висмут и де нол в чем отличие

Препараты висмута в практике врача

Bисмута трикалия дицитрат может назначаться при лечении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, а также в схеме эрадикации Helicobacter pylori. В статье описываются р

Bismuth subcitrate may be prescribed as a drug for treatment of erosive and ulcerative lesions of stomach and duodenum caused by non-steroid anti-inflammatory drugs, and also in the scheme of Helicobacter pylori eradication. This article describes the divergent effects of bismuth drugs, studies and metaanalyses in which these effects have been proven.

Висмут — химический элемент 15-й группы шестого периода периодической системы химических элементов Д. И. Менделеева; имеет атомный номер 83, представляет собой при нормальных условиях блестящий серебристый с розоватым оттенком металл. Собственно, как «висмут» элемент введен в химическую номенклатуру в 1819 г. шведским химиком Й. Берцелиусом. Не обладая ковкостью и тягучестью, висмут легко измельчается в порошок. Висмут был известен с давних времен (первые упоминания о нем в химической литературе относятся к XV веку), но долгое время его считали разновидностью олова, свинца или сурьмы. Представление о висмуте как о самостоятельном химическом элементе сложилось лишь в XVIII веке, после того как в 1739 г. немецким химиком И. Поттом была установлена его химическая индивидуальность [1, 2].

Биологическая роль висмута изучена слабо, ученые предполагают, что этот элемент индуцирует синтез низкомолекулярных белков, принимает участие в процессах оссификации, образует внутриклеточные включения в эпителии почечных канальцев. Современный уровень знаний не позволяет определенно говорить о какой-либо физиологической роли висмута в организме человека. Его поступление в организм с водой или пищей незначительно, т. к. всасывание висмута, поступившего в желудочно-кишечный тракт, крайне мало и составляет около 5%. Суточное поступление висмута в организм с продуктами питания составляет 0,02 мг, а с воздухом — 0,00001 мг.

Гораздо более вероятным представляется поступление висмута в организм с лекарственными препаратами при приеме их внутрь или через кожу (при наружном применении). Суммарно в организм человека с пищей, а также с воздухом и водой поступает висмута в количестве 5–20 мкг/сутки. После всасывания висмут обнаруживается в крови в виде соединений с белками, а также проникает в эритроциты. Между органами и тканями висмут распределяется относительно равномерно. Некоторое накопление висмута может наблюдаться в печени, почках (до 1 мкг/г), селезенке и костях. Обнаруживается висмут и в головном мозге. Висмут относится к категории тяжелых металлов, он является умеренно токсичным элементом. Ряд источников даже называет висмут «самым безобидным» из всех тяжелых металлов. Будучи очень близок по своим свойствам к свинцу, висмут значительно менее ядовит. В связи с этим экологи ратуют за постепенную замену свинца в промышленных и производственных процессах на висмут. Профессиональные отравления или кожные заболевания при работе с висмутом почти не отмечаются, канцерогенность этого металла также не установлена. Обычно даже громадные дозы висмута, принятые перорально, не вызывают отравления, что объясняется трудностью всасывания соединений висмута [2].

За транспортировку висмута к различным органам в организме ответственны лейкоциты. Захваченный лейкоцитами и разнесенный током крови и лимфы по всему организму висмут накапливается в селезенке, центральной нервной системе и органах выделения, к которым относятся почки, печень, кишечник, слюнные железы. Его биодоступность очень низка — 0,16–1,5% от принятой дозы. Средняя концентрация висмута в крови после курсового лечения не превышает 3–58 мкг/л. Следы этого элемента были обнаружены в поте, слезах и грудном молоке. Резорбированный висмут выделяется с мочой. Длительный прием препаратов висмута в больших дозах может вызвать симптомы «висмутовой» энцефалопатии (особенно у больных с нарушением функции почек). На основании анализа 945 клинических случаев было доказано, что побочные эффекты возникают лишь при применении очень высоких доз препаратов (до 20 г/сут) на протяжении длительного (2–20 лет и более) времени [3].

Висмут упоминается в трудах многих авторов книг XV–XVII веков, в частности, у Валентина и Парацельса. 150 лет назад некоторые соединения висмута применялись как обеззараживающее, подсушивающее, вяжущее и антисептическое средство. Висмут является элементом, который, подобно серебру, обладает антимикробными свойствами. Самостоятельное применение висмута для терапевтических целей по причине ряда нежелательных эффектов затруднительно, поэтому оптимизация применения висмута как антибактериального агента связана с разработкой соответствующих форм и комплексов (солей), позволяющих эффективно осуществлять транспорт данного иона к непосредственному месту действия. Терапевтическая активность соединений висмута известна достаточно давно и описана для различных солей висмута, а его пероральное и парентеральное введение предназначалось для лечения ряда заболеваний, таких как сифилис, стенокардия Винсента и амебиазная дизентерия [4]. Когда соли висмута стали широко востребованными, было налажено мелкосерийное производство их препаратов в виде микстур. Широкую известность в Великобритании первой половины XX века получил висмута аммония цитрат (ВАЦ), иногда висмута тартрат, известный как «висмут цитрат аммония с пепсином». Препараты висмута описаны в различных статьях британской фармакопеи (British Pharmaceutical Codex) начиная с издания 1929 г.

Примерно в это же время в Германии были разработаны препараты висмута, в качестве комплексообразователя в которых применялись белковые или пептидные гидролизаты и их фракции (German Pat. № 117 269, German Pat. № 101 683, German Pat. № 202 955). Но они обладали явными недостатками — это ненормируемое высвобождение ионов висмута, (обусловленное значениями рН желудка), адсорбировались в верхних отделах ЖКТ, образуя соединения, обусловливающие проникновение ионов висмута во внутренние среды организма. Эти недостатки способствовали поиску новых эффективных и безопасных производ­ных висмута.

Соединения висмута обладают противоспирохетозным действием, и механизм их действия сводится к тому, что ионы висмута, проникая в спирохеты, связывают сульфгидрильные группы (SН) их ферментов, приводя к нарушению жизнедеятельности и гибели возбудителей сифилиса. Подобные препараты вводятся внутримышечно, так как при приеме внутрь висмутсодержащие соединения практически не всасываются из пищеварительного тракта. Однако при парентеральном поступлении висмута в организм существует опасность поражения тех органов, в которых накапливаются ионы висмута. Токсическая и летальная дозы восемьдесят третьего элемента для человека не определены. Опасным считается хроническое поступление висмута в количествах 1–1,5 грамма в день. Значение солей висмута в медицине с течением времени возрастает. На основе галлата, тартрата, карбоната, трибромфенолята, субцитрата и субсалицилата висмута разработано множество лекарств. В лечебной практике применяются такие препараты, как Викалин, Викаир, Викрам*, Нео-Анузол, Висмутовая мазь*, Дерматол, Ксероформ, Пентабисмол*, Бисмутогви*, Де-Нол, Новобисмол и другие.

Предыдущие исследования определили, что сочетание висмута с тиоловыми (-SH, сульфгидрильными) соединениями, такие как, например, этандитиол висмута, улучшают антимикробную активность висмута, по сравнению с другими его солями. Поиск новых оптимизированных трансмиттеров висмута продолжается, о чем свидетельствует недавний патент на изобретение [5], описывающий получение и применение висмут-тиоловой композиции в качестве эффективного антибактериального агента.

Сегодня в России гастроэнтерологи наиболее широко применяют коллоидный субцитрат висмута, или, как его еще называют, висмута трикалия дицитрат (ВТД). Открытие Helicobacter pylori (H. pylori) в 1983 г. австралийцами J. Warren и B. Marshall совершило революцию в лечении язвенной болезни [6], оно возобновило интерес к соединениям висмута, так как было установлено, что соли висмута эффективно подавляют рост H. pylori в сочетании с антибиотиками или в комбинации с антибиотиками и кислотосупрессивными препаратами [7, 8]. Первое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) с применением висмута в антихеликобактерной терапии выявило, что висмут был эффективнее монотерапии эритромицином [9]. Другое РКИ в течение 6 недель сравнивало эффективность коллоидного субцитрата висмута против циметидина при H. pylori-положительной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, в результате висмут успешно эрадицировал H. pylori у 50% больных [10]. Следующее РКИ оценивало совместное применение коллоидного субцитрата висмута и циметидина, отдельно или в сочетании с тинидазолом, в результате было выявлено, что коллоидный субцитрат висмута и тинидазол достигли эрадикации H. pylori почти у 75% пациентов [11]. С добавлением второго антибиотика тетрациклина или амоксициллина частота эрадикации в более поздних РКИ превысила уже 80% [12–14]. Тем не менее, были выявлены некоторые проблемы, связанные с тройной терапией на основе висмута, — это большое количество таблеток, которые пациенты были обязаны принять, продолжительность терапии и побочные эффекты, например, изменение вкуса, тошнота и диарея. Систематический обзор и метаанализ A. Ford и соавт. убедительно свидетельствуют о том, что соединения висмута, используемые либо отдельно, либо в сочетании с антибиотиками и ингибиторами протонной помпы (ИПП) для эрадикации H. pylori, являются безопасными и хорошо переносятся [15].

ВТД замедляет процессы всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклин, амоксициллин), способствуя тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом — месте приложения при лечении хеликобактериоза. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что ВТД обладает синергизмом с другими антибиотиками в отношении H. pylori. Благодаря этому свойству он стал непременным компонентом антихеликобактерной терапии, а его сочетание с двумя антибиотиками и поныне называют «классической тройной терапией». Кроме того, одним из способов преодоления резистентности H. pylori является применение в качестве базисного препарата коллоидного трикалия дицитрата висмута. Это положение подтверждается изучением антибактериальной активности in vitro комбинаций различных препаратов с кларитромицином и амоксициллином в отношении штаммов H. pylori, чувствительных или резистентных к макролидам. Было показано, что свойства ВТД играли решающую роль в преодолении резистентности штаммов и получении стойкого бактерицидного эффекта указанных комбинаций препаратов [16].

Механизм антибактериального действия висмута трикалия дицитрата связан не только с нарушением адгезии микроорганизмов к эпителию слизистой оболочки, но и с нарушением синтеза АТФ в бактериальной клетке. Так, в исследовании in vitro инкубация H. pylori с висмута трикалия дицитратом приводила к выраженному угнетению роста микроорганизма и его последующей гибели [18]. Благодаря антихеликобактерной активности препараты коллоидного висмута позволяют повысить или сохранить эффективность эрадикационной терапии, особенно в условиях растущей антибиотикорезистентности H. pylori. Антихеликобактерный моноэффект ВТД составляет в среднем 14–40%. Преимущество препарата состоит в том, что не существует естественной или приобретенной резистентности H. pylori к ионам висмута. Сочетание с антибиотиками увеличивает степень эрадикации до 50%, а сочетание двух базисных препаратов — ингибитора протонной помпы и висмута трикалия дицитрата — с двумя антибиотиками позволяет преодолеть резистентность штаммов H. pylori к производным нитримидазолов либо кларитромицину.

Интересные результаты представили C. Srinarong и соавт. — 7-дневная стандартная тройная терапия плюс ВТД и пробиотик обеспечили отличную эрадикацию H. pylori (100%) в районах с низкой его резистентностью к кларитромицину, таких как Таиланд, независимо от CYP2C19 генотипа возбудителя [19].

В последние годы показано значение окислительного стресса, потенцируемого бактериями H. pylori (особенно имеющими генотип CagA+/vacAs1), в развитии хронического гастрита [20]. Препараты висмута оказались способными улавливать свободные кислородные радикалы, образующиеся при окислительном стрессе и повреждающие СО желудка, что служит одной из составляющих их цитопротективного действия [21].

BTД хорошо зарекомендовал себя и как препарат, который с успехом может назначаться при лечении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-ассоциированной гастропатии). Так, при сравнительном изучении эффективности применения ВТД и ранитидина заживление язв и множественных эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки через 4 нед лечения было достигнуто у 84,6% больных, получавших ВТД, и лишь у 50% пациентов, получавших ранитидин [22]. В сравнительном исследовании по эффективности применения ВТД (в дозе 240 мг 2 раза в сутки) в комбинации со стандартной дозой омепразола (20 мг в сутки) и монотерапии омепразолом у больных с НПВП-ассоциированной гастропатией заживление эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки через 2 нед лечения было достигнуто соответственно у 56,7% и 30,3% больных, а через 4 нед — у 100% и 93,9% пациентов. Повышение уровня простагландинов в СО желудка, отмечавшееся на фоне приема ВТД, свидетельствовало о цитопротективном действии препарата [23, 24].

Благодаря известным антидиарейным свойствам, соединения висмута широко используются для лечения эпизодических поносов у детей и взрослых на протяжении целого столетия [25–28]. Ряд исследований подтвердили эффективность висмута субсалицилата в профилактике и лечении диареи (E. coli энтеротоксигенной) путешественника. Энтеротоксигенная E. coli обнаруживалась реже у тех путешественников, которые получали висмута субсалицилат, чем у тех, кто получали плацебо, доказывая, что висмута субсалицилат предотвращает диарею, уменьшая количество и подавляя размножение энтеротоксигенной E. coli [29].

Два исследования сообщили об эффективности лечения висмутом в клизмах при язвенном колите с поражением дистальных отделов. Клинико-лабораторное улучшение наблюдалось у 60% пациентов, резистентных к обычной терапии, а у 40% пациентов была достигнута полная ремиссия после 8 недель терапии [30]. Многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, сравнительное исследование показало, что при сравнении эффективности лечения висмутом в клизмах с клизмами 5-аминосалициловой кислоты был установлен эквивалентный терапевтический эффект при лечении левостороннего язвенного колита [31]. Пероральный висмут также эффективен при микроскопическом колите [32] и в качестве колостомического дезодоранта [33].

В дополнение к своим антибактериальным свойствам [34, 25], висмут также обладает противовоспалительными эффектами [36] при прохождении по кишечнику. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие роль висмута в ингибировании активности индуцируемой синтазы оксида азота в эпителиальных клетках кишечника, а также в индукции гемоксигеназы-1, тем самым обуславливая терапевтический эффект при воспалительных и окислительных реакциях, связанных с воспалительными заболеваниями кишечника [37]. Еще одно экспериментальное исследование показало способность висмута поглощать кислород свободных радикалов в контексте химических повреждений слизистой желудка [38]. Учитывая эти антибактериальные и противовоспалительные механизмы, можно теоретически предположить, что висмут должен играть определенную роль в патогенетическом лечении острой и хронической диареи, как антибактериальный и антитоксический агент [39].

Сероводород, другие зловонные и токсичные соединения продуцируются бактериями толстой кишки при гниении белка. При умеренно тяжелой форме язвенного колита [40] сероводород участвует в ингибировании окисления бутирата слизистой толстой кишки, что делает слизистую оболочку более уязвимой к воспалительным агентам [41, 42]. Висмут, соединяясь с сероводородом, образует нерастворимый безвредный сульфид висмута и окрашивает кал в черный цвет [43].

Целью нашего оригинального исследования стала оценка сравнительных характеристик инфракрасных спектров (ИК-спектров) двух готовых лекарственных форм висмута. В исследовании проанализированы спектральные характеристики наиболее востребованных висмут-содержащих препаратов, а именно препаратов Де-Нол® (Нидерланды) и Новобисмол® (Россия). Активным действующим веществом этих препаратов является висмута трикалия дицитрат.

Таким образом, данное исследование указывает на практически полную фармацевтическую эквивалентность исследованных нами препаратов Де-Нол® и Новобисмол®.

Литература

ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово

Источник

Препараты висмута в детской гастроэнтерологии

Препараты висмута использовались для лечения гастродуоденальных заболеваний и инфекций, вызванных спирохетами, уже в ХVIII в. В основе эффектов препаратов висмута лежит их способность образовывать на поверхности слизистой оболочки пленки, особенно с повр

Препараты висмута использовались для лечения гастродуоденальных заболеваний и инфекций, вызванных спирохетами, уже в ХVIII в. В основе эффектов препаратов висмута лежит их способность образовывать на поверхности слизистой оболочки пленки, особенно с поврежденными денатурированными белками. Кроме того, препараты висмута обладают некоторым сосудосуживающим дейст­вием. Однако среди многообразия существующих препаратов, содержащих висмут, не все обладают одинаковыми свойствами. Известно, что соли тяжелых металлов, к которым относится и висмут, при употреблении в чрезмерном количестве могут привести к интоксикации, которая проявляется слабостью, снижением аппетита, артралгиями, подъемом температуры. В более тяжелых случаях могут отмечаться гингивиты и стоматиты, развитие нефропатии и энцефалопатии. Особое распространение препараты висмута получили в Германии и Англии в XIX столетии. Их действие заключалось, с одной стороны, в уничтожении микроорганизмов, а с другой — в образовании защитной пленки из преципитатов, препятствующей ретроинфузии ионов водорода. Исторически соли висмута использовались как сильное вяжущее средство и активно применялись для лечения различного рода диарей. На вооружении у медиков имелось большое разнообразие солей висмута: субнитрат, субкарбонат, субгалат, тартрат и субсалицилат [4]. Однако активность их была неодинаковой. Проводя исследования с разными препаратами висмута, K. Vog и соавт. показали, что эти соли по-разному накапливаются в организме и по-разному действуют на H. pylori. Так, если для коллоидного субцитрата висмута (Де-Нол) необходимо всего 8 мг/л для достижения минимальной подавляющей концентрации (МПК) 50, то неколлоидного субцитрата висмута потребуется в 2 раза больше, а при использовании субнитрата висмута для тех же целей его необходимо будет взять в 16 раз больше (128 мг/л).

Среди средств, обладающих антибактериальным эффектом, одним из первых препаратов, которые начали использовать для лечения H. pylori-инфекции, стал Де-Нол, представляющий собой трикалия дицитрат висмута, превращающийся в просвете ЖКТ в коллоидную субстанцию [22, 10, 15]. Известные висмутсодержащие препараты (Висмута нитрат основной, Викалин, Викаир, Виснол) могут использоваться в схемах лечения болезней, ассоциированных с H. pylori, однако они будут крайне неэф­фективны. При увеличении же дозировки этих препаратов и повышении эффективности проводимой терапии возможно развитие осложнений, присущих висмутсодержащим препаратам.

В то же время только коллоидный трикалия дицитрат, получивший коммерческое название Де-Нол, является солью, растворимой в воде. Оптимальная растворимость Де-Нола в желудочном соке находится в пределах рН 4 и 7. Соединение дицитрата с гидроокисью висмута способствует образованию молекулярных комплексов различной структуры и размеров, что приводит к переходу водного раствора в коллоидный [23]. Другие соли этого металла, не являющиеся комплексными, чтобы стать дисперсными и тем самым получить возможность проявить антибактериальную активность, должны быть определенным образом подготовлены с помощью сильных кислот или щелочей или даже воздействием ультразвука. Такая подготовка не может быть осуществлена in vivo. Преимуществами Де-Нола по сравнению с другими солями висмута являются также более низкий уровень МПК, нежели у блокаторов Н₂-рецепторов гистамина и блокаторов протонового насоса. Антихеликобактерные свой­ства Де-Нола обеспечиваются за счет снижения адгезии H. pylori к клеткам эпителия; ослабления действия ферментов H. pylori (уреаза, каталаза, липаза); разрушения бактериальной стенки благодаря образованию комплексов-депозитов на бактериальной стенке и в периплазматическом пространстве [9, 16, 6]. Критерием антихеликобактерного действия для препаратов висмута является их способность подавлять адгезию H. pylori. В этом отношении существующие препараты не могут составить конкуренции Де-Нолу, так как у большинства из них рост антиадгезивной активности начинается после концентрации 500 мкг/мл, в то время как у Де-Нола она составляет практически 100% при концентрации в 1000 раз меньше. Коллоидная форма Де-Нола позволяет ему эффективно пенетрировать в желудочную слизь, поэтому препарат хорошо проникает вглубь желудочных ямок и даже может захватываться эпителиоцитами, что позволяет ему уничтожать бактерии, находящиеся в недосягаемости для других антибактериальных средств.

Оценкой действия антибактериального препарата в организме является не только МПК, но и его влияние на кинетику роста микроба, поскольку этот показатель лучше отражает то, как дейст­вительно работает препарат. Так, исследование кинетики роста H. pylori in vitro при добавлении в среду различных препаратов показало, что наиболее сильным и быстрым бактерицидным эффектом обладал кларитромицин (2–8 ч инкубации); Де-Нол, ципрофлоксацин и метронидазол приводили к выраженному угнетению роста в период действия препаратов от 8 до 24 ч после добавления их в среду, а производные пенициллина проявляли максимум своего дейст­вия после 48 ч. Следовательно, Де-Нол обладает ингибирующим рост H. pylori действием, сравнимым с таковым у отдельных антибиотиков, при этом действует длительно, проявляя максимум своей бактерицидной активности в течение 16 ч и разрушая покоящиеся клетки [3].

Де-Нол также обеспечивает более быстрое и качественное заживление дефектов слизистой оболочки за счет ряда факторов, а именно: благодаря своей коллоидной структуре и наличию большого количества свободных радикалов, он непосредственно соединяется как с клетками эпителия, так и с молекулами белка в зонах некроза, изолируя дно язвы от пищеварительного кислотно-пептического фактора, образуя достаточно прочную пленку в области поврежденной слизистой оболочки [12, 18]. Де-Нол способствует репаративной регенерации слизистой оболочки, создавая для нее оптимальные условия: образуя коллоид в желудочном содержимом и восстанавливая толщину и вязкость слоя желудочной слизи, он выступает своеобразным стабилизатором клеточных мембран эпителиоцитов, что позволяет быстро восстановить нормальную структуру эпителия. Кроме защитных свойств, трикалия дицитрат висмута, попадая на поверхность слизистой оболочки эпителия, стимулирует локальный синтез простагландинов, в частности простагландина Е2 [11, 14], и снижает активность пепсина и пепсиногена за счет взаимодействия при низком значении рН отрицательно заряженных солей висмута, образующихся из коллоидного субцитрата висмута, с положительно заряженными группами пепсина, что приводит к инактивации фермента [5]. Де-Нол, стимулируя секрецию гидрокарбонатов, образует комплексы со слизью, создавая барьер для диффузии соляной кислоты [19, 24]; кроме того, ингибирует пептическое разрушение эпидермального фактора роста — пептида, вырабатывающегося подчелюстными слюнными железами и стимулирующего рост эпителиальных клеток слизистой оболочки [17].

При приеме Де-Нола внутрь менее 1% препарата всасывается в желудке, тонкой кишке и элиминируется почками, а остальная часть выводится из организма кишечником [7, 20]. Это свойство препарата позволяет принимать его достаточно продолжительно, причем концентрация висмута в сыворотке крови держится (в среднем) на уровне 37,67 ± 25,06 мкг/л (P. R. Froomes et al., 1989; F. Iwanczak, et al., 1995) и полностью выводится на 30-й день после лечения. Было обнаружено также, что при одновременном применении омепразола с Де-Нолом абсорбция висмута из Де-Нола увеличивалась, что приводило к повышению его концентрации в сыворотке крови, но клинически было незначимым [21].

Нельзя забывать: несмотря на многие положительные качества этого препарата, он является солью тяжелого металла. А данная группа препаратов опасна развитием многих побочных эффектов или осложнений при их передозировке. При приеме Де-Нола возможными осложнениями могут стать различные диспепсические реакции (тошнота, рвота, снижение аппетита, неприятный «металлический» вкус во рту, метеоризм, запоры), нередко сопровождающиеся проявлением болевого синдрома в эпигастрии, по ходу кишечника или в перианальной области. Кроме того, возможно развитие различных состояний: гингивитов, артралгий, нефропатий, а также энцефалопатии и псевдомембранозного колита. Причинами указанных явлений является повышение в сыворотке крови концентрации висмута. Так, признаки висмутовой энцефалопатии (головная боль, головокружение, повышенная возбудимость или сонливость, нарушение сна, депрессия, светобоязнь, шаткость походки) начинают проявляться при концентрации висмута выше 1500 мкг/л (Buge A. et al., 1981), другие побочные эффекты могут возникнуть при повышении концентрации висмута в крови свыше 100 мкг/л (P. R. Froomes et al., 1989). Высокая эффективность и широкая доступность препаратов висмута в середине ХХ в. привели к его чрезмерному употреблению во многих странах Европы, в результате чего, например, во Франции и Италии отмечались множественные случаи висмутового отравления с развитием энцефалопатии и даже летальными исходами. В результате этого препараты висмута (в том числе и трикалия дицитрат) в некоторых европейских странах до сих пор не используются.

Однако дальнейшее изучение фармакокинетики этого препарата показало, что Де-Нол замедляет процессы всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклин, амоксициллин), способствуя тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом — месте приложения при лечении хеликобактериоза. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что Де-Нол обладает синергизмом с другими антибиотиками в отношении Н. pylori. Благодаря этому свойству он стал непременным компонентом антихеликобактерной терапии, а его сочетание с двумя антибиотиками и поныне называют «классической тройной терапией» [2]. Кроме того, одним из способов преодоления резистентности Н. pylori является применение в качест­ве базисного препарата коллоидного трикалия дицитрата висмута. Это положение подтверждается изучением антибактериальной активности in vitro комбинаций различных препаратов с кларитромицином и амоксициллином в отношении штаммов Н. pylori, чувствительных или резистентных к макролидам. Было показано, что свойства Де-Нола играли решающую роль в преодолении резистентности штаммов и получения стойкого бактерицидного эффекта указанных комбинаций препаратов.

Для оценки эффективности и безопасности применения у детей различных схем тройной терапии, базисным препаратом которых является коллоидный трикалия дицитрат висмута (Де-Нол), нами было обследовано 186 детей, страдавших хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ), ассоциированными с H. pylori-инфекцией, в возрасте от 6 до 15 лет (97 мальчиков и 89 девочек). Все они имели длительный анамнез заболевания, превышавший год. Большинство детей неоднократно получали курсы антацидов, цитопротекторов, ферментов, фитотерапии, однако эрадикационная терапия никому не проводилась. У всех пациентов была типичная клиническая картина, характерная для воспалительных заболеваний ВОПТ. Кроме того, у 21% обследованных детей имелись эрозии слизистой оболочки различных отделов (пищевод, желудок, луковица двенадцатиперстной кишки), у 12 (6,5%) детей определялись активные единичные или множественные язвы луковицы двенадцатиперстной кишки. Для диагностики H. pylori-инфекции применялись полимеразная цепная реакция (ПЦР) биопсийного материала из антрального и фундального отделов желудка, ПЦР копрофильтрата, иммуноферментный анализ фекалий (ИФА), гистологическое исследование биоптатов; в качестве экспресс-диагностики использовались быстрый уреазный тест и серологическая диагностика. Положительные результаты ПЦР биопсии были получены у 93%, кала — у 56%, ИФА кала — у 89%, быст­рого уреазного теста — у 79%, серологических исследований — у 90% детей. При гистологическом исследовании у 100% пациентов была диагностирована H. pylori-инфекция, причем слабая степень обсеменения выявлена у 29%, средняя — у 50%, высокая — у 21% детей.

Все больные в течение 7 дней получали анти-Н. pylori-лечение по определенным схемам. Первая группа: Де-Нол — 8 мг/кг/сут (не более 480 мг/сут), нифурател — 15 мг/кг/сут, амоксициллин — 30 мг/кг/сут (не более 1000 мг); вторая группа (20 человек): Де-Нол, нифурател в тех же дозировках и кларитромицин — 7,5 мг/кг/сут (не более 500 мг); третья группа — Де-Нол, амоксициллин, кларитромицин. При наличии резистентных штаммов H. pylori или проведения предыдущей неудачной эрадикационной терапии в течение последнего года назначалась квадротерапия, включавшая Де-Нол, нифурател, амоксициллин и омепразол (0,5 мг/кг). После окончания эрадикационной терапии прием Де-Нола продлевался еще на одну неделю.

После проведенной терапии у всех детей была достигнута клиническая ремиссия и отмечалась положительная динамика эндоскопической картины. Однако при использовании схем с амоксициллином отмечалось усиление метеоризма и появление диареи (p

П. Л. Щербаков, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Нижевич, кандидат медицинских наук
В. В. Кашников, кандидат медицинских наук
П. А. Татаринов, кандидат медицинских наук
В. Б. Белоусов, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Дюков, кандидат медицинских наук
НЦЗД РАМН, РГМУ, Москва
Республиканская ДКБ, Уфа
Областная ДБ, Ставрополь

Источник