вирус персистирует это значит что
Разные аспекты вирусной персистенции
С открытием в 1892 г. вирусов существующие представления лишь укрепились, тем более что и само слово «вирус» в переводе с латинского означает «яд». Тому же служил и многовековой опыт наблюдения за эпидемиями оспы, позднее за вспышками (порой тоже эпидемиями) желтой лихорадки, полиомиелита, краснухи, кори и наконец не менее, а порой и более грозными эпидемиями и пандемиями гриппа.
Наиболее распространенная форма взаимодействия
Между тем с 20-х годов прошлого столетия начали появляться и постепенно накапливаться факты, не укладывавшиеся в рамки существовавших представлений об инфекционном процессе. Тогда, в самый разгар борьбы с тяжелыми вирусными заболеваниями, в научной литературе стали публиковаться сообщения о возможности присутствия некоторых вирусов в организме здоровых людей. Так, в 1921 г. в Париже было опубликовано первое сообщение об обнаружении в слюне внешне здоровых людей вируса герпеса. Позднее в Румынии наблюдали случаи носительства вируса полиомиелита у здоровых детей. Примерно в те же годы начали появляться сообщения о длительном выделении разных вирусов из организма иммунизированных людей и животных.
Данные, свидетельствующие о персистенции вирусов в организме, долго носили эпизодический характер. Их было принято рассматривать скорее как казуистические случаи, чаще всего вызывающие недоумение. Однако с середины 50-х годов в этой области вирусологии произошли большие изменения, обусловливающиеся резкой интенсификацией исследований латентных, хронических и медленных инфекций. Это сопровождалось рядом замечательных открытий и, что совершенно естественно, коренным образом изменило взгляды на природу и характер вирусной персистенции.
Основным стимулом для развертывания подобного рода работ послужило открытие в 1953 г. аденовирусов, когда американские исследователи при пассировании клеток лимфоидной ткани человека в условиях in vitro наблюдали спонтанно наступающий цитопатический эффект, сопровождающийся выходом вируса в среду.
Очень скоро эти и другие вирусы были выделены от внешне здоровых людей из тканей миндалин и почек: аденовирусы 1-го, 4-го и 7-го типа, вирусы кори, краснухи, Коксаки В, ветряной оспы, цитомегаловирус. Еще большее число вирусов вскоре было выделено от внешне здоровых обезьян: они включают в свой состав представителей папова-, адено- и герпесвирусов, вирусов группы оспы, пикорна-, рео-, миксо- и парамиксовирусов. Вслед за этим было показано, что целый ряд вирусов можно выделять и из организма гнотобионтов, что ставит под сомнение вирусологическую стерильность подобных организмов.
Открытие все большего числа вирусов, способных формировать in vivo или in vitro состояние носительства, сопровождающегося или не сопровождающегося выраженными патологическими проявлениями, вскоре привело к накоплению значительного количества терминов, что в большой мере препятствовало классификации наблюдаемых явлений. Именно поэтому в 1957 г. на первом международном симпозиуме по латенции и маскированию вирусных и риккетсиозных инфекций было принято специальное решение по терминологии.
За несколько десятилетий активного изучения вирусной персистенции накопился огромный фактический материал, однозначно свидетельствующий о широком распространении этого явления в природе. Более того, оказалось, что все вирусы без исключения способны формировать и поддерживать в организме скрытую форму персистенции, то есть латентную инфекцию, включая возбудители таких абсолютно смертельных заболеваний, как подострые трансмиссивные губкообразные энцефалопатии, вызываемые прионами.
Так была поставлена точка в долгой и трудной истории изучения способности организма отвечать на вирусное заражение. Сегодня является общепризнанным мнение, что наиболее распространенной формой взаимодействия вируса с хозяином (человек, животные, насекомые, растения, бактерии) является персистенция, особенно ее скрытая форма. Отсюда ясно, что исследования вирусной персистенции представляют особо важную проблему, и ниже мы остановимся на ее основных аспектах.
Особенности инфекционного процесса
Прежде всего следует подчеркнуть эпидемиологический аспект. Как уже упоминалось, персистенция вируса в организме может сопровождаться его выделением в окружающую среду. При скрытой форме персистенции такое выделение будет носить скрытый и, естественно, неконтролируемый характер, наиболее ярким примером которого служит персистенция вируса простого герпеса в чувствительных узлах тройничного нерва. До 35-летнего возраста вирусом герпеса заражается до 90% населения. Другим примером служат результаты наблюдений в Индии и Европе, показавшие возможность существования скрытой персистенции вируса бешенства у собак, укусы которых приводили к развитию смертельных случаев заболевания бешенством людей. Такие собаки оставались здоровыми, хотя от них и был выделен вирус бешенства. Лабораторными исследованиями в Иране обнаружено, что собаки, зараженные малыми дозами уличного вируса бешенства, остаются внешне здоровыми, хотя в мозговой ткани у них и содержится вирус. Добавим к этому данные, описывающие скрытую персистенцию вируса бешенства в организме грызунов и летучих мышей.
Не менее важным является иммунологический аспект проблемы. Давно и хорошо известно, что присутствие в организме персистирующего вируса сопровождается приобретением высокой устойчивости к повторному заражению этим вирусом. Сегодня накоплены веские доказательства, что пожизненный противокоревой иммунитет обусловлен практически пожизненной персистенцией вируса после перенесенной кори. По этой же причине живые вирусные вакцины оказываются значительно эффективнее убитых или вакцин, содержащих отдельные компоненты вириона. Продолжительность иммунитета, сформированного в результате иммунизации живой вакциной, оказывается тем большей, чем продолжительнее персистенция вакцинального вируса в организме.
Определенное своеобразие отмечается и при рассмотрении патогенетических особенностей инфекционного процесса, характеризующегося вирусной персистенцией. Например, в отличие от острой при медленной гриппозной инфекции признаки воспаления не обнаруживаются, а вместо этого в организме развивается первично дегенеративный процесс. В условиях иммунодепрессии он медленно прогрессирует, захватывая практически все органы и ткани, но особенно ярко проявляется в мозговой ткани, где гибель нервных клеток приводит к формированию губкообразного состояния, характерного для медленных вирусных инфекций прионовой природы.
