вдкн неклассическая форма что это такое простыми словами
Вдкн неклассическая форма что это такое простыми словами
Врожденная дисфункция коры надпочечников представляет собой группу заболеваний, обусловленных дефицитом ферментов, необходимых для синтеза стероидных гормонов надпочечников. В результате нарушения образования конечных продуктов происходит накопление веществ-предшественников, а именно 17OH-прогестерона. Его избыток сбрасывается на синтез мужских половых гормонов в сетчатой зоне коры надпочечников. При неклассическом варианте течения ВДКН дефицит фермента не столь значителен, как при сольтеряющей или вирильной форме, однако длительно существующий гормональный дисбаланс как на уровне желез внутренней секреции, так и на уровне высших звеньев регуляции может приводить к разнообразным нарушениям в работе репродуктивной системы, которые являются причиной бесплодия и невынашивания беременности у пациенток.
Цель работы: анализ литературы, посвященной современным представлениям о влиянии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников на репродуктивное здоровье женщин. Раскрытие роли нейроэндокринных нарушений в возникновении патологий организма и развитии бесплодия у пациенток.
По данным ВОЗ около 15% семейных пар репродуктивного возраста во всем мире сталкиваются с проблемой бесплодия [1]. Так, распространенность бесплодных браков в европейских странах составляет около 10%, в США – около 15%, в России – 17,5% (4–4,5 млн супружеских пар) [2]. Согласно данным Росстата за последние десятилетия все чаще регистрируется диагноз «бесплодие». С 1990 по 2012 гг. этот показатель вырос на 85% [3]. Такая тенденция обусловлена влиянием множества факторов, таких как генитальная и экстрагенитальная патология одного или обоих супругов, неблагоприятные социально-экономические условия, вредные привычки (курение, употребление алкоголя в больших количествах, избыток или дефицит массы тела), экологическая обстановка. Ведущими формами женского бесплодия являются трубно-перитонеальная, эндокринная, маточная, шеечная, иммунологическая. Эндокринное женское бесплодие, возникающее вследствие нарушения нормального фолликулогенеза в яичниках и овуляции, выявляется у 30% бесплодных пар [4]. К наиболее распространенным наследственным эндокринным заболеваниям, вызывающим нарушение работы репродуктивной системы, относится неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (нфВДКН) [5].
Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, синдром Уилкинса) представляет собой наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Выделяют три формы адреногенитального синдрома: классическая (или сольтеряющая), вирильная и неклассическая (или постпубертатная). Последняя форма является самой распространенной и регистрируется в 0,1–0,2% случаев, а в некоторых обособленных группах при наличии близкородственных связей частота встречаемости может достигать 1–2% [6]. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников развивается вследствие дефицита ферментов, участвующих в стероидогенезе. Наиболее часто данная патология возникает из-за нехватки фермента 21α-гидроксилаза (90% случаев) или 11β-гидроксилаза [7]. Причиной развития нфВДКН является мутация структурных генов – преимущественно гена CYP21, который кодирует образование фермента 21α-гидроксилазы [8]. Исходя из того, какая мутация произошла – точечная микроконверсия или крупные нарушения в виде делеции и конверсии, – будет наблюдаться разная степень недостаточности фермента. При сохранении его активности более 5% говорят о неклассической форме ВДКН [6].
Патогенез развития неклассической формы ВДКН при дефиците фермента 21α-гидроксилазы [6]
Главным звеном патогенеза нфВДКН является блок на стадии синтеза кортизола. Известно, что холестерин служит предшественником прогестерона и 17-OH-прогестерона. Под действием фермента 21α-гидроксилазы данные соединения переходят в альдостерон и кортизол, однако в отсутствие фермента наблюдается их снижение, накапливается 17-OH-прогестерон (маркер ВДКН). Не использованный в пучковой зоне коры надпочечников, он утилизируется в сетчатой зоне, что сопровождается увеличением синтеза надпочечниковых андрогенов, преимущественно дегидроэпиандростерона (ДЭА) [6]. ДЭА является предшественником андростендиона и тестостерона. Из-за недостатка кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулируется выработка АКТГ, и порочный круг замыкается (рисунок). Развивается непрерывная гиперсекреция АКТГ, ведущая к стойкой гиперстимуляции коркового вещества надпочечников. Гиперфункция коры надпочечников приводит к ее патологической гиперплазии [4].
Диагностика нфВДКН представляет собой проблему, что связано, во-первых, с разной степенью выраженности клинических проявлений заболевания. У пациенток отмечаются нерегулярный менструальный цикл, рост волос по мужскому типу, себорея, акне, возникающие в постпубертатном периоде. Перечисленные симптомы зависят от степени дефицита фермента и могут не проявляться клинически. Во-вторых, это связано с недостаточной осведомленностью врачей о ВДКН и преуменьшением значения этой эндокринопатии в патологии репродуктивной системы. Таким образом, диагностика не проводится, назначается симптоматическое лечение юношеского акне и гирсутизма, а нерегулярный менструальный цикл связывают с подростковым возрастом.
В современном представлении нфВДКН рассматривается как полиэндокринопатия, так как дисбаланс стероидных гормонов не только отражается в нарушениях на уровне надпочечников, но и вызывает изменения в регуляции высших звеньев репродуктивной системы и приводит к развитию ряда нарушений.
Данная патология может быть причиной возникновения недостаточности лютеиновой фазы цикла вследствие развития гиперпролактинемии, что проявляется нарушением формирования желтого тела, снижением выработки прогестерона и уменьшением толщины эндометрия матки
Адреногенитальный синдром — наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.
МКБ-10
Общие сведения
Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гиперплазия) коры надпочечников, — наиболее частое из наследуемых заболеваний. Распространенность патологии отличается у представителей разных национальностей. Классические варианты АГС у лиц европеоидной расы встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, в то время как у эскимосов Аляски этот показатель составляет 1:282.
Существенно выше заболеваемость у евреев. Так, неклассическую форму адреногенитального расстройства выявляют у 19% лиц еврейской национальности группы ашкенази. Патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с таким синдромом при носительстве патологического гена у обоих родителей достигает 25%, в браке носителя и больного — 75%. Если один из родителей имеет полноценные ДНК, клинические проявления синдрома у детей не развиваются. При наличии АДС у отца и матери ребенок также будет болен.
Причины
У больных с наследуемой гиперплазией надпочечников генетический дефект проявляется несостоятельностью ферментных систем, участвующих в секреции стероидных гормонов. В 90-95% случаев патология возникает при повреждении гена, который отвечает за синтез 21-гидроксилазы — фермента, влияющего на образование кортизола. В остальных клинических случаях вследствие дефекта ДНК нарушается производство других ферментов, обеспечивающих стероидогенез, — StAR/20,22-десмолазы, 3-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы, 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы, 11-β-гидроксилазы, P450-оксидоредуктазы и синтетазы альдостерона.
У пациентов с признаками вирилизирующего синдрома вместо активного гена CYP21-B в коротком плече 6-й аутосомы расположен функционально несостоятельный псевдоген CYP21-A. Структура этих участков ДНК-цепи во многом гомологична, что повышает вероятность конверсии генов в мейозе с перемещением участка нормального гена на псевдоген или делецию CYP21-B.
По-видимому, именно этими механизмами объясняется существование скрытых форм болезни, дебютирующих в пубертате или постпубертатном периоде. В таких случаях клинические признаки патологии становятся заметными после нагрузок, истощающих кору надпочечников: тяжелых болезней, травм, отравлений, радиационных воздействий, длительного периода интенсивной работы, психологически напряженных ситуаций и т. д.
Патогенез
В основе механизма развития наиболее распространенного варианта адреногенитального синдрома с дефектом CYP21-B-гена лежит принцип обратной связи. Ее начальным звеном становится дефицит стероидов — кортизола и альдостерона. Несостоятельность процессов гидроксилирования сопровождается неполным переходом 17-гидроксипрогестерона и прогестерона в 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон. В результате снижается секреция кортизола, а для компенсации этого процесса в гипофизе усиливается синтез АКТГ — гормона, вызывающего компенсаторную гиперплазию коры надпочечников для стимуляции выработки кортикостероидов.
Параллельно возрастает синтез андрогенов и появляются видимые признаки их влияния на чувствительные ткани и органы. При умеренном снижении активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается, поскольку потребность организма в альдостероне почти в 200 раз ниже по сравнению с кортизолом. Только глубокий дефект гена вызывает тяжелую клиническую симптоматику, которая проявляется с раннего возраста. Патогенез развития заболевания при нарушении структуры других участков ДНК аналогичен, однако пусковым моментом являются нарушения в других звеньях стероидогенеза.
Классификация
Систематизация различных форм вирилизирующей гиперплазии надпочечников основана на особенностях клинической картины заболевания, выраженности генетического дефекта и времени проявления первых патологических признаков. Тяжесть расстройства напрямую связана со степенью повреждения ДНК. Специалисты в сфере эндокринологии различают следующие виды адреногенитального синдрома:
Сольтеряющий и простой вирильный виды адреногенитальных расстройств относят к категории антенатальной патологии, формирующейся внутриутробно и проявляющейся с момента рождения. При дефекте строения других генов наблюдаются более редкие варианты заболевания: гипертензивные — классический (врожденный) и неклассический (поздний), гипертермический, липидный, с ведущими проявлениями гирсутизма.
Симптомы
Сольтеряющий и простой вирильный
При антенатальных формах заболевания основным клиническим симптомом является видимая вирилизация гениталий. У новорожденных девочек обнаруживаются признаки женского псевдогермафродитизма. Клитор большой по размерам или имеет пенисообразную форму, преддверие влагалища углублено, сформирован урогенитальный синус, большие и малые половые губы увеличены, промежность высокая. Внутренние половые органы развиты нормально.
