выброс серотонина что это

Выброс серотонина что это

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) синтезируется из L-триптофана. В качестве нейромедиатора серотонин участвует во множестве функций в ЦНС. Кроме того, он действует и как медиатор на периферии.

В кишечнике он действует а) как нейромедиатор в нервном сплетении мышечной оболочки кишечника и б) местно как гормон, выделяясь из энтерохромаффинных клеток (EC-клеток) кишечного эпителия. Серотонин усиливает перистальтику кишечника. Эти EC-клетки также могут влиять на ЦНС и косвенно на кровообращение.

Присутствие токсичных веществ (цитостатиков при химиотерапии рака) в кишечнике стимулирует эти клетки, в ответ они могут вызывать рвоту посредством выброса серотонина, стимулирующего афферентные нервные окончания блуждающего нерва. Более того, они выполняют функцию «серотониновой заправки» для тромбоцитов, т. к. сами тромбоциты не могут производить серотонин. Серотонин тромбоцитов участвует в тромбообразовании и свертывании крови.

Серотонин способен влиять на гладкую мускулатуру сосудов в двух противоположных направлениях. Он вызывает выход сосудорасширяющих посредников (NO, простациклина) в интактных эндотелиальных клетках, а при прямом действии на гладкую мускулатуру сосудов вызывает сосудосуживающий эффект.

а) Серотониновые рецепторы. В организме находится огромное количество различных подтипов серотониновых рецепторов. Из них в фармакологической терапии важны 5-НТ₁, 5-НТ₂ (оба с подтипами), 5-НТ₃ и 5-НТ₄. Большинство типов рецепторов связано с G-белками. Подтип 5-НТ₃ представляет собой неселективный катионный канал (лйгандзависимый ионный канал).

б) Инактивация. Так же как биогенные амины норадреналин и дофамин, выделенный нейронами серотонин инактивируется путем нейронального обратного захвата с помощью специфического серотонинового транспортера (SERT) плазмолеммы. Неспецифический транспортер VMAT опосредует захват серотонина везикулами. Кроме того, серотонин может разрушаться внутри клеток МАО.

Средства, вызывающие эффекты серотонина

а) «Триптаны» при приступах мигрени. Суматриптан был первым препаратом, использованным для лечения мигрени; он действует как агонист 5-НТ_1D рецепторов, а также 5-НТ_1B-рецепторов. Он вызывает сужение внутричерепных сосудов, возможно, за счет угнетения выброса нейропептидов, которые запускают нейрогенное воспаление, либо за счет прямого действия на кровеносные сосуды. Чувство стеснения в груди может свидетельствовать о спазме коронарных сосудов.
Этот механизм действия доказал свою эффективность, и сейчас на рынке представлено много других триптанов.

б) Антидепрессанты. Многие представители этой группы веществ ингибируют обратный нейрональный захват 5-НТ. Флуоксетин — основной представитель СИОЗС.

в) Прочие. Сибутрамин, ингибитор обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина,продается как средство против ожирения. Дулоксетин, который также угнетает обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, был предложен в качестве средства для лечения стрессового недержания мочи, а затем в качестве антидепрессанта.

г) Ингибиторы серотонина. «Сетроны» при рвоте, вызванной цитостатиками. Ондансетрон обладает выраженным противорвотным свойством после введения цитостатических препаратов. Это антагонист 5-НТ₃-рецепторов, которые локализуются на афферентных волокнах блуждающего нерва в слизистой оболочке кишечника, а также в головном мозге, включая самое заднее поле. Цитотоксические вещества способны попасть в обе эти области, вызывая рвоту. Трописетрон и гранисетрон характеризуются аналогичным действием.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Выброс серотонина что это

Научное название для серотонина 5-гидрокситриптамин или 5-HT. Серотонин в основном обнаруживается в мозге, кишечнике и тромбоцитах.
Серотонин используется для передачи сообщений между нервными клетками, считается, что он участвует в сокращении гладких мышц, и, помимо прочего, способствует положительным эмоциям. Как предшественник мелатонина, он помогает регулировать циклы сна и бодрствования организма и внутренние часы.

Считается, что он играет важную роль в регулировании настроения и моторных, когнитивных и вегетативных функций организма. Тем не менее, точно неизвестно, влияет ли серотонин непосредственно на эти функции, или играет общую роль в координации нервной системы. Вероятно, серотонин участвует в регулировании социального поведения, аппетита и пищеварения, сна, памяти и сексуальной функции. Низкие уровни серотонина связывают с развитием депрессий, однако до сих пор неясно, способствуют ли низкие уровни серотонина депрессии или депрессия вызывает снижение уровня серотонина. Препараты, которые изменяют уровень серотонина, используются для лечения депрессии, тошноты и мигрени, и они могут также играть улучшать состояние при ожирении и болезни Паркинсона. Другие способы повышения уровня серотонина в организме включают в себя повышение настроения, солнечный свет, физические упражнения и диету.

Обычно считается, что серотонин является нейротрансмиттером, хотя некоторые считают его гормоном. Серотонин синтезируется в кишечнике и мозге. Он также присутствует в тромбоцитах и центральной нервной системе (ЦНС). Считается, что он влияет на различные функции организма и психологическое состояние. Серотонин не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер.

Как нейромедиатор, серотонин обеспечивает передачу сигналов между нервными клетками (нейронами), регулируя их интенсивность. Считается, что он играет ключевую роль в функционировании ЦНС и организма в целом, особенно желудочно-кишечного тракта. Исследования обнаружили связь между серотонином и метаболизмом в костях, выработкой грудного молока, регенерацией печени и делением клеток. Серотонин влияет на головной мозг. Основная часть серотонина в организме находится в желудочно-кишечном тракте, где он регулирует все его функции, в том числе перистальтику кишечника. Серотонин также играет роль в снижении аппетита во время еды. Серотонин влияет на настроение, уровень тревоги и счастья. Серотонин способствует образованию тромбов. При возникновении повреждения серотонин выходит из тромбоцитов, в результате чего сужаются кровеносные сосуды, уменьшается кровоток и образуются тромбы. В случае попадания в желудочно-кишечный тракт токсичных или раздражающих веществ, кишечник вырабатывает больше серотонина, чтобы увеличить время прохождения пищи и устранить раздражитель. Серотонин также стимулирует рвотный центр в мозге, вызывая тошноту. Некоторые ученые связывают высокий уровень серотонина в костях с увеличением риска развития остеопороза. Серотонин, по-видимому, подавляет сексуальную активность. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышают уровень серотонина у людей с депрессией, предотвращая реабсорбцию серотонина, что приводит к повышению его уровня в синапсах, но от 20 до 70 процентов людей, принимающих их, испытывают ряд симптомов, связанных с сексуальной дисфункцией.

До настоящего времени не до конца понятно, что именно вызывает депрессию, но основная теория последних 50 лет заключается в том, что причиной депрессии может быть дисбаланс нейромедиаторов или гормонов в организме. Депрессию связывают с низким уровнем серотонина, но остается ли это причиной депрессии или ее следствием, до сих пор неясно.
Тем не менее, ученые в настоящее время ставят под сомнение роль серотонина или любого отдельного нейромедиатора в возникновении депрессии.

При дефиците серотонина наблюдаются ухудшение памяти и плохое настроение. Также низкие уровни серотонина могут привести к тяге к сладкой или мучной пище, плохому сну, снижению самооценки, тревожности и агрессии.

Действительно ли серотонин может помочь при депрессии?
СИОЗС используются с 1980-х годов для лечения депрессии, повышая уровень серотонина. Считается, что такие лекарства, как СИОЗС, облегчают симптомы депрессии, повышая уровень серотонина в организме, но как именно они работают, неясно. Некоторые ученые предположили, что повышение уровня серотонина вряд ли непосредственно улучшит симптомы депрессии. Одна из проблем заключается в том, что можно измерять уровень серотонина в крови, но не в мозге. Исследователи не знают, отражают ли уровни серотонина в кровотоке уровни серотонина в мозге, или могут ли СИОЗС действительно влиять на уровень серотонина мозга. В 2014 году исследование на мышах показало, что серотонин не играет роль в возникновении депрессии. Была создана популяция мышей, в мозге которых не продуцировался серотонин. Эти мыши не проявляли никаких признаков депрессии, даже когда они находились в состоянии стресса.
Однако в 2015 году другие ученые обнаружили, что мыши, у которых не было серотонина, были более восприимчивы к социальным стрессорам, чем здоровые мыши из контрольной группы. Хотя СИОЗС, по-видимому, помогают некоторым людям с депрессией, некоторые ученые теперь утверждают, что «простые биохимические теории, которые связывают низкие уровни серотонина с подавленным настроением, более не являются надежными». СИОЗС также используются для лечения симптомов тревоги, панического расстройства и обсессивно-компульсивных расстройств.

Антисеротонергические лекарственные средства, которые действуют на серотониновые рецепторы, используются для лечения тошноты, вызванной химическими токсинами, включая лекарственные средства, используемые в химиотерапии и общей анестезии.

Серотонинергические вазоконстриктивные противомигреневые препараты или триптаны могут уменьшить симптомы мигрени и хорошо переносятся.

Серотонинергическая система связана с познанием, эмоциями и двигательными функциями. Изменения в этой системе могут влиять на моторные и немоторные функции, обычно связанные с болезнью Паркинсона. В настоящее время исследования в этой области продолжаются.

Повышенная чувствительность к одному из женских гормонов, прогестерону, по-видимому, снижает уровень серотонина в мозге. Ингибиторы серотонина иногда используются для облегчения симптомов предменструального синдрома во время их появления.

Также серотонин может использоваться при лечении ожирения и синдрома раздраженного кишечника.

Серотониновый синдром возникает чаще всего если человек одновременно принимает два препарата, повышающих уровень серотонина, и связан с чрезмерной стимуляцией ЦНС и периферических серотониновых рецепторов. Одновременное использование назначенных врачом лекарств и, например, биологически активных добавок, повышающих уровень серотонина, может привести к развитию серотонинового синдрома. Также развитие серотонинового синдрома возможно при раковых опухолях желудочно-кишечного тракта, поскольку такие опухоли могут вызывать слишком большое выделение серотонина. Признаками серотонинового синдрома являются волнение и беспокойство, спутанное сознание, учащенное сердцебиение и повышение кровяного давления, расширение зрачков, диарея, головные боли, мышечная дрожь, потливость, нарушение координации, ригидность мышц. В тяжелых случаях, опасных для жизни, возможны гипертермия, нерегулярное сердцебиение, судороги и потеря сознания.

Существуют простые и доступные способы повышения уровня серотонина в организме, не связанные с употреблением лекарственных средств. К ним относятся, например, изменение мышления в результате психотерапии или самоиндукции, которые могут повысить уровень серотонина, поскольку взаимодействие между синтезом серотонина и настроением является двусторонним. Физические упражнения оказывают антидепрессивное действие. Использование продуктов, содержащих высокий уровень триптофана, могут улучшить настроение благодаря повышению уровня серотонина.

В ряде исследований пожилые люди, которым давали биологически активные добавки с триптофаном, показали улучшение когнитивных способностей. В настоящее время набирает силу идея о влиянии микробиоты кишечника на ЦНС. В этом случае серотонин в пищеварительной системе может влиять на настроение.

Многое остается неизвестным о серотонине. Трудности, связанные с изучением функций мозга, означают, что пройдет некоторое время, прежде чем можно будет получить полное знание о серотонине.

До сих пор недостаточно доказательств того, что конкретная диета может повлиять на настроение или симптомы депрессии.
Тем не менее, было установлено, что следование здоровой и разнообразной улучшает общее самочувствие. Необходимо сосредоточиться на разнообразном рационе питания и стремиться получать как можно больше питательных веществ из пищевых источников. Применение биологически активных добавок возможно только после консультации с врачом.

Источник

«СЕРОТОНИНОВЫЙ СИНДРОМ»

Что такое серотонин и «серотониновый синдром»?

Серотонин — нейромедиатор, который участвует в регуляции цикла сна и бодрствования, эмоционального и сексуального поведения, пищевого режима, вегетативной и терморегуляции, двигательной и речевой активности, болевой чувствительности. Нарушение его обмена приводит к депрессии, обсессивно-компульсивным нарушениям, агрессии, анорексии, ухудшению ночного сна и многим другим нарушениям.

Антидепрессанты и серотонин

По некоторым оценкам назначение антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) происходит с частотой 6 раз в секунду. Применение этой группы антидепрессантов увеличивается во всем мире за счет избирательного действия на рецепторы серотонина организма человека и хорошей переносимости. Их применение в клинической практике выходит за рамки лечения только депрессий. В арсенале врача эти препараты способны помочь при тревожных и обсессивно-компульсивных расстройствах, при расстройствах пищевого поведения и т.д.

Однако при приготовлении «коктейлей антидепрессантов», бесконтрольном употреблении с повышением доз по типу «чем больше доза, тем быстрее станет легче», при повышении дозировки препаратов и сочетании с другими лекарственными средствами без наблюдения врача, а в редких случаях — при индивидуальной непереносимости, возможно развитие серьезного осложнения — «серотонинового синдрома», который в отдельных случаях может приводить к смертельному исходу.

Механизм развития серотонинового синдрома

По сути, серотониновый синдром («серотониновая интоксикация», «серотониновая буря») — это отравление организма серотонином и возникнуть он может не только при сочетании антидепрессантов.

Что предрасполагает к развитию серотонинового синдрома?