Хорошо известно, что, например, при кори у детей вирус рано обнаруживается в крови, моче, конъюктивальной жидкости и глоточных смывах. Отсюда понятна и диагностическая тактика, основанная на стремлении выделить вирус в ранние сроки заболевания. Однако иная ситуация складывается при подостром склерозирующем панэнцефалите, который отличается персистенцией вируса кори только в мозговой ткани и притом в дефектной форме, что не позволяет выделить его рутинными методами. Заметим, что сходная ситуация отмечается и при медленной гриппозной инфекции у детей, в форменных элементах белой крови которых персистирует вирус гриппа, отличающийся дефектом в гене.
Многолетний опыт выделения из организма человека или животных разных вирусов позволил накопить факты, свидетельствующие о возможности весьма глубоких изменений их свойств в процессе длительной персистенции. Этот новый генетический аспект важен, по крайней мере, с двух точек зрения: во-первых, приобретенные изменения могут затрагивать важные для диагностики свойства вируса, а во-вторых, наряду с изменением других свойств вирусов в процессе длительной персистенции все чаще обнаруживаются изменения их патогенности. Эта возможность не может оставаться незамеченной и дает повод подозревать вирусную персистенцию в качестве одного из возможных механизмов формирования новых эпидемически значимых вирусных штаммов.
Персистенция вирусов имеет не только отрицательные, но в большинстве случаев и положительные последствия. Выше уже говорилось об иммунологическом аспекте проблемы, когда вместе с персистирующим вирусом организм приобретает определенную «гарантию» не заболеть при повторном заражении. Здесь же напомним мнение некоторых исследователей, рассматривающих сам факт вирусной персистенции с более широких позиций, а именно как механизм адаптации организма к постоянно меняющимся условиям существования.
Этот адаптационный аспект подразумевает вирусную персистенцию как механизм сезонной перестройки организма, в отличие от таких известных механизмов, которые осуществляются с помощью эндокринной и нервной системы. В качестве примера могут быть приведены результаты клинических наблюдений, свидетельствующие о заметном улучшении самочувствия у страдающих бронхиальной астмой после перенесения ими гриппозной инфекции, что, как полагают, обусловлено формированием и поддержанием у них в организме персистенции вируса гриппа.
Таким образом, персистенция вирусов выступает в качестве универсального механизма взаимодействия возбудителя и хозяина, которое может иметь разную продолжительность, причем его результаты не всегда легко предвидеть.
Персистирующие инфекции у детей младшего и старшего возраста
Введение
В начале ХХ века ведущая роль принадлежала инфекциям бактериальной природы (скарлатина, дифтерия, коклюш, дизентерия). Во второй половине ХХ и в начале ХХI веков доминируют инфекционные заболевания вирусной этиологии (грипп, ОРВИ, энтеровирусные, ротавирусная, герпетическая инфекции и др.). Ежегодно в Российской Федерации регистрируются от 31 до 36 млн. случаев инфекционных заболеваний, в том числе более 18 млн. случаев среди детей (О.В. Шарапова, 2004). В структуре заболеваемости у детей преобладают острые инфекции верхних дыхательных путей различной этиологии. Латентные и персистирующие формы инфекций у детей остаются малоизученными. Возникновение и развитие персистирующих инфекций нередко обусловлено внутриутробным инфицированием детей. Актуальность изучения перинатальных инфекций обусловлена широкой циркуляцией возбудителей в популяции и высокой частотой передачи их ребенку от матери (Исаков В.А. с соавт., 2006). Наряду с острым течением инфекции, у ребенка может наблюдаться длительная персистенция возбудителя с формированием медленно текущего хронического инфекционного процесса. Атипичность клинических проявлений при внутриутробном заражении плода, трудность лабораторного диагноза и низкий уровень информированности врачей приводят к поздней диагностике внутриутробных инфекций у детей. Однако в сознании врачей все больше укрепляется мнение, что патология периода новорожденности имеет больше отношение к инфекции, чем к родовой травме и нарушениям плацентарного кровообращения. Среди сложных проблем внутриутробных инфекций наибольшее значение имеют случаи инфицирования с медленным течением и манифестацией не в периоде новорожденности, а в более старшем возрасте (Kimberlin D.W., 2005). По данным В.Ф. Учайкина (2004), у большинства детей, умерших в детском возрасте (до 14 лет) от различных причин, фоновым заболеванием была внутриутробная инфекция и связанное с ней иммунодефицитное состояние.
Персистирующие и латентные инфекции довольно широко распространены, однако до сих пор их последствия для будущего здоровья детей педиатрами явно недооцениваются. Чаще всего персистирующие и латентные инфекции у детей развиваются при инфицировании внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы). Из вирусных инфекций, способных дать персистенцию на длительный срок жизни ребенка, все чаще выявляются герпесвирусы, вирус цитомегалии, вирус болезни Эпштейна-Барр и др. Из постнатально перенесенных заболеваний у детей дошкольного и школьного возраста персистирующее и латентное течение возникает при иерсиниозной инфекции (кишечный иерсиниоз, псевдотуберкулез).
Хламидийная инфекция
Хламидии вызывают значительно большее число болезней, чем считалось ранее. Доказана роль отдельных представителей семейства хламидий в репродуктивном здоровье женщин и формировании патологии плода и новорожденного.
Микоплазмоз
Микоплазмы являются одной из наиболее частых инфекций плода, они вызывают поражение оболочек последа и различных органов плода. При инфицировании микоплазмами оболочки последа имеют макроскопически диффузные бляшковидные утолщения.
Персистирующие инфекции семейства герпесвирусов
Этиология. По механизму действия на человека вирусы семейства герпеса делятся на три подсемейства: α, β, γ. Для α-герпесов (вирусы простого герпеса и варицелла-зостер) характерно преимущественное поражение кожи и слизистых, а также персистенция в нервных ганглиях.
Герпесвирусная инфекция
Известно 8 типов герпес-вируса, выделенного у человека. Все они имеют общие антигены, сходную структуру и являются ДНК-геномными внутриклеточными возбудителями. Герпес-вирусы состоят из 3 основных компонентов: нуклеоида, представляющую собой двунитчатую ДНК, капсида и белково-липидной оболочки. Этиологически значимыми вирусами являются вирусы простого герпеса-1 (ВПГ-1) и ВПГ-2.