У младенцев-мальчиков увеличен половой член и гиперпигментирована мошонка. Кроме того, при сольтеряющем адреногенитальном расстройстве выражена симптоматика надпочечниковой недостаточности с тяжелыми, зачастую несовместимыми с жизнью соматическими нарушениями (понос, рвота, судороги, обезвоживание и др.), которые проявляются с 2-3-недельного возраста. У девочек с простым вирильным АГС по мере взросления признаки вирилизации усиливаются, формируется диспластическое телосложение.
Из-за ускорения процессов окостенения пациентки отличаются невысоким ростом, широкими плечами, узким тазом, короткими конечностями. Трубчатые кости массивные. Половое созревание начинается рано (до 7 лет) и протекает с развитием вторичных мужских половых признаков. Отмечается увеличение клитора, снижение тембра голоса, нарастание мышечной силы, формирование типичной для мужчин формы перстневидного хряща щитовидной железы. Грудь не растет, менархе отсутствует.
Неклассический
Менее специфичны клинические симптомы при неклассических формах вирилизирующего синдрома, возникшие в пубертате и после стрессовых нагрузок (выкидыша на ранних сроках беременности, медицинского аборта, операции и др.). Обычно пациентки вспоминают, что у них еще в младшем школьном возрасте появилось небольшое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. В последующем развились признаки гирсутизма с ростом стержневых волос над верхней губой, по белой линии живота, в области грудины, в сосково-ареолярной зоне.
Женщины с АГС предъявляют жалобы на стойкую угревую сыпь, пористость и повышенную жирность кожи. Менархе наступает поздно — к 15-16 годам. Менструальный цикл неустойчив, интервалы между менструациями достигают 35-45 дней и более. Кровянистые выделения во время месячных скудные. Молочные железы небольшие. Клитор несколько увеличен. Такие девушки и женщины могут иметь высокий рост, узкий таз, широкие плечи.
По наблюдениям специалистов в сфере акушерства и гинекологии, чем позже развиваются адреногенитальные расстройства, тем менее заметны внешние признаки, характерные для мужчин, и тем чаще ведущим симптомом становится нарушение месячного цикла. При более редких генетических дефектах пациентки могут жаловаться на повышение артериального давления или, наоборот, гипотонию с низкой работоспособностью и частыми головными болями, гиперпигментацию кожи с минимальными симптомами вирилизации.
Осложнения
Основным осложнением адреногенитального синдрома, по поводу которого пациентки обращаются к акушерам-гинекологам, является стойкое бесплодие. Чем раньше проявилось заболевание, тем меньше вероятность забеременеть. При значительной ферментной недостаточности и клинических проявлениях простого вирилизирующего синдрома беременность вообще не наступает.
У забеременевших пациенток с пубертатными и постпубертатными формами заболевания возникают самопроизвольные выкидыши на раннем сроке. В родах возможна функциональная истмико-цервикальная недостаточность. Такие женщины более склонны к возникновению психоэмоциональных расстройств — склонности к депрессии, суицидальному поведению, проявлениям агрессии.
Диагностика
Постановка диагноза при антенатальных типах АГС с характерными изменениями половых органов не представляет сложности и проводится сразу после родов. В сомнительных случаях применяют кариотипирование для подтверждения женского кариотипа (46ХХ), молекулярно-генетические тесты. Большее значение диагностический поиск приобретает при позднем клиническом дебюте или скрытом течении с минимальными внешними проявлениями вирилизации. В подобных ситуациях для выявления адреногенитального синдрома используют следующие лабораторные и инструментальные методы:
Для сольтеряющего варианта АГС также характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови. Дифференциальная диагностика адреногенитальных расстройств, возникших в пубертатном и детородном возрасте, проводится с синдромом поликистозных яичников, овариальными андробластомами, андростеромами надпочечников, вирильным синдромом гипоталамического происхождения и конституциональным гирсутизмом. В сложных случаях к диагностике привлекают эндокринологов, урологов, врачей-генетиков.
Лечение адреногенитального синдрома
Основным способом коррекции вирильной дисфункции надпочечников является заместительная гормональная терапия, восполняющая дефицит глюкокортикоидов. Если у женщины со скрытым АГС нет репродуктивных планов, кожные проявления гиперандрогении незначительны и месячные ритмичны, гормоны не применяют. В остальных случаях выбор схемы лечения зависит от формы эндокринной патологии, ведущей симптоматики и степени ее выраженности. Зачастую назначение глюкокортикоидных препаратов дополняют другими медикаментозными и хирургическими методами, подобранными в соответствии с конкретной терапевтической целью:
Определенные сложности в ведении пациентки возникают в тех случаях, когда заболевание не диагностировано в акушерском стационаре, и девочка с выраженной вирилизацией гениталий регистрируется и воспитывается как мальчик. При решении о восстановлении женской половой идентичности хирургическую пластику и гормонотерапию дополняют психотерапевтической поддержкой. Решение о сохранении гражданского мужского пола и удалении матки с придатками принимается в исключительных случаях по настоянию больных, однако такой подход считается ошибочным.