Это особое состояние зависит от множества факторов. Описаны случаи развития синдрома в зависимости от изменений периферического метаболизма серотонина, который может быть врожденным и приобретенным. По статистике 7% людей медленно метаболизируют СИОЗС и повышение дозировки или комбинации препаратов, может привести к развитию синдрома. У некоторых людей применение обычных доз препаратов приводит к супервысоким концентрациям препаратов в крови, что связано с индивидуальными особенностями обмена веществ. С другой стороны, установлено, что даже передозировки антидепрессантов недостаточно для смертельного исхода при серотониновом синдроме. Риск развития синдрома возрастает при лечении лиц пожилого возраста, что связано с изменением активности рецепторов. Случается, что серотониновый синдром развивается на почве употребления одного антидепрессанта группы СИОЗС в адекватной состоянию дозе. Однако, в таких случаях, при обследовании выясняется употребление пациентом средств, которые увеличивают концентрацию серотонина (например, некоторые противокашлевые средства, антибиотики и др.). Комбинаций препаратов, которые приводят к развитию серотонинового синдрома множество. Поэтому очень важно трепетно относиться к назначаемым врачом препаратам и не брать на себя ответственность в изменении схемы терапии.

Симптомы

Чем проявляется серотониновый синдром? Клинические проявления серотонинового синдрома чрезвычайно вариабельны. Классический серотониновый синдром описывается как триада нарушений:

Единичные побочные явления, как например появление рвоты или повышение температуры, не могут быть свидетельством «серотонинового синдрома».

Диагностика

Возвращаясь к диагностике, следует упомянуть, что специфических лабораторных тестов не существует. Провести диагностику состояния, убедиться в наличии серотонинового синдрома, а также оказать помощь в коррекции состояния может только врач. В случае ухудшения состояния, нарастания выраженности нежелательных эффектов, появлении температуры, мышечной скованности, судорог, необходимо не заниматься самолечением и немедленно обратиться к врачу.

Лечение

Лечение серотонинового синдрома проводится исключительно врачом. Интенсивность коррекционных мероприятий зависит от тяжести состояния. При легких формах достаточно исключения вызывающего синдром агента, проведения симптоматической терапии. При этом важно помнить, что самостоятельная резкая отмена антидепрессантов в 50-60% случаев ведет к возвращению беспокоящих ранее симптомов.

Механизм развития серотонинового синдрома диктует особенности коррекции состояния и включение препаратов, восстанавливающих работу вегетативной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, влияющих на основной обмен веществ и корректирующих психическое состояние. Например, установлено, что гипертермия до 39-40ОС при серотониновом синдроме не купируется средствами, привычными для снижения температуры.

Определить степень ухудшения состояния, и объем необходимой помощи может только врач.

По всем вопросам, связанными с приемом антидепрессантов, побочными эффектами лекарств, отравлениями и подозрением на серотониновый синдром, пожалуйста, обращайтесь к нам. Мы располагаем всеми возможности для обследования, выявления и лечения серотонинового синдрома в условиях собственного специализированного круглосуточного стационара, а так же в амбулаторном (домашнем) режиме.

Источник

Влияние серотонина на иммунные клетки

Теоретически, периферический, то есть преимущественно тромбоцитарный, или центральный, т.е. нейрональный, серотонин (или оба) способен модулировать иммунные ответы. В литературных обзорах обсуждалиасьвозможность нейро-иммунного взаимодействия через вегетативную нервную систему, но исследователи обнаружили, что в случае серотонина соблюдаются только два из четырех критериев: серотониновые рецепторы присутствуют на иммунных клетках и серотонин оказывают иммунорегуляторное действие. Однако в случае серотонина два других критерия не применяются. Одним из критериев является локальная ассоциация нейротрансмиттер-специфических нервных волокон с иммунными клетками (хотя серотонин может поглощаться норадренергическими терминалами на гладкомышечных клетках, подобно мозговому веществу надпочечников). Другим критерием является исключительная поставка нейротрансмиттеров иммунных клеток-мишеней / органа нейронами, то есть то, что орган-мишень может быть истощен серотонином путем денервации. Следовательно, более вероятно, что серотонин, полученный из не нейронных источников, оказывает большинство иммунорегуляторных эффектов. Предполагают, что иммуномодулирующее действие серотонина опосредовано в основном через периферические механизмы, направленные на циркулирующие иммунные клетки.

В 1999, Gershon иронически прокомментировал сложность периферических серотониновых эффектов : «5-HT восхитил каждого фармаколога, который когда-либо применял его, как желудочно-кишечного препарата; что-то всегда происходит, независимо от экспериментальных обстоятельств. Например, в зависимости от условий, 5-HT может заставить кишечник сокращаться или расслабляться. Проблема, из-за которой пытались определить, что 5-HT на самом деле делает для кишечника, заключалась в том, что он способен делать слишком много ». В 2009 году Berger даже посчитал «бесчисленное множество эффектов серотонина вне центральной нервной системы». Та же сложность, по-видимому, применима и к роли серотонина в иммунитете. В заключение, стоит отметить, что на сегодняшний день знания в этой области остаются неполными, но приписывают различные важные иммуномодулирующие функции периферическому серотонину

Источник

Серотонин и кишечник. Роль 5-HT при ВЗК

Серотонин и кишечник. Взаимосвязь 5-HT с ВЗК

Многогранная роль серотонина в гомеостазе кишечника

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Серотонин (моноамин-серотонин) или 5-гидрокситриптамин ( 5-HT ), представляет собой замечательную молекулу с консервативной выработкой в ​​прокариотах и ​​эукариотах и ​​с широким спектром функций. В желудочно-кишечном тракте энтерохромаффинные клетки ( EC-клетки ) являются наиболее важным источником продукции 5-HT. Некоторые виды кишечных бактерий также способны продуцировать 5-HT. Помимо своей роли нейротрансмиттера, 5-HT действует на иммунные клетки, регулируя их активацию. Несколько линий доказательств указывают на то, что кишечная передача сигналов 5-HT изменена у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. В этом обзоре мы обсуждаем современные знания о производстве, секреции и передаче сигналов 5-HT в кишечнике. Мы представляем перечень кишечных иммунных и эпителиальных клеток, которые отвечают на 5-HT, и описываем влияние этих сигнальных процессов на гомеостаз кишечника. Кроме того, мы подробно описываем механизмы, с помощью которых 5-HT может влиять на течение воспалительного заболевания кишечника, и описываем эффекты вмешательств, направленных на передачу сигналов 5-HT в кишечнике.

1. Введение

2. 5-HT в кишечном гомеостазе

2.1. Метаболизм 5-HT в кишечнике

5-HT в основном известен своим действием на центральную нервную систему и ключевой ролью в регуляции настроения и поведения. Однако только около 5% от общего количества 5-HT в организме человека вырабатывается серотонинергическими нейронами центральной нервной системы. Остальные 95% вырабатываются в кишечнике, где они также играют важную роль в регуляции кишечной нервной системы ( ENS ), иммунных ответах и ​​целостности эпителия [5,6].

2.1.1. Эндогенный синтез 5-HT

В периферических тканях биосинтез 5-HT происходит в различных клетках, таких как адипоциты [7], β-клетки поджелудочной железы [8] и остеокласты [9]. Кроме того, иммунные клетки, такие как моноциты [10,11], тучные клетки [12], макрофаги [10,13], дендритные клетки (DCs) [14], В-клетки [15] и Т-клетки [13,16], экспрессируют триптофангидроксилазу (TpH), способствующую выработке 5-НТ. Интересно, что в желудочно-кишечном тракте 90%, наибольший уровень энтерального 5-HT, синтезируется энтерохромаффинными клетками ( EC-клетками ). Миэнтерическое сплетение ENS отвечает за синтез оставшейся продукции 5-HT в кишечнике (Таблица 1) [17].

Таблица 1. Экспрессия TpH1 и SERT иммунными и эпителиальными клетками

DCs : дендритные клетки; EC-клетки : энтерохромаффинные клетки; TpH1 : триптофангидроксилаза 1; SERT : рецептор обратного захвата серотонина

2.1.2. Высвобождение и обратный захват 5-HT

EC-клетки способны воспринимать сигналы в просвете кишечника, такие как pH, изменения питательных веществ, токсины или нейромодулирующие агенты, и реагировать на механические стимулы, такие как сокращения мышц кишечника, вызывающие высвобождение 5-HT. Для этого, во-первых, 5-HT секвестрируется в гранулы с помощью везикулярного транспортера моноаминов 1 ( VMAT1 ) [9,26]. Затем эти гранулы переносятся на мембрану, где 5-HT высвобождается с помощью рецептора обратного захвата серотонина ( SERT ) на базальной стороне собственной пластинки или в просвете кишечника на апикальной стороне мембраны [18,24,25]. Высвобожденный 5-HT может поглощаться через SERT энтероцитами слизистой оболочки, где он может метаболизироваться [23]. Здесь большая часть 5-HT расщепляется моноаминоксидазой ( MAO ), ферментом, расположенным в митохондриях, который катализирует дезаминирование многих биогенных аминов [27]. Конечными продуктами этого метаболического пути являются либо 5-гидроксииндолуксусная кислота, либо, в незначительных количествах, 5-гидрокситриптофол, которые выводятся с мочой [28]. В энтероцитах 5-HT может также метаболизироваться 5′-дифосфоглюкуронозилтрансферазой до своего неактивного метаболита 5-гидрокситриптамин (5-HTO) глюкуронида [29].

Большая часть 5-HT, высвобождаемого из EC-клеток, попадает в кровоток через капиллярные русла в подслизистой части стенки кишечника. Большая часть 5-HT поглощается тромбоцитами крови через SERT, где он снова упаковывается в гранулы с помощью VMAT1 или может разлагаться различными внутриклеточными ферментами, включая МАО [21,30,31]. Из-за отсутствия TpH тромбоциты не могут синтезировать 5-HT и просто действуют как переносчики [22]. Небольшой процент 5-HT остается растворимым в плазме и связывается с 5-HT-специфическими рецепторами в периферических тканях [18].

Нейрональный 5-HT, продуцируемый в ENS, высвобождается пресинаптическими нейронами и активирует постсинаптические 5-HT рецепторы (HTR или 5-HTR) [3]. Впоследствии он может транспортироваться обратно в пресинаптические нейроны с помощью SERT, где он деактивируется.

2.1.3. Микробный синтез 5-HT

Только небольшая часть доступного триптофана, содержащегося в рационе, преобразуется хозяином в 5-НТ (1-2%). Подавляющее большинство попадает в кинурениновый путь, где он преобразуется индоламин-2,3-диоксигеназой ( IDO ) в различные биологически активные вещества, такие как кинуреновая, пиколиновая и хинолиновая кислоты [32,33]. Эти другие производные триптофана взаимодействуют с арилуглеводородным рецептором ( AHR ), генами, активируемыми цитозольным лигандом, факторами транскрипции, которые модулируют иммунные ответы, поддерживают функцию эпителиального барьера и предотвращают воспаление кишечника [34]. Важная часть пищевого триптофана (4–6%) также метаболизируется микробиотой кишечника [32]. Кроме того, минимальные пропорции пищевого триптофана используются млекопитающими для синтеза белка [35], и, наконец, примерно 0,5% выводится с мочой [36].

Рисунок 1. Метаболизм 5-НТ в кишечнике. Энтероэндокринные клетки эпителия кишечника синтезируют 5-НТ из триптофана. Этот процесс напрямую (через доступность триптофана) и косвенно (стимулирование синтеза микробными метаболитами) регулируется микробиотой кишечника. Высвобождение 5-HT опосредуется SERT. Кроме того, микробиота кишечника также может вырабатывать 5-НТ. 5-HT: 5-гидрокситриптамин; SERT: рецептор обратного захвата серотонина; Tryp: триптофан.

Таблица 2. Некоторые виды бактерий, способные к синтезу 5-HT.

2.1.4. Модуляция синтеза 5-HT хозяина кишечной микробиотой

Микробы также могут увеличивать доступность 5-HT другими способами. Свободные от микробов мыши, колонизированные свободными от патогенов микробами, показывают небольшую, но значительную долю 5-HT, которая образуется в результате деконъюгации глюкуронида 5-HTO в печени и попадает в просвет кишечника через желчный проток [64]. Для этого процесса необходим бактериальный фермент β-глюкуронидаза [64]. Во-вторых, экспрессия и функционирование SERT хозяина, по-видимому, изменяется из-за наличия кишечной микробиоты. Было показано, что секреция, опосредованная SERT, повышается у свободных от микробов мышей, а патогенная Escherichia coli ингибирует экспрессию и функцию SERT [37,65].

2.1.5. Метаболизм 5-HT хозяина влияет на состав и функционирование микробиоты

Дальнейшие доказательства прямого влияния доступности 5-HT на микробы кишечника предоставлены мышами SERT −/− (т.е. дефицитные по SERT – ред.), у которых изменился бактериальный состав как в образцах фекалий, так и в образцах слепой кишки. Более конкретно, эти мыши показывают более высокие уровни бацилл, включая роды Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus и Listeria, но значительно меньшие количества видов Bifidobacterium и Akkermansia muciniphilia [72]. Кроме того, Turicibacter sanguinis, обычный кишечный микроб, обнаруживаемый в просвете кишечника, экспрессирует мембранный белок, названный CUW_0748, который гомологичен SERT и способен поглощать 5-HT из кишечной среды [71]. В случаях чрезмерной доступности 5-HT, например, при воспалительных процессах [73,74,75,76], колонизация T. sanguinis увеличивается, и метаболизм липидов в организме хозяина изменяется [71]. Предполагается, что бактерии, продуцирующие SCFAs, такие как T. sanguinis, совместно эволюционировали, чтобы стимулировать синтез 5-HT, который они впоследствии используют для успешной колонизации кишечника. Интересно, что род Turicibacter, как обнаружено, увеличивается в образцах от пациентов с ВЗК [77].

2.2. Сигнализация 5-HT

Таблица 3. Экспрессия HTRs иммунными и эпителиальными клетками.

DC: дендритная клетка; EC-клетки: энтерохромаффинные клетки; NK : естественный киллер.

2.3. Роль 5-HT в воспалении

Во время воспаления кишечника количество EC-клеток часто увеличивается, что может привести к более высоким уровням высвобождаемого 5-HT [29]. В нормальных условиях большая часть 5-НТ транспортируется через SERT к энтероцитам для деградации или в тромбоциты крови для хранения [21,23,31], но при воспалении кишечника избыток 5-НТ активирует местные иммунные клетки через HTRs. Иммунные клетки, такие как Т-клетки, дендритные клетки (DCs) и макрофаги, способны вызывать активацию провоспалительных путей и секрецию провоспалительных цитокинов. Кроме того, высвобожденный 5-НТ действует как хемоаттрактант, рекрутирующий лейкоциты в очаг воспаления [11]. Эти процессы будут описаны в разделах ниже. Кроме того, при стимуляции микробами, растворимыми факторами, такими как факторы активации тромбоцитов или IgE-содержащие структуры, тромбоциты секретируют 5-HT, который впоследствии активирует другие тромбоциты через HTR2A и HTR3, что приводит к внутриклеточному высвобождению Ca 2+ и стабилизации активации тромбоцитов [11,93]. Это также происходит при взаимодействии эндотелия. В таблице 4 обобщено влияние 5-НТ-сигнализации на различные типы клеток в кишечнике.

Таблица 4. Влияние стимуляции HTR на иммунные и эпителиальные клетки.

Ca 2+ высвобождение ↑
Экзоцитоз α-гранул ↑

Стабилизация активации тромбоцитов ↑

5-HT: 5-гидрокситриптамин; DC: дендритная клетка; DSS: декстрансульфат натрия; EC: энтерохромафин; HTR: рецептор 5-гидрокситриптамина; IFN-γ: интерферон γ; IL: интерлейкин; LPS: липополисахарид; MCP1: хемоаттрактантный белок 1 моноцитов; NK: естественный киллер; TFF: трефоиловый фактор (фактор трилистника); TNBS: 2,4,6-тринитро-бензолсульфоновая кислота; TNF-α; фактор некроза опухоли α; TpH: триптофан; VCAM-1 : молекула адгезии сосудистых клеток 1.

2.3.1. 5-НТ-сигнализация на моноцитах

2.3.2. 5-НТ-сигнализация на макрофагах

Другие исследования показали, что 5-HT также способен активировать макрофаги через HTR2C [87], HTR2B и HTR7 [10]. Интересно, что активация двух последних, как было показано, индуцирует противовоспалительную поляризацию макрофагов [10].

Дендритные клетки (DCs) могут стимулироваться 5-НТ для выработки провоспалительных цитокинов и индуцирования миграции [83]. Предлагается определить статус зрелости DCs для определения эффекта 5-HT. Например, активированные HTR1 и HTR2 вызывают миграцию незрелых DCs [101], в то время как HTR7 необходим для миграции и морфологии зрелых DCs, а также участвуют хемокиновый рецептор CCR7 и Rho-GTPase Cdc42 [102]. Кроме того, было показано, что активация HTR3, HTR4 и HTR7 индуцирует экспрессию IL-6 [101] и что активация HTR4 и HTR7 усиливает регуляцию IL-1β и IL-8 в зрелых человеческих DCs зависимым от NF-κΒ образом. Известно, что эти интерлейкины (ILs) индуцируют миграцию и рекрутирование нейтрофилов [83].

2.3.4. 5-НТ-сигнализация на Т-клетках

5-HT играет ключевую роль во взаимодействии между DCs и Т-клетками. При активации эти клетки обладают способностью синтезировать 5-HT через TpH1, который высвобождается и хранится в DCs через SERT [14]. Взаимодействие между двумя типами клеток индуцирует высвобождение Ca 2+ из DCs и вызывает секрецию 5-HT из везикул мембранного белка 1, связанного с лизосомами ( LAMP1 ), впоследствии способствуя пролиферации Т-клеток и дифференцировке наивных Т-клеток [14].

2.3.5. 5-НТ-сигнализация на гранулоцитах

Нейтрофилы могут быть косвенно рекрутированы в очаги воспаления цитокинами (ILs), продуцируемыми другими иммунными клетками, такими как DCs или макрофаги, после их активации 5-HT [83]. Кроме того, они могут стимулироваться хемотаксическими факторами, полученными из тромбоцитов, такими как фактор активации тромбоцитов и гистамин, или посредством экспрессии 5-HT, производного от тромбоцитов [106]. И наоборот, синергическое действие 5-НТ и IL-3 предотвращает секрецию гистамина, IL-4 и IL-6 из базофилов мышей и блокирует выработку IL-13 и IL-4 из базофилов периферической крови человека [99].

Мало что известно о функции 5-НТ на эозинофилах, но показано, что 5-НТ запускает рекрутирование и адгезию эозинофилов к молекуле адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) посредством активации HTR2A [84].

2.3.6. 5-HT Сигнализация на естественных клетках-киллерах и В-клетках

5-НТ влияет на иммунные свойства естественных киллеров (NK-клеток), подавляя их взаимодействие с моноцитами, что приводит к повышению цитотоксичности NK-клеток [107]. Было высказано предположение, что HTR1A может играть определенную роль в регуляции межклеточного опосредованного взаимодействия между моноцитами и NK-клетками [107]. В В-клетках, которые способны поглощать и высвобождать 5-НТ посредством продукции SERT [15], 5-НТ участвует в стимулировании пролиферации посредством активации HTR1A [100].

2.3.7. Сигнализация 5-НТ в эпителиальных клетках

Было показано, что в тонком кишечнике мышей HTR2A −/− плотность клеток Панета и размер энтероцитов значительно снижены по сравнению с сородичами дикого типа [94]. Это может указывать на то, что эти рецепторы участвуют в развитии и поддержании эпителиальных клеток конечной стадии в криптах кишечника [94]. Все еще необходимо выяснить, играют ли эти рецепторы также определенную роль в поддержании барьерной функции.

2.4. Сигнал 5-HT при воспалении, перистальтике кишечника и заживлении ран

Изменения в метаболизме 5-НТ были хорошо описаны у пациентов с ВЗК. У пациентов с болезнью Крона (БК) наблюдается повышенная экспрессия TpH1, 5-HTR3, 5-HTR4 и 5-HTR7 и пониженная экспрессия SERT в тканях толстой кишки [111,112,113]. Данные экспериментов с образцами пациентов с ВЗК или моделями животных с экспериментально индуцированным колитом указывают на четкие двунаправленные взаимодействия между воспалением, регуляцией метаболизма 5-НТ и различными сигнальными путями 5-НТ в кишечнике. Они будут изложены в следующих разделах.

2.4.1. Регуляция 5-HT с помощью TpH1 и SERT влияет на воспаление

2.4.2. Измененное содержание EC-клеток и 5-HT во время воспаления

Типы эндокринных клеток толстой кишки у пациентов с БК и ЯК продемонстрировали значительное увеличение количества 5-HT-иммунореактивных клеток в слизистой оболочке толстой кишки у этих пациентов [118]. Аналогичным образом, исследование продемонстрировало повышение числа EC-клеток у мышей с колитом, вызванным динитробензолсульфоновой кислотой (DNBS), регулируемым моноцитарным хемоаттрактантным белком 1 ( MCP1 ) [119]. У крыс, получавших DSS, также наблюдалось увеличение эпителиальных EC-клеток как в проксимальном, так и в дистальном отделе толстой кишки. Это увеличение сопровождалось увеличением содержания 5-НТ в слизистой и подслизистой тканях [73]. Последовательно было показано, что воспаление кишечника ответственно за параллельное двукратное увеличение как количества EC-клеток, так и содержания 5-HT, в то время как экспрессия SERT была снижена в слизистой оболочке воспаленных толстых кишок у морских свинок с TNBS-индуцированным колитом [74].

