества с различными эффектами на клиренс комбинированных оральных контрацептивов
При сочетанном применении с комбинированными оральными контрацептивами многие ингибиторы ВИЧ/HCV-протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут повышать или снижать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Указанные изменения в некоторых случаях могут иметь релевантное значение.
Вещества, снижающие клиренс комбинированных оральных контрацептивов (ингибиторы ферментов)
Диеногест является субстратом системы цитохрома Р450 (СYР) 3A4.
Известные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать уровень диеногеста в плазме крови.
Эффекты препарата Клайра в отношении других лекарственных средств
КОК могут влиять на метаболизм ряда других лекарственных средств (например, ламотриджина), что может приводить либо к повышению (например, циклоспорина), либо к снижению концентрации (например, ламотриджина) этих веществ в плазме крови и тканях.
Исходя из данных исследований in vitro, ингибирование ферментов CYP при применении препарата Клайра в терапевтической дозе маловероятно.
Помимо вышесказанного, при назначении сопутствующей терапии необходимо ознакомиться с разделом лекарственных взаимодействий каждого из назначаемых препаратов.
Особые указания
Меры предосторожности и предупреждения
Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения Клайра.
В случае усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.
При подозрении или подтверждении венозной тромбоэмболии (ВТЭ) или артериальной тромбоэмболии (АТЭ) следует прекратить прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Если женщине назначена антикоагулянтная терапия, следует обеспечить адекватную контрацепцию альтернативный методом, учитывая тератогенный эффект антикоагулянтной терапии (кумаринами).
Не проводилось эпидемиологических исследований по влиянию эстрадиола или эстрадиол-валерат-содержащих КОК. Все следующие предупреждения основаны на клинических и эпидемиологических данных по изучению этинилэстрадиол содержащих препаратов.
Риск венозной тромбоэмболии
Использование любых комбинированных оральных контрацептивов повышает риск развития ВТЭ у пациенток, по сравнению с женщинами, не использующих их.
Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат и норэтистерон имеют наименьший риск развития ВТЭ. Степень риска при применении Клайра в сравнении с указанными препаратами неизвестна. Решение об использовании препарата иного, чем известным с низким риском ВТЭ, должно быть принято после совместного обсуждения с женщиной. Это необходимо для обеспечения гарантии того, что женщина осведомлена о рисках развития ВТЭ на фоне препарата Клайра, и каким образом имеющиеся у нее факторы риска повлияют на указанный риск, а также о том, что риск ВТЭ максимален в первый год применения КОК. Кроме того, имеются некоторые доказательства того, что повышение риска может отмечаться при возобновлении использования КОК после перерыва в приеме в течение 4 недель или более.
У женщин, не применяющих комбинированные гормональные контрацептивы и при отсутствии беременности, ВТЭ развивается с частотой 2 на 10 000 случаев на протяжении 1 года. Однако этот риск может значительно увеличиваться в зависимости от индивидуальных факторов риска каждой женщины (см. ниже).
Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что из 10 000 женщин, принимающих низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы (менее 50 мкг этинилэстрадиола), в 6-12 случаях может развиться ВТЭ в течение 1 года.
Предполагается, что из 10 000 женщин, которые используют комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие левоноргестрел, в 6 случаях может развиться ВТЭ в течение 1 года.
Степень риска при применении КОК, содержащих диеногест в комбинации с эстрадиолом, в сравнении с КОК, содержащих левоноргестрел, неизвестна.
Частота развития ВТЭ на фоне приема низкодозированных КОК ниже, чем ожидаемая при беременности и в послеродовом периоде.
Венозная тромбоэмболия может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.
У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, крайне редки случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен, а также сосудов сетчатки.
Факторы риска развития венозной тромбоэмболии
Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов может существенно повышаться, если у женщины имеются дополнительные факторы риска, особенно при наличии множественных факторов риска. Назначение Клайра противопоказано, если у женщины имеются множественные факторы риска, которые обуславливают высокий риск развития венозного тромбоза.
Следует учитывать вероятность повышенного синергического риска тромбоза у женщин с комбинацией нескольких факторов риска или более высокой выраженностью одного из факторов риска. В таких случаях повышенный риск может быть выше, чем просто совокупный риск с учетом всех факторов. Комбинированные пероральные контрацептивы не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения риск/преимущество (см. раздел «Противопоказания»).
Риск артериальной тромбоэмболии
Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске развития АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных нарушений (например, транзиторные ишемические атаки, инсульт).
Артериальные тромбоэмболические процессы могут быть жизнеугрожающими или привести к летальному исходу.
Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии
Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных нарушений на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов повышается при наличии у женщины факторов риска.
Назначение препарата Клайра противопоказано, если у женщины имеются один значительный фактор или множественные факторы риска, которые обуславливают высокий риск развития артериального тромбоза.