Прогноз и профилактика
Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды. Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации — развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.
Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.
Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей: этиопатогенез, клиника, лечение
В статье освещены принципы регуляции стероидогенеза в надпочечниках в норме и патологии. Приводятся современные данные о этиологии, патогенезе, клинике, лечении врожденной дисфункции коры надпочечников у детей.
The article deals with the principles of the regulation of steroidogenesis in the adrenal glands in normal and pathological conditions. Modern data on the etiology, pathogenesis, clinical presentation, treatment of congenital adrenal hyperplasia are presented.
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром) является наследственным заболеванием, в основе которого лежит ферментативный дефект на различных этапах стероидогенеза, приводящий к дефициту синтеза кортизола и/или альдостерона. В настоящее время получены сведения о генетических дефектах этого заболевания, разработаны методы пренатального и неонатального скрининга 21-гидроксилазного дефицита. Своевременная диагностика и правильное лечение способствуют нормальному формированию физического и полового развития.
Физиология надпочечников
Надпочечники состоят из двух анатомических слоев: коркового и мозгового. Корковая ткань имеет три зоны, которые вырабатывают различные стероидные гормоны: клубочковая, пучковая и сетчатая. Исходной структурой биосинтеза этих гормонов является холестерин. Он синтезируется в самих надпочениках из ацетата и частично поступает с микрочастицами липопротеидов низкой плотности. В митохондриях из холестерина образуется прегненолон. В разных зонах последний подвергается различным превращениям.
В клубочковой зоне из него образуется прогестерон, с последующим синтезом дезоксикортикостерона (ДОК) — соединения, обладающего умеренной минералокортикоидной активностью. Основным продуктом клубочковой зоны является альдостерон с максимальным минералокортикоидным эффектом. Альдостерон в почечных канальцах задерживает натрий и выводит калий.
В пучковой зоне прегненолон через ряд промежуточных продуктов превращается в 17a-гидроксипрогестерон, последний под воздействием фермента 21-гидроксилазы превращается в 11-дезоксикортизол, предшественник кортизола.
Среди продуктов пучковой и сетчатой зоны имеются С-19 стероиды, обладающие андрогенной активностью, — дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион, тестостерон. Андрогеновая активность надпочечниковых стероидов в основном обусловлена их способностью преобразовываться в тестостерон.
В процессе стероидогенеза принимают участие несколько ферментных систем. Для биосинтеза кортизола и альдостерона необходимы 21-гидроксилаза и 11-гидроксилаза, которые экспрессируются только в надпочечниках. Другие ферменты являются общими для надпочечников и гонад [1]. Контролирует глюкокортикоидную функцию надпочечников адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ) по типу обратной связи. Синтез и секреция альдостерона зависят от ренин-ангиотензиновой системы, уровня калия в сыворотке крови и в меньшей степени от гипофиза.
Этиопатогенез
Ферментативные дефекты при ВДКН обусловлены мутациями генов. В настоящее время выявлены многочисленные точечные мутации генов, определяющих тот или иной дефицит ферментов, коррелирующий с клиникой глюко- и минералокортикоидной недостаточности и выраженностью вирилизации.
Надпочечники секретируют стероиды, единым субстратом которых является холестерин. Под влиянием 11α-гидроксилазы из него образуются все предшественники кортикостероидов. При дефекте этого фермента нарушается синтез всех гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и формируется липоидная гиперплазия надпочечников, очень редкая форма заболевания. Практически все больные умирают в раннем детском возрасте.
Кортизол, местом синтеза которого является кора надпочечников при участии ферментов 17-гидроксилазы, 21-гидроксилазы, 3β-гидроксистероид дегидрогеназы (3β-ГСД), образуется через промежуточные продукты обмена 17а-оксигидропрогестерон и 11-дезоксикортизол.
Минералокортикоиды находятся под контролем 3β-ГСД, 21-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы и синтезируются в клубочковой зоне надпочечников.
Синтез андрогенов происходит в сетчатом слое коры надпочечников и у большинства больных с ВДКН не страдает.
В подавляющем числе случаев выявляется дефицит фермента 21-гидроксилазы, который встречается с частотой 1:14 000 новорожденных, а в Российской Федерации 1:9500. Диагностика этого заболевания важна с первой недели жизни ребенка. Другие формы ВДКН встречаются редко: дефект STAR, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 17α-гидроксилазы, 3β-ГСД, дефицит 21-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы, дефицит оксидоредуктазы [2].
Дефицит 11β-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза кортизола и приводит к избыточной продукции 11-дезоксикортикостерона, который способствует задержке натрия и воды в организме. Артериальная гипертензия и вирилизация наружных половых органов характерная картина для этой формы ВДКН.
Фермент 3β-ГСД участвует в биосинтезе минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов. При дефиците этого фермента рано развиваются симптомы обезвоживания, рвота. Наружные половые органы как у девочек, так и у мальчиков имеют черты гермафродитного строения из-за дефицита активных андрогенов.
Снижение активности 17-гидроксилазы приводит к нарушению синтеза кортизола и половых гормонов, что обуславливает недоразвитие наружных гениталий у мальчиков и гипогонадизм у девочек в пубертатном периоде.
21-гидроксилаза участвует в биосинтезе кортизола и минералокортикоидов. При умеренном дефиците этого фермента снижается продукция кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ. Минералокортикоидная недостаточность чаще сопровождается грубым дефицитом 21-гидроксилазы. Снижение выработки дезоксикортикостерона и альдостерона стимулирует рениновую активность плазмы и, соответственно, ангиотензина II.
При ВДКН дефект перечисленных ферментных систем, обеспечивающих синтез глюкокортикоидов в системе гипоталамус–гипофиз–надпочечники, по принципу обратной связи вызывает избыточное выделение аденогипофизом АКТГ, который приводит к значительному повышению предшественников кортизола или альдостерона с избыточной одновременной продукцией адреналовых андрогенов.
В базальных клетках аденогипофиза помимо АКТГ образуется a- и β-меланоцитостимулирующие гормоны, общим предшественником которых является проопиомеланокортин. Продукция последнего стимулируется кортиколиберином, гормоном гипоталамуса и угнетается кортизолом.
Клинические особенности
В практике врача встречаются три основные формы болезни: вирильная, сольтеряющая и реже гипертоническая.
Вирильная форма ВДКН развивается при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы и связана с действием надпочечниковых андрогенов, без выраженных симптомов глюко- и минералокортикоидной недостаточности.
Активная вирилизация плода начинается с 20–25 недели гестации, когда запускается гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. При рождении наружные половые органы девочек имеют гетеросексуальное строение: различная степень гипертрофии клитора; сращенные большие половые губы напоминают мошонку, что формирует единое мочеполовое отверстие у основания клитора — урогенитальный синус. У некоторых больных внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные половые органы чрезвычайно сходны с мужскими, и нередко девочкам при рождении присваивается мужской гражданский пол. Гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член, мочеполовое отверстие открывается чаще снизу ствола на разном уровне его протяженности, давая повод для постановки диагноза «гипоспадия» [3].
Формирование наружных половых органов у мальчиков происходит по изосексуальному типу — при рождении ребенка можно заметить небольшое увеличение полового члена. Следует отметить, что в период новорожденности поставить диагноз вирильной формы ВДКН у мальчиков весьма затруднительно, т. к. явных нарушений в развитии половых органов не определяется. Однако у некоторых больных мужского пола с рождения можно заметить увеличение полового члена, морщинистость мошонки, пигментацию срединного шва пениса, кожи мошонки, срединной линии живота, ареолы сосков.
В постантенатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются симптомы вирилизации. Если диагноз ВДКН не поставили своевременно, не начато соответствующее лечение, то вследствие анаболического действия андрогенов в первые годы дети быстро растут, у них активно развивается скелетная мускулатура, появляется грубый голос, гирсутизм (оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях), т. е. признаки маскулинизации. У девочек увеличивается размер клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков ускоряется рост полового члена, рано появляются эрекции.
У девочек в пре- и пубертатном периодах отсутствуют вторичные половые признаки и менструации. Повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи блокирует выделение гонадотропинов в аденогипофизе. У девочек по этой причине яичники уменьшены в размерах, с множественными кистами, матка недоразвита, а у мальчиков угнетается развитие тестикул — они остаются допубертатными. У взрослых, не леченных больных, нередко наблюдается олигоспермия. У лиц обоего пола значительно ускоряется дифференцировка скелета («костный» возраст опережает паспортный). К 10–12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста костей, что определяет конечную низкорослость больных. Пропорции тела у них нарушены: широкий плечевой пояс, узкий таз, хорошо развитая мускулатура. У девочек не развиваются молочные железы [4].
Степень выраженности влияния андрогенов при дефиците 21-гидроксилазы связана с индивидуальными особенностями метаболизма предшественников андрогенов и различием в активности периферических рецепторов андрогенов.
Сольтеряющая форма обусловлена более выраженным дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Болезнь проявляется с первых недель после рождения и представляет серьезную угрозу жизни больному ребенку. Клинически эта форма характеризуется рвотой, расстройством стула, дегидратацией, снижением артериального давления (АД). У таких детей следует обратить внимание на потемнение кожи, реже — слизистых оболочек. Происходит быстрая потеря массы тела ребенка, что можно охарактеризовать как аддисонический криз. Клинические проявления болезни связаны со снижением биосинтеза альдостерона, что приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы. Эти симптомы болезни являются ведущими и часто приводят к диагнозу острого кишечного токсикоза и экзикоза как инфекционного, так и ферментативного характера (лактазная недостаточность).
Особенности в нарушении строения наружных половых органов у девочек быстро направляют мысли врача на возможность ВДКН. У мальчиков диагноз вызывает определенные затруднения. Однако именно эта форма болезни приводит впервые к правильному диагнозу у них при соответствующих электролитных нарушениях и результатах других лабораторных инструментальных методов обследования.
Гипертоническая форма ВДКН встречается в популяции в 10 раз реже, чем предыдущие формы, и обусловлена дефектом гена, контролирующего 11β-гидроксилазу. Дефицит этого фермента приводит к недостаточному образованию кортизола, что стимулирует выработку АКТГ. Повышается количество стероидов, предшествующих ферментативному блоку: 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона, надпочечниковых андрогенов. В клинической картине болезни, кроме симптомов вирилизации, повышение АД за счет 11-дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью. Это способствует задержке натрия и жидкости в организме. Последние два фактора приводят к повышению АД, которое обнаруживается в связи с трудностью его измерения у детей раннего возраста в 3–4 года, вследствие длительно текущей гипертонии могут быть выражены изменения со стороны глаз, сердца и почек. Имеется корреляция между степенью вирилизации наружных половых органов и артериальной гипертензией. При этой форме ВДКН отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата и уровень активности ренина в плазме не повышен [3].
При ВДКН у детей обоих полов истинный пубертат наступает позже. У девочек нормальный менструальный цикл может быть только при применении сбалансированной гормональной терапии. Но у детей, лечение которых начато поздно, после появления сесамовидной косточки (рентгенография кисти рук), возможно преждевременное половое развитие. Причина этого феномена объясняется активацией гипоталамуса после уменьшения выделения надпочечниковых андрогенов в результате глюкокортикоидной терапии. В этих случаях ростовой прогноз ухудшается.
У девочек с дефицитом 21-гидроксилазы в раннем возрасте преобладают маскулинный тип телосложения, а также мальчиковые черты поведения — предпочтение механических игрушек, более жесткий тип общения со сверстниками. Интеллектуальное развитие таких детей не страдает.
Новорожденный, имеющий бисексуальное строение наружных половых органов, должен быть обязательно осмотрен эндокринологом и урологом. Необходимо провести пальпацию в области расщепленной мошонки на наличие тестикул. При отсутствии их назначается ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и надпочечников. У больных с женским биологическим полом видны гипоплазированная матка, надпочечники увеличены в размере, однородны, с четкими ровными контурами. При длительном течении заболевания надпочечники становятся аденоматозными с неровными краями.
Диагностика
С первых дней жизни ребенка вирильная и сольтеряющие формы болезни характеризуются высоким уровнем 17-оксипрогестерона в крови, который в 10–100 раз превышает нормальные показатели (15–20 нмоль/л). С учетом суточного ритма исследование 17-оксипрогестерона достаточно проводить один раз, в интервале от 7 до 9 часов утра, для чего необходимо взять каплю крови ребенка на фильтровальную бумагу на 2–5 день жизни. Неонатальный скрининг эффективен для диагностики классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Известна возможность проведения этого теста и со слюной ребенка, а также в амниотической жидкости в первый триместр беременности с целью пренатальной диагностики ВДКН. В нашей стране неонатальный скрининг проводят с 2006 г. При положительном результате повторно проводят исследование. В сомнительных случаях с целью подтверждения заболевания проводят ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии и молекулярно-генетического анализа [5, 6].
Важным диагностическим критерием служит определение тестостерона, но в более поздние сроки — с 4–5 месяцев жизни. Уровень его обычно повышается в 5–10 раз по сравнению с нормальными показателями (0,17–0,7 нмоль/мл).
Помогает в диагностике дефицита 21-гидроксилазы повышение уровня АКТГ, а у больных с сольтеряющей формой одновременно возрастает активность ренина плазмы. При гипертонической форме ВДКН повышен уровень 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона в крови, непосредственных предшественников ферментативного блока 11β-гидроксилазы. В диагностике неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы и дифференциальной диагностике редких форм ВДКН является проба с синактеном с определением широкого спектра стероидов.
При рождении ребенка с интер- или гетеросексуальным строением наружных гениталий обязательным диагностическим методом исследования должно являться определение полового хроматина и кариотипа. Выявление кариотипа 46ХХ у такого ребенка с большей вероятностью может говорить о наличии 21-гидроксилазной недостаточности. Иногда указанные исследования необходимы и у мальчиков с двусторонним брюшным крипторхизмом и гипоспадией уретры, что также может вызвать сомнение в правильном установлении пола ребенка.