Цитомегаловирусная инфекция
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) наиболее частая причина внутриутробных инфекций. Частота врожденной ЦМВИ колеблется от 0,3 до 2,45 %. По данным серологических исследований инфицированность ЦМВ составляет 40-60% детей в возрасте до 5 лет.
Болезнь Эпштейна-Барр. Инфекционный мононуклеоз
Этиология. Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и характеризуется лихорадкой, интоксикацией, генерализованной лимфаденопатией, увеличением печени и селезенки.
Токсоплазмоз.
В различных районах нашей страны антитела к токсполазмам имеют от 5 до 50% населения. Динамика пораженности детей с 6 месяцев до 14 лет характеризуется возрастающей кривой от 0-3% до 40% в 7-14 лет.
Иерсиниозы
Возбудители данной инфекции способны длительно персистировать в органах и тканях больного ребенка, периодически после даже незначительных провокаций способны давать рецидивы инфекции.
Микст-инфекции
Структура инфекционной патологии претерпела существенные изменения и сейчас в ней преобладают микст-инфекции. Особую проблему представляют дети с внутриутробной инфекцией, иммунная система которых еще до рождения подвергается сильной антигенной нагрузке. Несмотря на самые современные антибиотики, лечение таких больных, к сожалению, не всегда бывает успешным и одна из причин этого – несвоевременная или неполная диагностика всего спектра патогенов.
Заключение.
Независимо от вида возбудителя, если инфекция принимает персистентное или латентное течение, необходимо проводить клинико-лабораторный диагностический поиск с целью уточнения стадии инфекционного процесса, своевременного выявления реактивации возбудителей для решения вопроса о лечебной тактике.
При микст-инфекциях, затяжном или хроническом инфекционном процессе (в случаях синтропии) педиатр при диспансерном наблюдении больных должен нацеливать лечение на повышение иммунологической реактивности детей и выбирать эффективные этиотропные средства и выгодные сроки для эрадикационной терапии.
Возрастные дозы лекарственных препаратов, используемых при лечении персистирующих инфекций у детей.
Ликопид, табл. по 1 и 10 мг
Новорожденным детям – по 0,5 мг (1/2 табл.) 2 раза в день за 20 мин. до еды
От 6 мес. и старше – по 1 мг 1 раз в день
Виферон-1, свечи по 150.000 МЕ
Новорожденным детям – по 1 свече 2 раза в сутки через 12 часов
Недоношенным детям ( 37 недель ГВ) от 0 до 7 дней – по 5 мг/кг/сут. на 2 введения в/венно или в/мыш.
Новорожденным детям (>37 недель ГВ) от 7 дней и старше – по 7,5 мг/кг/сут на 3 инъекции в/венно или в/мыш.
Зовиракс (ацикловир), флакон для инъекций по 250 мг, табл. по 200, 400 и 800 мг.
Новорожденным детям – по 10 мг/кг каждые 8 часов в/венно
От 3 мес. до 12 лет – суточная доза – 250 мг/м 2 пов. тела на 3 вливания в/венно
Внутрь назначается препарат в дозе по 100 мг 5 раз в сут.
Валацикловир, табл. по 500 мг
Детям – по 500 мг 2 раза в день, внутрь
Подросткам – по 1.000 мг 2-3 раза в день
Фамцикловир (фамвир), табл. по 125 и 250 мг
Внутрь по 125 мг 2 раза в день
Фоскарнет, флаконы 2,4% по 250 и 500 мл
По 40-60 мг/кг каждые 8 часов в/венно (или 180 мг/кг/сут. на 3 вливания в/венно)
Гепон, флаконы по 2 мг
По 2 мг 2 раза в день внутрь
Для орошения слизистой 2 мг разводят 3 мл физиологического раствора на одну процедуру, 2 орошения в день.
Ганцикловир (цимевен), флакон для инъекций по 500 мг, капсулы по 250 мг
Разовая доза – 5 мг/кг каждые 12 часов, в/венно.
До 1 года – 1 пакетик в день
1-2 года – 2 пакетика
Старше 2 лет – 2-3 пакетика
Глицин, табл. по 0,1 г
Витамин В12 (цианокобаламин), ампулы по 1 мл содержит 30, 100, 200 или 500 мкг цианокобаламина.
Недоношенным детям и в раннем возрасте – 30 мкг/сут. 1 раз в день, №15
Детям от 2 лет и старше – 100-200 мкг/сут. через день, курс 10 инъекций.
Глютаминовая кислота, табл. по 0,25 и 0,5 г
Детям до 1 года – 0,1 г
Старше 10 лет – 1,0 г
Препарат назначают 2-3 раза в день за 15-30 мин. до еды.
Суспензия в 1 мл = 10 мг
Детям до 1 года – по 10 мл. 3 раза в день
Вобэнзим, табл.
Доза для детей – 1 табл. на 6 кг массы тела/сут., дробить на 3 приема за 30 мин. до еды. Назначается детям с 4 лет.
Актовегин, драже по 0,2 г
До 36 мес. – 0,07- 0,1 г
Назначается 3 раза в день
Ампулы по 2,5, 5 и 10 мл (1 мл = 40 мг)
Старше 3 лет – 80-200 мг
Препарат вводится 1 раз в сутки в/мыш. или в/венно.
Мидокалм, табл. по 50 и 100 мг.
От 1 года до 6 лет – 5 мг/кг/сут. на 3 приема внутрь
7-14 лет – 2-4 мг/кг/сут. на 3 приема
Дибазол, 1 табл. для детей = 4 мг, ампулы по 2 мл (по 5 или 10 мг)
Детям до 1 года – 1 мг 1 раз в день
Старше 12 лет – 5 мг/сут.
Сульфодимезин, табл. по 0,5 г
Доза для детей – 50-100 мг/кг в сутки, внутрь на 3-4 приема
Хлоридин, табл. по 0,025 г
Доза для детей – 2 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 3 дней, затем по 1 мг/кг/сутки до 21 дня.
Лейковорин, табл. по 5 мг
5 мг/кг/сутки внутрь в 2 приема
Подкожно детям 1-2 мкг/кг/сутки (или 40 мкг/ м 2 поверхности тела)
Суточная доза для детей до 1 года – 0,025 г
12-16 лет – 0,25- 0,3 г
Назначают 2-3 раза в день после еды.