Напротив, уровни 5-НТ в воспаленной слизистой оболочке пациентов с БК и ЯК были значительно ниже, чем в контроле [120]. Авторы этого исследования пришли к выводу, что снижение содержания 5-НТ в воспаленных тканях может быть результатом снижения способности ЕС-клеток продуцировать 5-НТ или уменьшения количества этих клеток [120]. В соответствии с этим в другом исследовании было показано, что количество EC-клеток, а также содержание 5-HT значительно снижены в толстой кишке пациентов с тяжелым ЯК, а также по сравнению с группой пациентов с нетяжелым ЯК и здоровыми лицами [111]. Был сделан вывод о наличии положительной корреляции между содержанием 5-НТ в слизистой оболочке толстой кишки и количеством EC-клеток в образцах биопсии у пациентов с ЯК. Было показано, что экспрессия TpH1 и SERT снижена во всех образцах ЯК [111].

Хотя результаты, описанные выше, противоречат друг другу, ясно, что при ВЗК и в животных моделях ВЗК 5-HT-синтез, транспорт и передача сигналов часто нарушаются (таблица 5 и таблица 6).

Таблица 5. Изменения в кишечной 5-НТ-сигнализации на моделях ВЗК у животных и в материале, полученном от пациента.

5-HT: 5-гидрокситриптамин; БК: Болезнь Крона; DNBS: динитробензол-сульфоновая кислота; DSS: декстрансульфат натрия; EC: энтерохромаффин; SERT: рецептор обратного захвата серотонина; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TpH1: гидроксилаза триптофана 1; ЯК: язвенный колит.

Таблица 6. Влияние 5-НТ-сигнализации на воспаление кишечника в моделях ВЗК у животных.

DSS: декстрансульфат натрия; HTR : 5-гидрокситриптаминовый рецептор; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TNF: фактор некроза опухоли.

2.4.3. Нейрональные эффекты 5-HT на моторику кишечника, кишечный нейрогенез и созревание, а также заживление ран

Дальнейшее исследование показало, что TpH2 −/− мыши с DSS-индуцированным колитом имели повышенную тяжесть заболевания, характеризующуюся повышенной секрецией провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и, TNF-α, и высокими показателями смертности по сравнению с диким типом [136]. Таким образом, помимо влияния на моторику кишечника, нейрональный синтез 5-HT с помощью TpH2, по-видимому, играет противовоспалительную роль во время воспаления кишечника [136]. Тем не менее, неясно, было ли ухудшение течения заболевания вызвано изменением моторики кишечника или отсутствием нейропротекторного эффекта 5-НТ [136]. Было показано, что во время ВЗК увеличивается количество энтеральных нейронов и что это может быть связано с 5-НТ-опосредованной нейропротекцией и нейрогенезом посредством активации нейрональных рецепторов HTR4 [137].

2.5. Нацеливание на метаболизм 5-НТ и передачу сигналов при ВЗК

Поскольку роль 5-НТ в воспалении кишечника представляется вероятной, были предприняты попытки нацелить передачу сигналов 5-НТ для разработки терапевтических средств от ВЗК. В этом разделе будут описаны текущие усилия, направленные на улучшение ВЗК путем восстановления передачи сигналов 5-НТ посредством введения периферических ингибиторов TpH1 и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ( СИОЗС ). Далее будут описаны мероприятия, направленные на передачу сигналов 5-HT с помощью 5-HTR.

2.5.1. Ингибирование синтеза 5-НТ путем блокирования TpH1

Разница между мышами TpH1 −/− и TpH2−/− по степени тяжести колита из-за снижения уровней кишечного 5-HT и снижения нейронального 5-HT, соответственно, указывает на то, что 5-HT может иметь различные эффекты в зависимости от местоположения [104,136]. Это делает вмешательство в эти пути сложным. Стратегии лечения должны быть нацелены на местные эффекты, а не на глобальное подавление. Поскольку разработка лекарственных средств, которые специфически инактивируют кишечный TpH1, еще не достигнута, в настоящее время используются неспецифические ингибиторы TpH1, которые не могут влиять на экспрессию TpH2 в центральной и кишечной нервной системе (например, LP-920540, телотристат этипрат (LX1032; LX1606), парахлорилфенилаланин) [142]. Необходимо избегать нарушения экспрессии TpH2, так как это приведет к аномальному поведению и осложнениям в моторике желудочно-кишечного тракта и нейрогенезе [20,135].

Пероральное введение двух периферических ингибиторов TpH1, LP-920540 и телотристата этипрата, мышам с TNBS-индуцированным колитом привело к улучшению состояния заболевания и снижению экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов в кишечнике [143]. Более того, синтез 5-НТ в ENS, а также моторика желудочно-кишечного тракта не были затронуты [143]. Аналогичные результаты наблюдались для этипрата телотристата при введении мышам, получавшим DSS-индуцированный колит или инфицированным Trichuris muris, тяжесть заболевания была отсрочена, и наблюдалось меньшее гистологическое повреждение, снижение активности миелопероксидазы и снижение продукции провоспалительных цитокинов. Введение другого ингибитора TpH1, парахлорилфенилаланина, мышам, получавшим DSS, показало снижение тяжести заболевания и более низкие макроскопические и гистологические показатели по сравнению с дикими типами [104]. Это улучшение здоровья у мышей сопровождалось уменьшением инфильтрации макрофагов, секреции провоспалительных цитокинов и снижением сывороточного уровня миелопероксидазы, а также С-реактивного белка [104].

Хотя экспрессия SERT снижается при ВЗК [111] и наблюдение, что SERT −/− грызуны страдают от более тяжелого химически индуцированного колита, введение СИОЗС на животных моделях, по-видимому, играет защитную роль при воспалении кишечника. Более конкретно, было доказано, что два соединения, такие как флуоксетин и флувоксамин, оказывают противовоспалительное действие на моделях ВЗК на животных. Предварительная обработка мышей флуоксетином перед индуцированием колита с помощью DSS уменьшает тяжесть заболевания, как было показано по длине толстой кишки и уменьшению гистологических повреждений, сопровождающихся подавлением пути NF-kB в эпителиальных клетках кишечника и уменьшением набора нейтрофилов [146]. Флуоксетин также не влиял на высвобождение 5-НТ из ЕС-клеток. Однако следует отметить, что в этом исследовании были введены более высокие концентрации препарата, чем обычная дозировка, назначаемая пациентам. В другом исследовании флуоксетин также улучшил заболевание IL-10 −/− мышей и снижал секрецию TNF-α и IL-12p40 [147]. Флувоксамин улучшал воспаление кишечника у мышей с колитом, вызванным уксусной кислотой, путем ингибирования пути NF-kB в эпителиальных клетках кишечника [148].