Характерным признаком сольтеряющей формы ВДКН при лабораторном исследовании является нарастание уровня натрия и хлора. Изменяется соотношение натрия к калию в сторону снижения. Гиперкалиемия может быть выявлена и на электрокардиографии. Всем новорожденным мужского пола с клиническими признаками обезвоживания, сочетающимися с гиперкалиемией и гипонатриемией, необходимо исследовать содержание 17-оксипрогестерона в крови.
Для диагностики ВДКН и уточнения половой принадлежности необходимо проводить УЗИ надпочечников, матки, яичников. В норме на УЗИ надпочечники имеют треугольную или округлую форму, при ВДКН определяется их гиперплазия, которую одновременно необходимо дифференцировать с андростеромой. При опухолях надпочечников проба с дексаметазоном должна быть отрицательной, высокая концентрация ДГЭА-С не изменяется на этом фоне. В настоящее время используется также компьютерная томография надпочечников и внутренних гениталий.
Лечение
Основной задачей лечения является заместительная терапия глюкокортикоидами при вирильной форме и глюко- и минералокортикоидами — при сольтеряющей форме ВДКН. Назначение этих гормонов подавляет избыточную секрецию АКТГ и снижает уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта. При регулярном применении кортикостероидов уменьшается вирилизация гениталий, дети нормально растут, у девочек под влиянием собственных овариальных гормонов развиваются молочные железы, происходит становление менструального цикла. У мальчиков в обычные сроки начинается истинное половое развитие, появляется сперматогенез.
Критериями компенсации при вирильной форме болезни являются нормализация темпов роста и полового развития, скелетного созревания, отсутствие признаков прогрессирования вирилизации и кризов острой надпочечниковой недостаточности, снижение 17а-гидропрогестерона и тестостерона в крови. При возникновении у больных интеркуррентных заболеваний необходимо увеличивать дозы глюкокортикоидов в 1,5–2 раза.
Детям с сольтеряющей формой ВДКН необходимо назначить минералокортикоиды. Среди них широко в практике используется флудрокортизон, в таблетке которого содержится 0,1 мг препарата. Суточная доза составляет 0,05–0,3 мг и распределяется в 2–3 приема: утром, перед обедом, иногда перед сном. Лечение следует начинать с меньших доз — 1/4–1/2 таблетки. В дальнейшем под контролем общего состояния больного и уровня электролитов крови, а также данных электрокардиографии (ЭКГ) дозу корригируют. У детей первого года жизни потребность в минералокортикоидах выше и у некоторых детей может составлять 0,3 мг в сутки. С пищей рекомендуется дополнительно принимать поваренную соль (1–4 г). Об адекватности применяемой дозы можно судить по показателю рениновой активности, который снижается при избыточной дозе и повышается при недостаточности.
Критериями правильного лечения сольтеряющей формы ВДКН являются исчезновение дегидратации, тошноты, рвоты, нормализации АД, содержания натрия и калия в сыворотке крови. Следует обратить внимание на необходимость наиболее адекватной терапии этих больных. Нужно помнить, что перерыв в лечении неизбежно приводит к рецидиву заболевания, а большие дозы глюкокортикоидов — к быстрому нарастанию веса, гипертонии, появлению стрий на коже, матронизму, остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язв в желудке и кишечнике, повышению уровня сахара в крови. В связи с этим необходим систематический контроль дозы препарата по данным 17ОНП, а также уровня активности ренина в плазме. Содержание 17ОНП в сыворотке может превышать нормальные показатели не более чем в 2 раза.
Тяжелым осложнением сольтеряющей формы ВДКН является криз острой надпочечниковой недостаточности, который проявляется бледностью кожных покровов, акроцианозом, похолоданием конечностей, профузным потом, гипотермией, тошнотой, рвотой, жидким стулом. У маленьких детей быстро нарастают симптомы эксикоза — западение большого родничка, заостренные черты лица, сухость кожи, снижение тургора ткани, снижение АД, тахикардия. В крови нарастает уровень калия и снижается содержание натрия, меняется соотношение натрия к калию, оно снижается до 20 и ниже (норма 30). Гиперкалиемия может вызвать блокаду сердца с последующей остановкой его. Все это требует срочной лечебной помощи больным. Для выведения из криза необходима не только заместительная гормональная терапия, но и борьба с дегидратацией. С этой целью используются капельное внутривенное введение физраствора и 5% раствора глюкозы из расчета 100–150 мл на кг массы тела в сутки и внутривенное введение гидрокортизона 10–30 мг на кг массы тела в сутки или преднизолона 10–15 мг на кг массы тела, распределенные на 4–6 приемов, а также ДОКСА не менее 2–3 мг в течение первых суток.
Следует заметить, что применение преднизолона, мало влияющего на задержку жидкости, вместо гидрокортизона ведет к более медленной компенсации обменных процессов во время аддисонических кризов. Более того, применение таких препаратов, как дексаметазон или метилпреднизолон, в данной ситуации нецелесообразно, т. к. они обладают только глюкокортикоидной активностью в отличие от гидрокортизона.