Церебролизин, ампулы по 1, 5 и 10 мл (в 1 мл = 215,2 мг церебролизина)
По 1-2 мл / 1 мл на 10 кг в/мыш. в течение 1 месяца
Экофлор, пакетик по 5 г
Препарат назначается с 3 лет.
От 3 до 7 лет – 1 пакетик 2 раза в день за 10 мин до еды
Старше 7 лет – 1 пакетик 3 раза в день
Трилакт, флаконы по 10 мл
Препарат не назначается детям до 1 года
От 1 года до 3 лет – по 2 мл 2 раза в день за 30 мин до еды
От 3 до 7 лет – 3-5 мл 2 раза в день
Старше 7 лет – по 10 мл 1-2 раза в день
Бифидум 791 БАГ, флаконы по 10 мл
Детям первых дней и месяцев жизни – по 3-5 капель 2 раза в день за 15 мин. до приема пищи, затем увеличение дозы (за 3-5 дней) до 15 капель 2 раза в сутки.
Детям от 3 мес. до 1 года – по 1,5-2,0 мл 2 раза в сутки
Детям от 1 года до 5 лет и старше – по 5-10 мл 2 раза в день.
Капли левомицетина (глазные), флакон по 10 мл 0,25% раствор
Детям по 1-2 капли в конъюнктиву глаза 5 раз в день
Эритромициновая глазная мазь, туба по 10 г – 0,5%
Закладывать в конъюнктивальную складку 5 раз в сутки
Видарабин, глазные капли, 3% во флаконе 5,0 мл
Детям по 1-2 капли в конъюнктиву глаз 3 раза в день
Трифлюридин, глазные капли, 1 и 3% во флаконе по 5 и 10 мл
Детям для закапывания в конъюнктиву глаза 3 раза в день.
Вопросы для тестового контроля.
1. Какая доза сумамеда применяется для лечения больных внутриутробным хламидиозом:
2. Какой из перечисленных клинических признаков характерен для детей с болезнью Эпштейна-Барр?
3. Выберите эффективный противовирусный препарат для лечения активной фазы цитомегаловирусной инфекции:
4. Выберите эффективный препарат для лечения фазы реактивации Эпштейна-Барр вирусной инфекции:
5. Какой срок лечения рекомендуется для больных с генерализованной формой врожденного токсоплазмоза?
6. В каком возрасте рекомендуется начинать профилактические прививки детям с внутриутробной генерализованной формой цитомегаловирусной инфекции?
7. Какой антибиотик является препаратом выбора у больного с генерализованной формой рецидивирующей иерсиниозной инфекции?
8. Какие иммуномодулирующие препараты применяются у больных с микст-герпесвирусными инфекциями?
9. Укажите возможные пути инфицирования вирусом цитомегалии новорожденных в перинатальном периоде их жизни:
10. Какие из перечисленных биохимических маркеров сохраняются более длительный срок при лечении цитомегаловирусного гепатита у детей?
Литература.
1. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. с соавт. Эпштейн-Барр вирус ассоциированные заболевания верхних отделов органов пищеварения // Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов Росси. «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». – Москва. – 2004. – с. 14-16.
3. Гончар Н.В., Думова Н.Б. с соавт. Выявление вируса простого герпеса в эпителии слизистой оболочки пищевода у детей с клиническими признаками гастродуоденальной рефлюксной болезни. // Сборник научных трудов, посвященный 10-летнему юбилею ГДДЦ. «Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии». – СПб. – 2001. – С. 165-167.
5. Иванова В.В., Железнякова Г.Ф., Аксенов О.А. и др. Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии. Инфекционные болезни. – 2004. – 4. – с. 5-12
8. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. – Санкт-Петербург. – 2006. – с. 302
12. Мусаев А.М.-Я., Волынец Г.В., Маккаев Х.М. Связь хронического аденотонзиллита и фарингита у детей, страдающих заболеваниями верхних отделов органов пищеварения, с хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекцией // Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». – Москва. – 2004. – С. 16-17.
14. Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии. Под ред. А.А. Баранова. Изд. группа «Гэстар-Медиа», 2007. – с. 394-396
15. Симовьян Э.Н., Сизякина Л.П., Сарычев А.М. и др. Особенности клинических проявлений и иммунных сдвигов при реактивации Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей. // Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». – 4. – Материалы. – Москва. – 2005. – с. 166
16. Современная терапия в неонатологии (Перевод с англ.). Под ред. проф. Н.П. Шабалова. М.: «Медпресс», 2000. – с. 62-63, 168-170
18. Судакова Н.М. Состояние здоровья детей, родившихся у женщин с урогенитальным хламидиозом. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 2006. – № 5. – с. 26
21. Царегородцев А.Д. Ребенок и лекарство. – Москва. – 2008. – Т.1. – С. 56-57, 77-82
22. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. – СПб.: Элби-СПб., 2002. – С. 52-66.
23. Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В. Основы перинатологии. М.: «Медпресс-информ», 2002. – с. 476-487.
Клинические формы хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения
Какие заболевания могут вызвать вирус Эпштейна-Барра? Какие симптомы типичны для ВЭБ-инфекции? Существуют ли строго специфичные для ВЭБ изменения лабораторных показателей? Что включает в себя комплексная терапия ВЭБ-инфекции?
Какие заболевания могут вызвать вирус Эпштейна-Барра? Какие симптомы типичны для ВЭБ-инфекции?
Существуют ли строго специфичные для ВЭБ изменения лабораторных показателей?
Что включает в себя комплексная терапия ВЭБ-инфекции?
В последние годы наблюдается рост числа больных, страдающих хроническими рецидивирующими герпес-вирусными инфекциями, которые во многих случаях сопровождаются выраженным нарушением общего самочувствия и целым рядом терапевтических жалоб. Наиболее широко распространены в клинической практике лабиальный герпес (чаще вызывается Herpes Simplex I), опоясывающий лишай (Herpes zoster) и генитальный герпес (чаще вызывается Herpes simplex II); в трансплантологии и гинекологии часто встречаются заболевания и синдромы, вызванные цитомегаловирусом (Cytomegalovirus). Однако о хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), и ее формах врачи общей практики осведомлены явно недостаточно.
ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад. Вскоре стало известно, что вирус может вызывать у человека острый мононуклеоз и назофарингеальную карциному. В настоящее время установлено, что ВЭБ ассоциирован с целым рядом онкологических, преимущественно лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний (классические ревматические болезни, васкулиты, неспецифический язвенный колит и др.). Кроме того, ВЭБ может вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононуклеоза [1, 3, 6, 9,12]. Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов, подсемейство гамма-герпес-вирусов и род лимфокриптовирусов, содержит две молекулы ДНК и обладает способностью, как и другие вирусы этой группы, пожизненно персистировать в организме человека [6, 8]. У части больных на фоне иммунной дисфункции и наследственной предрасположенности к той или иной патологии ВЭБ может вызывать различные заболевания, о которых упоминалось выше. ВЭБ инфицирует человека, проникая через интактные эпителиальные слои путем трансцитоза в нижележащую лимфоидную ткань миндалин, в частности В-лимфоциты [7]. Проникновение ВЭБ в В-лимфоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21 — рецептор к С3d-компоненту комплемента. После инфицирования число пораженных клеток увеличивается посредством вирус-зависимой клеточной пролиферации. Инфицированные В-лимфоциты могут значительное время находиться в тонзиллярных криптах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной.
С инфицированными клетками ВЭБ распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови. Созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки (что происходит в норме при их встрече с соответствующим антигеном, инфектом) стимулирует размножение вируса, а последующая гибель (апоптоз) этих клеток приводит к выделению вирусных частиц [7] в крипты и слюну. В инфицированных вирусом клетках возможно два вида размножения: литический, то есть приводящий к гибели, лизису, клетки-хозяина, и латентный, когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области и слюнных желез. Кроме того, он способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов [1, 6, 8, 9]. В ядре клетки-хозяина ДНК ВЭБ может формировать кольцевую структуру — эписому, либо встраиваться в геном, вызывая хромосомные нарушения [14].
При острой или активной инфекции преобладает литическая репликация вируса.
Активное размножение вируса может происходить в результате ослабления иммунологического контроля, а также стимуляции размножения клеток, инфицированных вирусом под действием целого ряда причин: острой бактериальной или вирусной инфекции, вакцинации, стрессов и др.
По данным большинства исследователей, сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте. Пути передачи вируса различны: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. Но при попадании большого количества инфекта и/или наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы у пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза. Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:
Ближайший и отдаленный прогноз для больного с острой инфекцией, вызванной ВЭБ, зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции, генетической предрасположенности к тем или иным ВЭБ-ассоциированным заболеваниям (см. выше), а также от наличия ряда внешних факторов (стрессы, инфекции, операционные вмешательства, неблагоприятное воздействие окружающей среды), повреждающих иммунную систему. Было обнаружено, что ВЭБ обладает большим набором генов, дающим ему возможность в определенной мере ускользать от иммунной системы человека. В частности, ВЭБ вырабатывает белки — аналоги ряда человеческих интерлейкинов и их рецепторов, изменяющих иммунный ответ [5]. В период активного размножения вирус продуцирует ИЛ-10-подобный белок, который подавляет Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, нарушает все этапы функционирования естественных киллеров (то есть важнейших систем противовирусной защиты). Другой вирусный белок (BI3) также может подавлять Т-клеточный иммунитет и блокировать активность клеток-киллеров (через подавление интерлейкина-12). Еще одно свойство ВЭБ, как и других герпес-вирусов, высокая мутабельность, позволяет ему на определенное время избегать воздействия специфических иммуноглобулинов (которые были наработаны к вирусу до его мутации) и клеток иммунной системы хозяина. Таким образом, размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.
Клинические формы хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр
Хроническая активная ВЭБ-инфекция (ХА ВЭБИ) характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности [9]. Пациентов беспокоят слабость, потливость, нередко — боли в мышцах и суставах, наличие кожных высыпаний, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боли, тяжесть в правом подреберье, прежде нехарактерные для данного больного головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания, интеллекта. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалия различной степени выраженности. Нередко эта симптоматика имеет волнообразный характер. Иногда больные описывают свое состояние как хронический грипп.
У значительной части больных с ХА ВЭБИ наблюдается присоединение других герпетических, бактериальных и грибковых инфекций (герпес-лабиалис, генитальный герпес, молочница, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта).
ХА ВЭБИ характеризуется лабораторными (косвенными) признаками вирусной активности, а именно относительным и абсолютным лимфомоноцитозом, наличием атипичных мононуклеаров, реже моноцитозом и лимфопенией, в ряде случаев анемией и тромбоцитозом. При исследовании иммунного статуса у больных ХА ВЭБИ наблюдаются изменение содержания и функции специфических цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров, нарушение специфического гуморального ответа (дисиммуноглобулинемия, длительное отсутствие наработки иммуноглобулина G (IgG) или так называемое отсутствие сероконверсии к позднему нуклеарному антигену вируса — EBNA, что отражает несостоятельность иммунологического контроля размножения вируса. Кроме того, по нашим данным, более чем у половины больных снижена способность к стимулированной продукции интерферона (ИФН), повышено содержание сывороточного ИФН, имеют место дисиммуноглобулинемия, нарушение авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), уменьшено содержания DR+лимфоцитов, нередко повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК.
У лиц с выраженной иммунной недостаточностью возможно возникновение генерализованных форм ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной систем (развитие менингита, энцефалита, мозжечковой атаксии, полирадикулоневритов), а также с поражением других внутренних органов (развитие миокардита, гломерулонефрита, лимфоцитарного интерстициального пневмонита, тяжелых форм гепатита). Генерализованные формы ВЭБ-инфекции нередко заканчиваются летальным исходом [10, 15].
ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром характеризуется развитием анемии или панцитопении. Часто сочетается с ХА ВЭБИ, инфекционным мононуклеозом и лимфопролиферативными заболеваниями. В клинической картине преобладают интермиттирующая лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, панцитопения или выраженная анемия, печеночная дисфункция, коагулопатия. Гемофагоцитарный синдром, развивающийся на фоне инфекционного мононуклеоза, характеризуется высокой летальностью (до 35%). Вышеописанные изменения объясняют гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ1 и ряда других) Т-клетками, инфицированными вирусом. Эти цитокины активируют систему фагоцитов (размножение, дифференцировку и функциональную активность) в костном мозге, периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах. Активированные моноциты и гистиоциты начинают поглощать клетки крови, что приводит к их разрушению. Более тонкие механизмы этих изменений находятся в стадии изучения.
Стертые варианты хронической ВЭБ-инфекции
По нашим данным, ХА ВЭБИ нередко протекает стерто или под масками других хронических заболеваний.
Можно выделить две наиболее часто встречающиеся формы латентной вялой ВЭБ-инфекции. В первом случае больных беспокоит длительный субфебрилитет неясного генеза, слабость, боли в периферических лимфоузлах, миалгии, артралгии. Характерна также волнообразность симптоматики [11]. У другой категории больных помимо вышеописанных жалоб имеют место маркеры вторичного иммунодефицита в виде ранее нехарактерных для них частых инфекций дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, гениталий, которые на фоне терапии полностью не проходят или же быстро рецидивируют. Наиболее часто в анамнезе этих пациентов имеют место длительные стрессовые ситуации, чрезмерные психические и физические перегрузки, реже — увлечение голоданием, модными диетами и т. д. Нередко вышеописанное состояние развивалось после перенесенной ангины, ОРЗ, гриппоподобного заболевания. Характерными для этого варианта инфекции также являются устойчивость и длительность симптоматики — от шести месяцев до 10 и более лет. При повторных обследованиях обнаруживают ВЭБ в слюне и/или лимфоцитах периферической крови. Как правило, повторные углубленные обследования, проводимые у большинства этих пациентов, не позволяют обнаружить других причин длительного субфебрилитета и развития вторичного иммунодефицита.
Очень важен для постановки диагноза ХА ВЭБИ является и тот факт, что в случае устойчивого подавления вирусной репликации удается достичь длительной ремиссии у большинства пациентов. Диагностика ХА ВЭБИ затруднена из-за отсутствия специфических клинических маркеров заболевания. Определенный «вклад» в гиподиагностику вносит и недостаточная информированность практических врачей о данной патологии. Тем не менее, учитывая прогрессирующий характер ХА ВЭБИ, а также серьезность прогноза (риск развития лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, высокая летальность при развитии гемофагоцитарного синдрома), при подозрении на ХА ВЭБИ необходимо проводить соответствующее обследование. Наиболее характерный клинический симптомокомплекс при ХА ВЭБИ — это длительный субфебрилитет, слабость и снижение работоспособности, боли в горле, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, печеночная дисфункция, психические нарушения. Важным симптомом является отсутствие полного клинического эффекта от проведения общепринятой терапии астенического синдрома, общеукрепляющей терапии, а также от назначения антибактериальных препаратов.
При проведении дифференциальной диагностики ХА ВЭБИ в первую очередь следует исключить следующие заболевания:
Лабораторные исследования в диагностике ВЭБ-инфекции
Как уже упоминалось выше, все перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях).
По нашим данным, в иммунном статусе при ВЭБ-инфекции встречаются два вида изменений: повышенная активность отдельных звеньев иммунной системы и/или дисбаланс и недостаточность других. Признаками напряженности противовирусного иммунитета могут быть повышенные уровни ИФН в сыворотке крови, IgА, IgМ, IgЕ, ЦИК, нередко — появление антител к ДНК, повышение содержания естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+) и/или цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Система фагоцитов может быть активирована.
В свою очередь, иммунная дисфункция/недостаточность при этой инфекции проявляется снижением способности к стимулированной продукции ИФН альфа и/или гамма, дисиммуноглобулинемией (снижение содержания IgG, реже IgА, повышение содержания Ig М), снижением авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), снижением содержания DR+лимфоцитов, CD25+ лимфоцитов, то есть активированных Т-клеток, уменьшением числа и функциональной активности естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), снижением функциональной активности фагоцитов и/или изменением (извращением) их реакции на стимулы, в том числе на иммунокорректоры.
Специфические IgM-АТ появляются в острой фазе заболевания или в период обострения и через четыре–шесть недель, как правило, исчезают. IgG-АТ к ЕА (ранние) также появляются в острой фазе, являются маркерами активной репликации вируса и при выздоровлении снижаются за три–шесть месяцев. IgG-АТ к VCA (ранние) определяются в остром периоде с максимумом ко второй–четвертой неделе, затем их количество снижается, и пороговый уровень сохраняется длительное время. IgG-АТ к EBNA выявляются спустя два — четыре месяца после острой фазы, и их выработка сохраняется в течение всей жизни.
По нашим данным, при ХА ВЭБИ более чем у половины больных в крови определяются «ранние» IgG-АТ, в то время как специфические IgM-АТ определяются значительно реже, при этом содержание поздних IgG-АТ к EBNA колеблется в зависимости от стадии обострения и состояния иммунитета.
Надо отметить, что проведение серологического исследования в динамике помогает в оценке состояния гуморального ответа и эффективности противовирусной и иммунокорригирующей терапии.
Использование данного метода в клинической практике для выявления того или иного внутриклеточного агента из-за слишком высокой его чувствительности нередко затруднено, так как нет возможности отличить здоровое носительство (минимальное количество инфекта) от проявлений инфекционного процесса с активным размножением вируса. Поэтому для клинических исследований используют ПЦР-методику с заданной, более низкой чувствительностью. Как показали наши исследования, применение методики с чувствительностью 10 копий в пробе (1000 ГЭ/мл в 1 мл образца) позволяет выявлять здоровых носителей ВЭБ, в то время как снижение чувствительности метода до 100 копий (10000 ГЭ/мл в 1 мл образца) дает возможность диагностировать лиц с клинико-иммунологическими признаками ХА ВЭБИ.
Мы наблюдали больных с наличием клинических и лабораторных данных (в том числе результатов серологических исследований), характерных для вирусной инфекции, у которых при первичном обследовании анализ на ДНК ВЭБ в слюне и клетках крови был отрицательным. Важно отметить, что в этих случаях нельзя исключить репликацию вируса в желудочно-кишечном тракте, костном мозге, коже, лимфоузлах и др. Только повторное обследование в динамике может подтвердить или исключить наличие или отсутствие ХА ВЭБИ.
Таким образом, для постановки диагноза ХА ВЭБИ помимо проведения общеклинического обследования необходимы исследование иммунного статуса (противовирусного иммунитета), ДНК, диагностика инфекции в различных материалах в динамике, серологические исследования (ИФА).
Лечение хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекции
В настоящее время общепринятых схем лечения ХА ВЭБИ не существует. Однако современные представления о влиянии ВЭБ на организм человека и данные об имеющемся риске развития серьезных, нередко фатальных заболеваний показывают необходимость проведения терапии и диспансерного наблюдения у больных, страдающих ХА ВЭБИ.
Данные литературы и опыт нашей работы позволяют дать патогенетически обоснованные рекомендации по терапии ХА ВЭБИ. В комплексном лечении данного заболевания используют следующие препараты:
Другие группы лекарств, как правило, играют вспомогательную роль.
До начала лечения желательно обследовать членов семьи больного на предмет выделения вирусов (со слюной) и возможности повторного инфицирования пациента, при необходимости подавление вирусной репликации проводят и у членов семьи.
Препаратом выбора является интерферон-альфа, в среднетяжелых случаях назначаемый в виде монотерапии [14]. Хорошо зарекомендовал себя (в том, что касается биологической активности и переносимости) отечественный рекомбинантный препарат реаферон, при этом стоимость его существенно ниже, чем у зарубежных аналогов. Используемые дозы ИФН-альфа различаются в зависимости от веса, возраста, переносимости препарата. Минимальные дозы — 2 млн. ЕД в сутки (по 1 млн. ЕД два раза в день внутримышечно), первую неделю ежедневно, затем три раза в неделю в течение трех–шести месяцев. Оптимальные дозы — 4–6 млн. ЕД (по 2—3 млн. ЕД два раза в день).
ИФН-альфа, как провоспалительный цитокин, может вызвать гриппоподобную симптоматику (лихорадка, головные боли, головокружение, миалгии, артралгии, вегетативные расстройства — изменение АД, ЧСС, реже диспептические явления).
Выраженность указанных симптомов зависит от дозы и индивидуальной переносимости препарата. Это преходящие симптомы (исчезают через 2—5 дней от начала лечения), и часть из них контролируется назначением нестероидных противовоспалительных средств. При лечении препаратами ИФН-альфа могут возникать обратимые тромбоцитопения, нейтропения, кожные реакции (зуд, сыпи разнообразного характера), редко — алопеция. Длительное применение ИФН-альфа в больших дозах может привести к иммунной дисфункции, клинически проявляющейся фурункулезом, другими гнойничковыми и вирусными поражениями кожи.
В среднетяжелых и тяжелых случаях, а также при неэффективности препаратов ИФН-альфа к лечению необходимо подключать аномальные нуклеодиты — валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен) или фамцикловир (фамвир).
Курс лечения аномальными нуклеотидами должен составлять не менее 14 дней, первые семь дней желательно внутривенное введение препарата.
В случаях тяжелого течения ХА ВЭБИ в комплексную терапию включают также препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 10—15 г. При необходимости (по результатам иммунологического обследования) — назначают иммунокорректоры с Т-активирующей способностью или замещающие тимические гормоны (тимоген, иммунофан, тактивин, и др.) в течение одного-двух месяцев с постепенной отменой или переходом на поддерживающие дозы (два раза в неделю).
Лечение ВЭБ-инфекции необходимо проводить под контролем клинического анализа крови (один раз в 7—14 дней), биохимического анализа (один раз в месяц, при необходимости чаще), иммунологического исследования — через один-два месяца.
К противовирусной терапии препаратами ИФН-альфа и аномальными нуклеотидами в первую очередь подключают системные кортикостероиды в дозах: парентерально (в пересчете на преднизолон) 120–180 мг в сутки, или 1,5–3 мг/кг, возможно использование пульс-терапии метипредом 500 мг в/в капельно, или внутрь по 60–100 мг в сутки. Внутривенно вводят плазму и/или препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. При выраженной интоксикации показаны введение детоксицирующих растворов, плазмаферез, гемосорбция, назначение антиоксидантов. В тяжелых случаях применяют цитостатики: этопозид, циклоспорин (сандиммун или консупрен).
Лечение назначают при появлении клиники ВЭБ-инфекции или при формировании признаков ВИД.
Проведение комплексной терапии с включением указанных выше препаратов позволяет добиться ремиссии заболевания у части пациентов с генерализованной формой заболевания и при гемофагоцитарном синдроме. У больных со среднетяжелыми проявлениями ХА ВЭБИ и в случаях стертого течения заболевания эффективность терапии выше (70—80%) помимо клинического эффекта часто удается добиться подавления репликации вируса.
После подавления размножения вируса и получения клинического эффекта важно продлить ремиссию. Показано проведение санаторно-курортного лечения.
Больных следует информировать о важности соблюдения режима труда и отдыха, полноценного питания, ограничения/прекращения приема алкоголя; при наличии стрессовых ситуаций необходима помощь психотерапевта. Кроме того, при необходимости проводят поддерживающую иммунокорригирующую терапию.
Таким образом, лечение больных с хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекцией является комплексным, проводится под лабораторным контролем и включает применение препаратов интерферона-альфа, аномальных нуклеотидов, иммунокорректоров, заместительных иммунотропных препаратов, глюкокортикоидных гормонов, симптоматических средств.
Литература
И. К. Малашенкова, кандидат медицинских наук
Н. А. Дидковский, доктор медицинских наук, профессор
Ж. Ш. Сарсания, кандидат медицинских наук
М. А. Жарова, Е. Н. Литвиненко, И. Н. Щепеткова, Л. И. Чистова, О. В. Пичужкина
НИИ физико-химической медицины МЗ РФ
Т. С. Гусева, О. В. Паршина
ГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Клиническая иллюстрация случая хронической активной ВЭБ-инфекции с гемофагоцитарным синдромом
Больная И. Л., 33 лет, обратилась в лабораторию клинической иммунологии НИИ ФХМ 20.03.97 с жалобами на длительный субфебрилитет, выраженную слабость, потливость, боли в горле, сухой кашель, головные боли, одышку при движении, учащенное сердцебиение, нарушения сна, эмоциональную лабильность (повышенную раздражительность, обидчивость, плаксивость), забывчивость.
Из анамнеза: осенью 1996 года после тяжелой ангины (сопровождавшейся сильной лихорадкой, интоксикацией, лимфоаденопатией) возникли вышеуказанные жалобы, длительно сохранялись увеличение СОЭ, изменения лейкоцитарной формулы (моноцитоз, лейкоцитоз), была выявлена анемия. Амбулаторное лечение (антибиотикотерапия, сульфаниламиды, препараты железа и др.) оказалось неэффективным. Состояние прогрессивно ухудшалось.
При поступлении: t тела — 37,8°С, кожные покровы повышенной влажности, выраженная бледность кожи и слизистых. Лимфоузлы (подчелюстные, шейные, подмышечные) увеличены до 1-2 см, плотноэластической консистенции, болезненные, не спаяны с окружающими тканями. Зев гиперемирован, отечен, явления фарингита, миндалины увеличены, рыхлые, умеренно гиперемированы, язык обложен бело-серым налетом, гиперемирован. В легких дыхание с жестким оттенком, рассеянные сухие хрипы на вдохе. Границы сердца: левая увеличена на 0,5 см влево от среднеключичной линии, тоны сердца сохранены, короткий систолический шум над верхушкой, ритм неправильный, экстрасистолия (5—7 в мин), ЧСС — 112 в мин, АД — 115/70 мм рт ст. Живот вздут, умеренно болезненный при пальпации в правом подреберье и по ходу толстой кишки. По данным УЗИ органов брюшной полости, незначительное увеличение размеров печени и — в несколько большей степени — селезенки.
Из лабораторных анализов обращали на себя внимание нормохромная анемия со снижением Hb до 80 г/л с анизоцитозом, пойкилоцитозом, полихроматофилией эритроцитов; ретикулоцитоз, нормальное содержание сывороточного железа (18,6 мкм/л), отрицательная реакция Кумбса. Кроме того, наблюдались лейкоцитоз, тромбоцитоз и моноцитоз с большим количеством атипичных мононуклеаров, ускорение СОЭ. В биохимических анализах крови отмечались умеренное повышение трансаминаз, КФК. ЭКГ: ритм синусовый, неправильный, предсердная и желудочковая экстрасистолия, ЧСС до 120 в минуту. Электрическая ось сердца отклонена влево. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Снижение вольтажа в стандартных отведениях, диффузные изменения миокарда, в грудных отведениях наблюдались изменения, характерные для гипоксии миокарда. Также был существенно нарушен иммунный статус — повышено содержание иммуноглобулина М (IgМ) и снижено иммуноглобулинов А и G (IgА и IgG), наблюдалось преобладание продукции низкоавидных, то есть функционально неполноценных антител, дисфункция Т-звена иммунитета, повышение уровня сывороточного ИФН, снижение способности к продукции ИФН в ответ на многие стимулы.
В крови были повышены титры IgG-антител к ранним и поздним вирусным антигенам (VCA, EA EBV). При вирусологическом исследовании (в динамике) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лейкоцитах периферической крови была обнаружена ДНК ВЭБ.
В эту и последующие госпитализации проводились углубленное ревматологическое обследование и онкологический поиск, были исключены также другие соматические и инфекционные заболевания.
Больной были поставлены следующие диагнозы: хроническая активная ВЭБ-инфекция, умеренная гепатоспленомегалия, очаговый миокардит, соматогенно обусловленная персистирующая депрессия; вирусассоциированный гемофагоцитарный синдром. Иммунодефицитное состояние; хронический фарингит, бронхит смешанной вирусно-бактериальной этиологии; хронический гастрит, энтерит, дисбиоз кишечной флоры.
Несмотря на проведенную беседу, от введения глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа больная категорически отказалась. Было проведено лечение, включающее противовирусную терапию (виролекс внутривенно в течение недели, с переходом на зовиракс 800 мг 5 раз в день per os), иммунокорригирующую терапию (тимоген по схеме, циклоферон 500 мг по схеме, иммунофан по схеме), заместительную терапию (октагам по 2,5 г два раза внутривенно капельно), детоксикационные мероприятия (инфузии гемодеза, энтеросорбция), антиоксидантную терапию (токоферрол, аскорбиновая кислота), использовали препараты-метаболики (эссенциале, рибоксин), назначалась витаминотерапия (поливитамины с микроэлементами).
После проведенного лечения у больной нормализовалась температура, уменьшились слабость, потливость, улучшились некоторые показатели иммунного статуса. Однако полностью подавить репликацию вируса не удалось (ВЭБ продолжал определяться в лейкоцитах). Клиническая ремиссия продолжалась недолго — через полтора месяца наступило повторное обострение. При исследовании помимо признаков активации вирусной инфекции, анемии, ускорения СОЭ были выявлены высокие титры антител к сальмонелле. Проводилось амбулаторное лечение основного и сопутствующего заболевания. Тяжелое обострение началось в январе 1998 года после острого бронхита и фарингита. По данным лабораторных исследований, в этот период отмечались утяжеление анемии (до 76 г/л) и нарастание количества атипичных мононуклеаров в крови. Отмечалось нарастание гепатоспленомегалии, в мазке из зева найдены Chlamidia Trachomatis, золотистый стафилококк, стрептококк, в моче — Ureaplasma Urealiticum, в крови обнаружено существенное повышение титров антител к EBV, CMV, вирусу простого герпеса 1-го типа (HSV 1). Таким образом, у больной увеличивалось число сопутствующих инфекций, что также свидетельствовало о нарастании недостаточности иммунитета. Проводилась терапия индукторами интерферона, заместительная терапия Т-активаторами, антиоксидантами, метаболиками, длительная детоксикация. Заметный клинический и лабораторный эффект был достигнут к июню 1998 года, пациентке рекомендовано продолжить метаболическую, антиоксидантную, иммунозаместительную терапию (тимоген и др.). При повторном исследовании осенью 1998 года в слюне и лимфоцитах ВЭБ не определялся, хотя сохранялись умеренная анемия и иммунная дисфункция.
Таким образом, у больной И., 33 лет, острая ВЭБ-инфекция приняла хроническое течение, осложнилась развитием гемофагоцитарного синдрома. Несмотря на то что удалось достигнуть клинической ремиссии, больная нуждается в динамическом наблюдении с целью как контроля репликации ВЭБ, так и своевременной диагностики лимфопролиферативных процессов (учитывая высокий риск их развития).