Следует учитывать вероятность повышенного синергического риска тромбоза у женщин с комбинацией нескольких факторов риска или более высокой выраженностью одного из факторов риска.
В таких случаях повышенный риск может быть выше, чем просто совокупный риск с учетом всех факторов. Комбинированные пероральные контрацептивы не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения риск/преимущество (см. раздел «Противопоказания»).
Факторы риска развития венозной и артериальной тромбоэмболии
Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболических или цереброваскулярных нарушений повышается:
— с возрастом (старше 35 лет);
— у курящих (женщинам следует отказаться от курения, если они намерены принимать КОК. Женщинам старше 35 лет, продолжающим курение строго рекомендованы другие методы контрацепции);
— при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у родных братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте до 50 лет). Если наследственная предрасположенность известна или предполагается, женщине необходимо проконсультироваться с врачом для решения вопроса о возможности приема комбинированных оральных контрацептивов;
при ожирении (индекс массы тела (ИМТ) более чем 30 кг/м2). Риск повышается при увеличении ИМТ. Особенно важно учитывать наличие других факторов риска;
при артериальной гипертензии;
при заболеваниях клапанов сердца;
при фибрилляции предсердий;
при длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве, любой операции на ногах или обширной травме. В этих ситуациях желательно прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация, включая перелеты на самолете длительностью более 4 часов, может повышать риск развития ВТЭ, в частности у женщин, имеющих другие факторы риска. Для предотвращения незапланированной беременности необходимо использовать другой метод контрацепции. Если отмена препарата Клайра не была проведена заранее, следует рассмотреть необходимость назначения антитромботической терапии.
Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозных тромбоэмболий остается спорным. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и, особенно в течение 6 недель послеродового периода.
Циркуляторные нарушения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных оральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.
Биохимические параметры, которые могут быть показателями наследственной или приобретенной предрасположенности к венозному или артериальному тромбозу, включают резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
При оценке соотношения риск/преимущество, врачу следует принять во внимание, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск развития тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (меньше 0,05 мг этинилэстрадиола).
Симптомы венозной тромбоэмболии
Симптомы тромбоза глубоких вен включают следующее:
односторонний отек в ноге или вдоль вены на ноге, боль или дискомфорт в ноге только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на ноге.
Симптомы тромбоэмболии легочной артерии заключаются в следующем: внезапное начало необъяснимой одышки или учащенного дыхания, внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем, острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком дыхании, чувство тревоги, сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, «одышка» и «кашель») являются неспецифическими и в этой связи могут быть ошибочно интерпретированы как признаки более частых и менее тяжелых нарушений (например, инфекции дыхательных путей).
Другие признаки окклюзии сосудов могут включать следующее:
внезапная боль, отек и посинение конечности.
При окклюзии сосудов глаз может отмечаться расплывчатое зрение, которое может прогрессировать до потери зрения. В некоторых случаях может происходить почти внезапная потеря зрения.
Симптомы артериальной тромбоэмболии
Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть внезапная слабость или онемение лица, верхних и нижних конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, нарушение речи или трудности с восприятием; внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз, внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, внезапная тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок с припадком или без него. Другими признаками окклюзии сосудов могут быть также внезапная боль, отек или слабая синюшность конечностей, симптомы «острого живота».
Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной, чувство дискомфорта с иррадиацией в спину, скулы, гортань, руку, желудок, чувство полноты или распирания в желудке, чувство удушья, холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, чувство тревоги, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.
Мета-анализ 54 фармако-эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали комбинированные оральные контрацептивы. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, увеличение числа случаев рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом комбинированных оральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы, биологических эффектов комбинированных оральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, использовавших комбинированные оральные контрацептивы, выявляется клинически менее выраженный рак молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.
В редких случаях на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и еще в более редких случаях развитие злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях, опухоли печени могут приводить к жизнеугрожающим интраабдоминальным кровотечениям. В случае появления сильных болей в верхней области живота, увеличения печени или признаков интраабдоминального кровотечения следует учитывать опухоль печени при проведении дифференциального диагноза.
Злокачественные опухоли могут быть жизнеугрожающими или привести к летальному исходу.
У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных оральных контрацептивов.
Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема комбинированных оральных контрацептивов развивается стойкое, клинически значимое повышение артериального давления, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием комбинированных оральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.
Следующие состояния, наблюдаемые при беременности, могут также появляться или ухудшаться при приеме комбинированных оральных контрацептивов: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико- уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Однако взаимосвязь между развитием указанных состояний и приемом комбинированных оральных контрацептивов не доказана.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания.
При наличии острых или хронических нарушений функции печени необходимо решить вопрос о прекращении использования комбинированных оральных контрацептивов, до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. При развитии рецидивирующей холестатической желтухи, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов следует прекратить прием комбинированных оральных контрацептивов.
Хотя комбинированные оральные контрацептивы могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (