водяница что это в медицине
Водяница что это в медицине
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления Делами Президента РФ, Москва, Россия, 121359
Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва
Дисгидроз и дисгидрозиформные дерматозы: особенности клиники, диагностики и лечения
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2018;17(4): 72-78
Яковлев А. Б., Круглова Л. С. Дисгидроз и дисгидрозиформные дерматозы: особенности клиники, диагностики и лечения. Клиническая дерматология и венерология. 2018;17(4):72-78.
Yakovlev A B, Kruglova L S. Dyshydrosis and dyshydrotic dermatoses: characteristics of clinical presentation, diagnosis, and treatment. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2018;17(4):72-78.
https://doi.org/10.17116/klinderma20181704172
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления Делами Президента РФ, Москва, Россия, 121359
Цель исследования — изучить клиническую эффективность комбинированного крема мометазона фуроат + гентамицин + эконазол + декспантпенол в лечении дисгидротического микоза стоп и дисгидротической экземы. Материал и методы. Под наблюдением находились 47 пациентов. Все пациенты были распределены в две группы: в 1-ю вошли 27 больных с дисгидротическим микозом стоп; во 2-ю — 20 пациентов с дисгидротической экземой ладоней и подошв. Поражение только подошв диагностировано у 13 пациентов, ладонно-подошвенный процесс — у 7. Наружное лечение всем пациентам обеих групп проводили по единой методике: с 3-го дня назначали исследуемый крем на области высыпаний 3 раза в день. Результаты. В 1-й группе зуд уменьшался к 4-му дню лечения и полностью разрешался к 8—10-му дню; полное разрешение кожного процесса наблюдалось к 20-му дню лечения. Во 2-й группе везикулезный процесс имел более упорное течение, зуд продолжался до 10—12-го дня от начала лечения. Срок исчезновения зуда совпадал с моментом прекращения лечения, на 12—14-й день. Везикулезные поражения кистей и стоп у 7 пациентов этой группы начинали регрессировать одновременно. Полное разрешение кожного процесса было получено не у всех пациентов: из 20 больных у 4 (20%) к 20-му дню лечения сохранялись эритематозно-сквамозные очаги при отсутствии везикуляции. Обсуждение. Изучаемый крем обеспечивает выраженный противовоспалительный, антимикробный, противогрибковый эффект, а также стимулирует репарацию кожи. Выводы. Назначение наружных комбинированных противовоспалительных и репаративных средств необходимо независимо от характера системной терапии.
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления Делами Президента РФ, Москва, Россия, 121359
Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва
Под термином дисгидроз (греч. dyshidrosis) понимают два вида состояний:
1) это общее название расстройств потоотделения;
2) как синоним «водяницы» — экземоподобное состояние, сопровождающееся закупоркой протоков потовых желез с образованием мелких везикул (пузырьки); типичная локализация высыпаний — ладони и подошвы, боковые поверхности пальцев кистей и стоп; заболевание сопровождается зудом в 2/3 случаев [1, 2].
В медицинской литературе отдельно описывается сухой пластинчатый дисгидроз (dyshidrosis lamellaris sicca) — абортивная форма дисгидроза, характерная для сухого климата и проявляющаяся небольшими очагами мелкопластинчатого шелушения при отсутствии зуда.
Этиология и патогенез дисгидроза и дисгидротической экземы (ДЭ) до настоящего времени изучены недостаточно.
О ДЭ говорят при хроническом рецидивирующем процессе, представленном описанными выше высыпаниями (везикулы с плотной покрышкой размером от 1 до 5 мм).
ДЭ может возникать на фоне эмоциональных стрессов, во влажном и жарком климате, при наличии грибково-бактериальной сенсибилизации, патологии вегетососудистой нервной системы, наследственных дисгидротических состояниях [3]. Ухудшает течение этой формы экземы гипергидроз [4].
При гистологическом исследовании обнаруживают экзематозную реакцию вокруг потовых протоков, которая не связана с аномалиями потовых протоков. Для дисгидротических процессов характерна баллонирующая дистрофия клеток эпидермиса, в результате чего возникают полости, заполненные серозным содержимым. Большое количество таких полостей напоминает пенистую структуру в эпидермисе и носит название «спонгиоз». В дерме имеются периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью эозинофилов [2].
Недавно был предложен термин «острый и рецидивирующий везикулярный дерматит кисти», отражающий клинические особенности ДЭ.
Хотя этиология ДЭ остается неизвестной, с учетом наличия аллергии на металлические изделия у пациентов с ДЭ и улучшения симптомов после удаления металла-аллергена аллергию на металл можно рассматривать как один из важных потенциальных этиологических факторов ДЭ [2, 5].
Клиника дисгидроза
Пузырьки располагаются в толще эпидермиса. При тяжелом течении могут образовываться многокамерные пузырьки путем слияния отдельных везикул. Для этого состояния характерен сильный зуд [1, 2].
ДЭ составляет 20—25% всех случаев экземы ладоней. Пик заболеваемости ДЭ приходится у женщин на 15—25 лет, у мужчин — на 30—40 лет [4].
Воспалительные очаги склонны к периферическому распространению с переходом на тыльные поверхности кистей, стоп и другие зоны конечностей. Часто при прогрессировании процесса на месте вскрывшихся везикул образуется очаги мокнутия [1].
Поскольку для ДЭ характерен сильный зуд, то при расчесывании больной невольно срывает покрышку везикул, и тогда возникает феномен «серозных колодцев» — это углубления, заполненные серозным отделяемым [6, 7].
Везикулы, как правило, появляются внезапно и располагаются симметрично на ладонях и подошвах [8]. Расположение везикул по краю пальцев кистей или стоп характерно для рецидивирующей ДЭ; если везикулы располагаются преимущественно на самóй поверхности ладоней или подошв, то такое состояние можно охарактеризовать как неосложненный дисгидроз (рис. 2). 
Рис. 2. ДЭ кожи стоп.
При частых рецидивах, сопровождающихся интенсивным зудом, возникает лихенификация (лихенизация). Феномен лихенификации характерен для любого участка кожи, кроме ладоней и подошв [9].
Когда острый процесс претерпевает обратное развитие, то часть везикул, особенно расположенных более поверхностно, ссыхается, в результате чего на месте пузырьков образуются коричневатые корочки, при пальпации ощущается уплотнение, напоминающее мозоль, иногда с западением в центре.
Обычно в ходе регресса патологического процесса везикулы разрешаются в течение 1—3 нед, вслед за этим часто следуют рецидив, повторное появление высыпаний [4]. Количество элементов при повторных спонтанных рецидивах, согласно нашим наблюдениям, может быть любым, даже бóльшим, чем при первичной манифестации. Однако рецидивы, возникающие в ходе успешного лечения, как правило, характеризуются постепенным уменьшением количества высыпаний с каждым рецидивом [8].
Дифференциальный диагноз дисгидроза следует проводить с микозом кожи ладоней или подошв, ладонно-подошвенным пустулезом, бактеридом Эндрюса, атопической экземой (атопический дерматит), точечным кератозом, острой фазой аллергического контактного дерматита, буллезным пемфигоидом, в редких случаях — с Т-клеточной лимфомой и саркомой Капоши [10].
Ладонно-подошвенный пустулез характеризуется мономорфной сыпью, состоящей из пустул на фоне эритематозной бляшки с четко очерченными границами; нередко на коже других областей имеются типичные проявления псориаза [11].
Нозологическая принадлежность бактерида Эндрюса (рис. 3) 
Рис. 3. Бактерид Эндрюса. а — пустулезные высыпания на ладонях без тенденции к слиянию; б — пустулы на ладонной поверхности пальцев кистей. до настоящего времени не определена. Заболевание проявляется множественными мелкими пустулами, обычно округлой формы, высыпающими обычно в центральной части ладоней или подошв. Зуд не является постоянным симптомом при этом заболевании, он может быть как средней интенсивности, так и полностью отсутствовать. В отдельных случаях для установления диагноза требуется выполнение патоморфологического исследования. При бактериде Эндрюса типичных псориатических высыпаний нет, а гистологическая картина в типичном варианте характеризуется крупной спонгиоформной пустулой без значительных изменений вокруг нее. Четко установлена корреляция высыпаний с обострением хронических инфекций, преимущественно ЛОР-органов [12].
Атопическая экзема может проявляться везикулезными высыпаниями на коже ладоней и подошв в периоды обострения. Высыпания, как правило, сопровождаются очень интенсивным зудом. Обычно они сочетаются с явлениями нейроциркуляторной (вегетососудистой) дистонии: холодные конечности, легкая синюшность, особенно пальцев стоп, плохая переносимость холодной погоды (ниже 0 °С) [7, 11].
Дисгидротические высыпания при идиопатической экземе ладоней и подошв клинически почти не отличаются от таковых при атопической, с той лишь разницей, что проявляются они обычно у взрослых или даже пожилых людей, сопровождаются клиническими проявлениями дерматоза на других участках кожи; пусковым механизмом является стресс, эндокринные заболевания, интоксикации [6, 8].
Буллезный пемфигоид — кожные проявления при этом дерматозе почти никогда не ограничиваются областью ладоней и подошв. Более того, в большинстве случаев высыпания начинаются на туловище, лишь затем распространяются на конечности; представлены буллезными элементами. Буллезный пемфигоид относится к группе неакантолитической пузырчатки, и антитела класса IgG и фрагмента комплемента С3 располагаются на дермо-эпидермальной границе, вдоль базальной мембраны; последнее приводит к отслоению эпидермиса от дермы [11].
Микотическое поражение кожи подошв (а в отдельных случаях и ладоней), как правило, сопровождается везикуляцией. Везикуляция характерна как для острой фазы первичного грибкового заболевания, так и для обострения такового. Классическая форма микоза подошв представляет собой комбинацию дисгидротической и интертригинозной форм, когда высыпания локализуются как в центре подошвы, так и по ее краю, по краю пальцев и в межпальцевых промежутках. При локализации в области свода стопы и по краю подошвы везикулы группируются, мацерируются, образуют мокнущие поверхности, окруженные обрывками эпидермиса [7]. От других форм дисгидроза микотическое поражение отличается остротой процесса, отсутствием волнообразного течения, быстрым присоединением вторичной бактериальной инфекции [9].
Изолированное грибковое поражение межпальцевых промежутков III—IV и IV—V пальцев стоп следует дифференцировать от своеобразного эпидермита, вызванного синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa) — мелкоточечного кератолиза; он характеризуется выраженными явлениями мацерации с отслойкой рогового слоя межпальцевой складки, иногда со светло-желтым или зеленоватым оттенком чешуек (рис. 4). 
Рис. 4. Дисгидротическая форма микоза кожи стоп. Мицелий патогенного гриба в таких случаях не обнаруживают.
Диагноз дисгидротической формы микоза стоп обязательно должен быть подтвержден лабораторными исследованиями — обнаружением мицелия патогенного гриба (обнаружение спор не является диагностически значимой находкой). Трудность лабораторной диагностики таких состояний заключается в явлении лизиса патогенного гриба на участках мокнутия, и бывает трудно обнаружить мицелий гриба при взятии соскоба с таких участков. Гриб легче обнаруживается в соскобе с сухой шелушащейся поверхности, обычно недалеко от участка мокнутия.
Обратное развитие высыпаний при дисгидротической форме микоза подошв характеризуется выраженным ссыханием очагов, быстрым уменьшением инфильтрации и, вследствие этого, множественными трещинами различной глубины и протяженности, иногда весьма болезненными. Особенно часто такие трещины возникают при нерациональной терапии дисгидротического микоза, чрезмерном увлечении подсушивающими средствами и аэрозолями.
Лечение дисгидроза кожи подошв (ладони) должно строго соответствовать фазе процесса [13].
Системная терапия дисгидроза и ДЭ
Преднизолон назначают внутрь в дозе 0,5—1 мг/кг в сутки с постепенным снижением дозы в течение 7—14 дней; дексаметазон в таблетках по 0,0005 г назначают в стартовой дозе 3—4 таблетки в сутки с последующим постепенным снижением дозы после получения стойкого клинического эффекта [4].
Если состояние пациента остается тяжелым, дисгидроз принимает буллезный характер (помфоликс), формируется упорное течение процесса, то возможно еженедельное применение небольших доз метротрексата (по 10—15 мг внутримышечно 1 раз в неделю) либо азатиоприна (в стартовой дозе 100—150 мг/сут взрослому, до достижения клинического эффекта, с последующим снижением дозы до 50 мг/сут); эта доза будет считаться поддерживающей, и пациент будет принимать препарат в течение 3—5 мес [13].
Системная терапия синтетическими ретиноидами эффективна при дисгидрозе и ДЭ [6, 11].
Если состояние пациента позволяет обойтись без системных глюкокортикостероидов (ГКС), то назначают системные антигистаминные препараты, предпочтительно комбинированного действия (одновременно блокирующие Н1-рецепторы и стабилизирующие мембраны тучных клеток — цетиризин, фексофенадин).
Наружная терапия. В остром периоде применяют примочки танина, жидкость Бурова, отвар дубовой коры с дальнейшим переходом на стероидные кремы (клобетазола пропионат), затем переход на мазь такролимуса 0,1% либо на кортикостероидный крем средней силы (адвантан). Данный этап продолжается 3—4 нед [4].
В фазе хронического воспаления наружные ГКС применять не следует.
Сроки применения очень сильных топических ГКС (клобетазола пропионат) не превышают 2 нед (из-за выраженной местной иммуносупрессии с последующим присоединением вторичной бактериальной инфекции). Клобетазол накапливается в эпидермисе, создавая депо уже после первого применения в течение 4 дней, а к концу 2-й недели вся область применения оказывается колонизирована золотистым стафилококком [14].
При упорном течении ДЭ возможно применение фотохимиотерапии — псорален в дозе 0,6 мг/кг принимают внутрь в таблетках за 2 ч до облучения УФ-А; всего на курс проводят 20—30 сеансов фотохимиотерапии с облучением ладоней и подошв.
Dupilumab — это новейший биологический препарат, недавно одобренный FDA для лечения умеренной и тяжелой форм атопического дерматита у взрослых, которые не достигли адекватного контроля с существующими стандартными методиками. G. Weston и соавт. [15] сообщили о двух случаях упорного течения ДЭ, успешно леченных дупилумабом в стандартной дозировке.
Если определен профессиональный характер дисгидротических высыпаний, и оказалось, что они вызваны поступлением в организм солей никеля, то может помочь прием дисульфирама: его назначают по 200 мг/сут в течение 8 нед [16].
Если дисгидротический процесс обусловлен грибковой инфекцией, то выставляют диагноз дисгидротической формы микоза подошв или ладоней. Наличие большого количества везикул указывает на острый характер процесса, что является показанием к назначению комбинированной терапии. Комбинированным называется лечение микоза с одновременным применением системных и наружных препаратов [6].
Системные антимикотики назначаются в следующих дозировках:
— тербинафин — взрослому по 250 мг 1 раз сутки;
— итраконазол — по 200 мг 2 раза в сутки 7 дней.
Продолжительность лечения системным препаратом определяется наличием или отсутствием микоза ногтей. При изолированном поражении кожи подошв/ладоней и отсутствии онихомикоза продолжительность лечения тербинафином составляет 20—30 дней; при наличии онихомикоза — в среднем до 160 дней.
Если в качестве системного препарата выбран итраконазол, то продолжительность лечения определяется количеством недельных циклов, проводимых в соответствии с описанной выше схемой: если дисгидротическая форма микоза ладоней или подошв протекает изолированно без поражения ногтей, то для эрадикации возбудителя бывает достаточно 1—2 циклов итраконазола (интервал между циклами 21 день); если одновременно с кожным поражением имеется онихомикоз, то продолжительность курса лечения может составить 4—5 циклов с интервалом 21 день; при изолированном онихомикозе кистей обычно проводят 3 цикла итраконазола с интервалом в 21 день [9].
При выборе наружной терапии в соответствии с современными правилами лечения инфекции кожи предпочтительно, чтобы системный и наружный препараты совпадали по химической группе, а еще лучше, если это будет одна и та же молекула.
Таким образом, при комбинированном лечении микоза стоп тербинафином рекомендуется одновременно назначать препараты с этим действующим веществом наружно и системно; при лечении микоза стоп итраконазолом (у которого нет наружной лекарственной формы) рекомендуется применять любой наружный препарат азолового ряда в виде крема.
Если в результате обследования пациента удалось выяснить, что дисгидротический процесс обусловлен стрессовыми факторами, то следует иметь в виду, что обычно в таких случаях кожный процесс протекает с самого начала как хроническая ДЭ и сопровождается в 2/3 случаев нейроциркуляторной (вегетососудистой дистонией). Таким пациентам рекомендуется консультация невролога или психиатра [13].
При упорном течении нейроциркуляторной дистонии и соответственно упорном дисгидрозе, особенно, когда высыпания пузырьков не сопровождаются выраженным зудом, возможно применение препаратов ботулинического токсина: препарат вводится внутрикожно в дозе 100—160 М.Е. Токсин способен не только блокировать мимические мышцы лица, но и при применении в соответствующей анатомической области в виде обкалываний резко снижать потоотделение (в подмышечной впадине, стопе). Последнее обстоятельство может быть использовано для лечения дисгидроза. Известно, что количество везикул (на фоне нейроциркуляторной дистонии) прямо коррелирует с активностью потоотделения [4].
Наружное лечение дисгидротических поражений представляет непростую задачу. И связано это прежде всего с выраженной стадийностью процесса. Приступая к лечению в острой фазе воспалительного процесса, мы выделяем период острейших проявлений, когда слияние вскрывшихся везикул образует очаг мокнутия. В этих случаях рекомендуется применение анилиновых красителей — 1% водного раствора метиленовой сини, фукорцина с целью недопущения инфицирования. В этом периоде оправдано применение аэрозолей вида «кортикостероид + антибиотик» (даже при микотическом процессе) с целью быстрого, в течение нескольких часов, купирования острейших явлений.
В следующей фазе острого процесса, когда мокнутие уже отсутствует, рекомендуется назначать наружно комбинированный препарат кортикостероид + антимикотик + антибиотик на 4—7 дней, и лишь после купирования острых явлений переходить на активную наружную противогрибковую терапию.
При переводе кожного процесса из острой в подострую, а затем в хроническую фазу воспаления, возможно появление большого количества трещин, вне зависимости от этиологии дисгидроза. И как раз в подострой фазе процесса осуществляется переход от противовоспалительной антифунгальной терапии (когда применяются комбинированные кремы кортикостероид + антимикотик + антибиотик) к собственно противогрибковой терапии.
При наличии большого количества трещин показаны кремы, содержащие эпителизирующие компоненты — метилурацил, препараты мочевины, масло Ши, декспантенол и т. д. [3].
Цель исследования — изучить клиническую эффективность крема Тетрадерм в лечении дисгидротической формы микоза стоп и ДЭ.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 47 пациентов (17 мужчин и 30 женщин) с дисгидротическим проявлением на коже ладоней и подошв. Все пациенты были распределены в две группы.
1-ю группу составили 27 больных с дисгидротической формой микоза кожи стоп; поражения кистей в этой группе отсутствовали.
2-ю — 20 пациентов с ДЭ ладоней и подошв. Поражение только подошв диагностировано у 13 пациентов, ладонно-подошвенный процесс — у 7; изолированные поражения кистей отсутствовали.
Критерии включения в 1-ю группу: везикулезный процесс на коже подошв без мокнутия; обнаружение мицелия патогенных грибов в очагах поражения, наличие онихомикоза.
Критерии включения во 2-ю группу: установленный диагноз хронической экземы, по поводу которой пациент наблюдается у дерматолога в течение не менее 2 лет, наличие сезонности в обострениях кожного процесса, волнообразное течение.
Критерии исключения из 2-й группы: обнаружение мицелия патогенных грибов в очагах поражения, наличие онихомикоза; наличие острейшего процесса с мокнутием.
Всем пациентам 1-й группы проводилось лечение в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению больных с микозом кожи стоп: системная терапия состояла в назначении тербинафина внутрь по 250 мг 1 раз в сутки, не менее 16 дней; цетиризин по 10 мг 1 раз в сутки курсом 20 дней.
Всем пациентам 2-й группы назначалось лечение в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению больных с хронической экземой: системная терапия — цетиризин по 1 таблетке 1 раз в день курсом 20 дней; инъекции раствора дексаметазона по 1 мл (4 мг) ежедневно, не более 5 инъекций на курс.
Наружное лечение всем пациентам обеих групп проводилось по сходной программе: в 1-й и 2-й дни назначались комбинированные аэрозоли кортикостероид + антибиотик с целью достижения подсушивающего и противовоспалительного эффекта; с 3-го дня пациентам обеих групп назначался крем Тетрадерм, который наносили на области высыпаний 3 раза в день. С целью получения минимального окклюзионного эффекта и недопущения при этом развития мацерации область нанесения крема накрывалась марлевой или бумажной салфеткой в один слой. Повязка на области поражения выдерживалась не менее 2 ч.
Результаты лечения оценивались по динамике следующих клинических симптомов: зуд, динамика высыпаний, наличие вторичных элементов (шелушение, трещины), наличие побочных явлений.
Результаты
Выраженная положительная динамика кожного процесса была получена у всех пациентов обеих групп. У пациентов 1-й группы зуд существенно уменьшался к 4-му дню лечения и полностью разрешался к 8—10-му дню. Свежие везикулезные высыпания прекращали появляться также к 10-му дню проводимой терапии. Тем не менее 7 (25,9%) пациентам потребовалось дополнительное назначение анилиновых красителей с целью профилактики вторичного инфицирования мелких трещин, образующихся на месте разрешившихся везикул. Полное разрешение кожного процесса наблюдалось к 20-му дню лечения.
У больных 2-й группы везикулезный процесс в целом характеризовался более упорным течением, и зуд продолжал беспокоить пациентов до 10—12-го дня от начала лечения. Однако исчезновение зуда было более резким, чем у пациентов 1-й группы, и практически совпадало с моментом прекращения появления везикул; этот феномен имел место на 12—14-й день от начала лечения. Везикулезные поражения кистей и стоп у 7 пациентов этой группы начинали регрессировать одновременно. Назначение анилиновых красителей потребовалось всего 3 пациентам. Полное разрешение кожного процесса было получено не у всех пациентов: из 20 больных у 4 (20%) к 20-му дню лечения сохранялись эритематозно-сквамозные очаги при отсутствии везикуляции.
В ходе наблюдения нежелательные явления в обеих группах отсутствовали.
Обсуждение
Крем Тетрадерм представляет собой комбинированный препарат следующего состава: мометазона фуроат 0,05%, гентамицина сульфат 0,1%, эконазола нитрат 1%, декспантенол 5%.
Легкая кремовая текстура препарата достигается с помощью уникального соотношения вспомогательных веществ, входящих в состав фармацевтической основы: в 1 г препарата содержится жидкого парафина 120 мг, цетостеарилового спирта 70 мг, пропиленгликоля 50 мг, макрогола 6 цетостеарилового эфира 20 мг, макрогола 25 цетостеарилового эфира 20 мг, натрия дигидрофосфата дигидрата 2 мг, воды очищенной до 1 г [17].
Данный препарат при нанесении на кожу обеспечивает выраженный противовоспалительный, антимикробный, противогрибковый эффект, а также стимулирует репаративные процессы в коже [17].
Выводы
В ходе комбинированной терапии дисгидротических процессов назначение наружных комбинированных противовоспалительно-репаративных средств необходимо независимо от характера системной терапии: при дисгидротическом микозе показано назначение системного антимикотика, при хронической экземе патогенетическим средством является системная кортикостероидная терапия. Но в обоих случаях обосновано применение наружных противовоспалительных репарантов.
Крем Тетрадерм является уникальным препаратом, обеспечивающим полный комплекс положительных воздействий в очаге поражения. Постепенное развитие противовоспалительного эффекта в ходе лечения дополняется стимулированием регенерации; последнее обстоятельство особенно важно при быстром купировании воспалительного процесса.
Сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста — А.Б. Яковлев.
Концепция и дизайн исследования, редактирование — Л.С. Круглова.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Collecting and interpreting the data, statistical analysis, drafting the manuscript — A.B. Yakovlev
The concept and design of the study, revising the manuscript — L.S. Kruglova
The authors declare no conflict of interest.