Трудно оценить эффективность СИОЗС у пациентов с ВЗК из-за отсутствия рандомизированных исследований [145]. Интересно, что два исследования «случай-контроль» показали, что введение СИОЗС может увеличить риск развития микроскопического колита [149,150].

2.5.3. Нацеливание на HTR-сигнализацию

Из-за широкого распространения HTRs в кишечнике и иммунных клетках и большого влияния, которое они оказывают на начало воспаления кишечника, многие попытки были сосредоточены на модуляции этих рецепторов в попытке уменьшить воспаление.

Блокада HTR1A с помощью антагониста WAY100135 ухудшила TNBS-индуцированный колит у мышей и нарушила системное рекрутирование нейтрофилов, в то время как агонист HTR1A 8-OH-DPAT улучшил состояние болезни, что, как предполагается, достигается за счет уменьшения количества 5-HT за счет активации HTR1A на ЕС-клетках, что указывает на петлю отрицательной обратной связи [97]. И наоборот, блокирование HTR2A кетансерином у мышей, индуцированных TNSB, снижало экспрессию провоспалительных цитокинов, рекрутирование нейтрофилов и апоптоз толстой кишки и, таким образом, улучшало здоровье животных [97]. Однако стимуляция HTR2A с помощью агониста (R)-DOI у мышей, которые характеризовались воспалением, вызванным TNF-α, показала противовоспалительные реакции в тонкой кишке и в дуге аорты [123]. В частности, были повышены гены, коррелирующие с экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, а также хемокинов и белков клеточной адгезии, таких как Vcam-1 [123].

Исследования HTR3 продемонстрировали, что антагонисты трописетрон и гранисетрон оказывают положительное влияние на улучшение состояния здоровья крыс с колитом, индуцированным уксусной кислотой [124, 125]. Трописетрон уменьшал повреждение толстой кишки, которое наблюдалось как макроскопически, так и микроскопически. Трописетрон также снижает инфильтрацию нейтрофилов и продукцию воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1b и IL-6 [124]. Аналогичные результаты наблюдались при использовании гранисетрона [125]. Другой антагонист HTR3, ондансетрон, ограничивал диарею при колите, вызванном кротоновым маслом, на мышиных моделях [126].

У мышей, с DSS- или TNBS-индуцированным колитом, получавших агонист HTR4 тегасерод с помощью клизмы, наблюдалось улучшение тяжести заболевания по сравнению с мышами дикого типа с ингибированным HTR4 или HTR4 −/− мышами, что было связано с усилением пролиферации и миграции эпителиальных клеток толстой кишки и снижением апоптоза, вызванного окислительным стрессом [127]. Также было обнаружено, что моторика кишечника повышена в воспаленных толстых кишках мышей и морских свинок. Напротив, все эти эффекты сочетались с ректальным введением антагониста HTR4 GR113808, который вызывал колит у невоспаленных толстых кишок мышей дикого типа [127].

В случае HTR7 данные двух исследований показывают разные результаты. В одном исследовании HTR7 был заблокирован у мышей с DSS-индуцированным колитом антагонистом SB-269970. Это оказало положительное влияние на здоровье мышей, так как гистологические повреждения были ограничены, а уровни провоспалительных цитокинов были снижены по сравнению с контрольными мышами [128]. В соответствии с этим также было отмечено, что тяжесть колита была снижена у мышей HTR7 −/− в моделях DSS- и DNBS-индуцированного колита [128]. Напротив, в другом исследовании было замечено, что блокада HTR7 при DSS-индуцированном колите или у мышей IL-10 −/− антагонистом SB-269970 приводит к усилению воспаления [112]. Тот же результат наблюдался у HTR7 −/− мышей после DSS-индуцированного колита, при котором повышалась регуляция IL-1β. И наоборот, стимуляция HTR7 с помощью агониста 5-карбоксамидотриптамина малеата оказывала противовоспалительное действие [112]. Авторы утверждают, что расхождения между двумя исследованиями обусловлены различным дизайном эксперимента и, в частности, различиями в введении лекарственных средств (перорально по сравнению с внутрибрюшинной инъекцией), концентрациями лекарственных средств и условиями проживания (обычные условия по сравнению со специфическим жильем без патогенов) [112]. В таблице 6 описано общее влияние HTR-модуляции на воспаление кишечника на моделях ВЗК у животных.

3. Обсуждение

В этом обзоре описывается взаимодействие между метаболизмом 5-НТ микроорганизмов и хозяина, влияющее на иммунные реакции, моторику кишечника и заживление ран. Обзор этих взаимодействий представлен на рисунке 2.

Микробиота кишечника конкурирует с хозяином за доступный триптофан, а продукты метаболизма триптофана хозяина и микробов активируют иммунные реакции, которые способствуют гомеостазу кишечника. Микробы способствуют синтезу 5-HT либо путем прямого производства 5-HT, как было показано, по крайней мере, in vitro, либо путем секреции метаболитов, таких как SCFAs и вторичные желчные кислоты, которые могут стимулировать EC-клетки к выработке 5-HT [40]. Это говорит о том, что кишечные микробы могут снизить доступность триптофана в организме хозяина, но повысить доступность 5-HT. 5-HT, полученный от хозяина, может влиять на состав микробиоты кишечника, способствуя колонизации определенных видов против других, а 5-HT может усугублять воспаление кишечника за счет подавления полезных микробов, которые прямо и косвенно усиливают гомеостаз кишечника через ингибирование антимикробных пептидов. Однако другие исследования показывают, что 5-HT, полученный от хозяина, вызывает колонизацию микробными продуцентами SCFA, которые в целом связаны со здоровьем. Таким образом, хотя 5-HT хозяина, вероятно, влияет на микробный состав в желудочно-кишечном тракте, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы оценить, являются ли эти эффекты полезными или вредными.

5-HT, вероятно, играет важную роль в воспалении кишечника, либо взаимодействуя с местными иммунными клетками через определенные HTRs, либо стимулируя иммунные ответы при высвобождении из активированных тромбоцитов. В целом, 5-HT заставляет иммунные клетки кишечника активировать как провоспалительные, так и противовоспалительные пути, в зависимости от подтипа рецептора, экспрессируемого на иммунных клетках.

Согласно исследованиям по передаче сигналов 5-НТ при ВЗК, количество ЕС-клеток может быть либо повышено, либо понижено как на животных, так и на человеческих моделях. Содержание 5-HT, по-видимому, увеличивается в моделях ВЗК у животных и уменьшается в моделях ВЗК у людей или пациентов. Эти различия могут быть объяснены различными моделями колита, которые используются в экспериментах. Тяжесть и локализация заболевания также могут играть роль в этих изменениях, поскольку сильно воспаленные ткани характеризуются меньшим количеством EC-клеток и более низкими уровнями 5-HT, чем в менее тяжелых случаях. Экспрессия SERT снижена в подавляющем большинстве исследованных моделей, что означает, что в энтероцитах разлагается меньше 5-НТ, а уровни 5-НТ повышаются. Дополнительные доказательства того, что 5-HT может играть провоспалительную роль, получены из наблюдения, что животные TpH1 −/− и SERT −/− демонстрируют снижение воспаления в различных моделях ВЗК. С другой стороны, нейрональный 5-НТ, по-видимому, играет более противовоспалительную роль, возможно, благодаря его влиянию на моторику кишечника, о чем свидетельствует повышенная выраженность воспаления в моделях TpH2 −/− животных.

Селективные периферические ингибиторы TpH1, по-видимому, являются перспективными соединениями для лечения ВЗК, поскольку исследования показывают, что их введение на моделях ВЗК у животных улучшало воспаление кишечника. Они также, вероятно, будут безопасны, поскольку не получают доступа к центральным и кишечным серотонинергическим нейронам и, следовательно, не влияют на поведение, моторику кишечника и нейропротекцию. СИОЗС, такие как флуоксетин и флувоксамин, по-видимому, обладают противовоспалительными свойствами в моделях ВЗК у животных. Однако их влияние на пациентов с ВЗК все еще остается сомнительным, и необходимо провести более масштабные исследования, основанные на измерениях противовоспалительных маркеров и гистологии. Более того, есть указания на то, что СИОЗС могут влиять на микробиоту кишечника, поскольку изменения в содержании наблюдались при лечении СИОЗС на животных моделях депрессии [71,151,152]. В будущем необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, в какой степени эти последствия могут быть опасными или полезными для принимающей стороны. Интерпретация результатов более сложна для агонистов или антагонистов HTR, протестированных на животных моделях, и это, вероятно, связано с большим разнообразием HTRs и различиями в дизайне эксперимента. Тем не менее, из собранных данных можно предположить, что стимуляция HTR1A и HTR4 оказывает противовоспалительное действие, в то время как активация HTR3 усиливает воспаление кишечника. Влияние HTR2A и HTR7 на воспаление кишечника все еще остается спорным.

Следует отметить, что в этом обзоре описывается роль передачи сигналов 5-НТ в кишечнике с акцентом на ВЗК. Функциональные желудочно-кишечные расстройства, такие как СРК, в настоящее время определяются как «Нарушения взаимодействия кишечника и мозга» [153]. Это определение указывает на сложную этиологию [154] этих расстройств, в которых задействованы как местные процессы кишечника, так и центральной нервной системы. Поэтому для обсуждения важности передачи сигналов 5-НТ при СРК и использования препаратов, которые препятствуют передаче сигналов 5-НТ при лечении СРК, мы ссылаемся на некоторые отличные недавние обзоры [155,156,157].

4. Выводы

Этот обзор показывает важность 5-НТ в кишечнике, но также представляет нам сложную картину. Микробные, эпителиальные и иммунные компоненты кишечника реагируют на 5-НТ-сигнализацию, но также используют 5-НТ в сигнальных путях, которые влияют на гомеостаз кишечника. Дальнейшее изучение сложной кишечной сигнальной сети 5-HT может привести к новым выводам, которые могут принести пользу пациентам, страдающим воспалительными заболеваниями кишечника.

Литература

Примечание редактора: Краткие сведения о серотонине

Химическая формула серотонина: N₂OC₁₀H₁₂

Серотонин, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ — один из основных нейромедиаторов. Серотонин относится к моноаминам, как и норадреналин, дофамин и гистамин. Моноамины поддерживают гомеостаз. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам, классу триптаминов. В основном серотониновая система мозга является тормозящей (соответственно, серотонин — тормозящий нейромедиатор). Ей противопоставляется дофаминовая система, которая в основном является активирующей.

Серотонин, как тканевый гормон, вызывает сокращение гладкой мускулатуры (сосуды, кишечник и т. д.). Серотонин участвует в формировании и регуляции различных физиологических параметров организма. Определяет общее качество жизни человека: тесно связан с функциями, вовлекаемыми в регуляцию настроения, сна, полового и пищевого поведения. Большая часть серотонина образуется за пределами центральной нервной системы (ЦНС), где он выступает важным нейротрансмиттером и межклеточным мессенджером, а также гормоном.

Основные источники серотонина в организме – энтерохромаффинные клетки (EC-клетки) и интрамуральные нейроны ЖКТ. При проведении разбора патогенеза аллергических заболеваний необходимо учитывать, что тучные клетки также являются источником серотонина, который освобождается из них при воспалении. Секретируемый серотонин накапливается в тромбоцитах и освобождается при агрегации. Это определяет его участие в патогенезе заболеваний, связанных с воспалением, дизрегенерацией, с нарушением моторики и микроциркуляции.

Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта

Более 60–70% населения страдает различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и не менее 15% из них нуждается в госпитализации.

Важную роль в этих процессах играет серотонин. У принимающих серотонин наблюдается положительная динамика при лечении болезни Крона, неспецифического язвенного колита (НЯК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Установлена роль серотонина в реализации компенсаторно-приспособительных и патологических процессов при ульцерогенезе (образовании язв) в гастродуоденальной зоне.

Источником синтеза серотонина в висцеральных органах являются тучные клетки, базофилы крови, энтерохромаффинные клетки и нейроны ЖКТ. 60–90% серотонина в организме человека продуцируется в ЖКТ, а более 90% серотонина ЖКТ секретируется энтерохромаффинными клетками и откладывается в запасающие гранулы этих клеток.

Серотонин играет важную роль в регуляции моторики ЖКТ, секреции соляной кислоты, транспорте хлора в эпителии двенадцатиперстной кишки (ДПК), секреции бикарбонатов в ней. В ДПК при действии пептических факторов (кислоты, желчи, ферментов) отмечается увеличение продукции серотонина, обеспечивающего острый секретогенный эффект и усиление моторики.

Уровень серотонина в плазме крови зависит от:

В эндокринных ЕС-клетках стимулятором продукции серотонина является снижение люменального рН. Этот механизм лежит в основе защитного эффекта серотонина в условиях повышенной секреции соляной кислоты. Усиление его продукции сопровождается включением моторного рефлекса, ускорением секреции слизи и бикарбонатов. Это происходит из-за повышения уровня цитоплазматического цАМФ через 5-НТ4-рецепторы.

Мишенями серотонина в ЖКТ являются:

Благодаря такому многообразию мишеней серотонин в ЖКТ функционирует не только как нейротрансмиттер, но и как паракринный мессенджер. Он определяет межтканевые и межклеточные кооперации в слизистой оболочке, реализует компенсаторно-приспособительные реакции.

Рядом авторов серотонин рассматривается как фактор роста, поскольку он усиливает пролиферацию клеток в кишечных криптах. Серотонин присутствует в нейронах и ЕС-клетках на самых ранних стадиях развития ЖКТ. Предполагается, что экспрессия серотонина определяет численность и типы нейронов, а также особенности дифференцировки кишечных нейронов слизистой оболочки кишки в будущем.

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

Источник