В последующие сутки продолжается инфузионная терапия с постепенным снижением глюкокортикоидов и минералокортикоидов. После улучшения состояния пероральное лечение гидрокортизоном по 12,5–25–50 мг каждые 6 часов. Вместо ДОКСА при стабильном улучшении состояния через 3–5 дней назначают лечение флудрокортизоном, который обладает выраженным минералокортикоидным свойством (в 5–10 раз превышает ДОКСА) и умеренным глюкокортикоидным эффектом. Лечение надо начинать с меньших доз — 1/4 или 1/2 таблетки один раз утром. В дальнейшем под контролем общего состояния больного и уровня электролитов крови, а также данных ЭКГ дозу флудрокортизона увеличивают до 1, а иногда до 2 таблеток в сутки, при этом можно уменьшить дозу гидрокортизона или преднизолона.
При назначении минералокортикоидов нужно следить за симптомами возможной передозировки препарата: появление отечности, повышение АД, парестезии, параличи, повышение уровня натрия в крови. В этих случаях достаточно сократить дозу препарата или временно отменить его, прервать дачу поваренной соли. Следует назначить хлористый калий в растворе или в порошке. При выраженной гипокалиемии показано в/в капельное введение 4% хлорида калия 10–15 мл в 250 мл 5% раствора глюкозы.
К отработанной схеме лечения переходят при отсутствии рвоты, нормализации стула. Как уже было сказано, гипертоническая форма ВДКН у детей встречается очень редко. При лечении этой формы наряду с глюкокортикоидами назначаются гипотензивные препараты. Применение только гипотензивных средств не эффективно.
Хирургическое лечение при ВДКН применяется у лиц с генетическим и гонадным женским полом для устранения вирильных нарушений наружных гениталий и осуществляется только в специализированных клиниках. Корригирующая пластическая операция на фоне адекватной гормонотерапии проводится через год после начала лечения: на первом этапе производят клитеротомию, на втором — ближе к пубертатному периоду — вскрытие урогенитального синуса (интроитопластику). Даже при резкой вирилизации наружных гениталий не встает вопрос об образовании искусственного влагалища, т. к. оно развивается до обычных размеров под влиянием систематического лечения глюкокортикоидными препаратами. Хирургическое лечение продиктовано не только косметической необходимостью. Гетеросексуальное строение наружных гениталий может приводить к патологическому формированию личности и даже к суициду. Корригирующая операция направлена на реализацию возможности нормальной половой жизни и выполнения детородной функции [5].
Выбор пола у больных ВДКН является очень важным вопросом, который может быть правильно решен при раннем распознавании болезни — в первую неделю жизни. Но, к сожалению, нередко при выраженной вирилизациии наружных половых органов девочки с рождения регистрируются как мальчики и получают соответствующее воспитание. При ВДКН у лиц с генетическим и гонадным женским полом единственно целесообразным решением является выбор женского пола не только в первые 2 года жизни, но в любом возрасте, в котором впервые был правильно определен биологический женский пол.
Однако перемена пола — очень сложный вопрос для больного, особенно в пре- и пубертатном периоде. При этом необходимо, учитывая возраст больного, знать его психосоциальные и психосексуальные установки. Подчас нужна длительная постепенная психологическая подготовка, а после перемены гражданского пола — продолжительная адаптация. Нередко семье больного приходится сменить место жительства для меньшей психологической травматизации ребенка и всей семьи. Пациенты, пожелавшие сохранить ошибочно присвоенный им мужской пол, обречены на бесплодие, на невозможность полноценной жизни из-за порока развития «полового члена», на необходимость применять андрогены на фоне глюкокортикоидной терапии. Кроме того, приходится прибегать к оперативному вмешательству — удалению внутренних половых органов (матки и ее придатков), что может привести к развитию посткастрационного синдрома. Отечественные авторы считают врачебной ошибкой сохранение мужского пола больным с генетическим и гонадным женским полом. В ряде случаев сохранение мужского пола является следствием недостаточной психологической подготовки больного, которая должна проводиться урологом, гинекологом, психотерапевтом, сексопатологом (в зависимости от возраста пациента).
В то же время при правильном подходе к смене гражданского пола и началу лечения глюкокортикоидами быстро осуществляется феминизация — развитие молочных желез, появление менструаций и становится реальной возможность осуществления репродуктивной функции в дальнейшем. Следует подчеркнуть, что смена гражданского пола должна осуществляться с учетом всех юридических правил.
При своевременно начатом и адекватно проводимом лечении, особенно вирильной формы ВДКН, прогноз в отношении жизни и трудовой деятельности может быть вполне благоприятным.
Особого внимания требует сольтеряющая форма болезни, дающая тяжелые обострения у ребенка при присоединении интеркуррентных заболеваний, стрессовых состояниях или нерегулярном лечении.
Больные ВДКН должны находиться на диспансерном учете у эндокринолога, т. к. они нуждаются в пожизненном применении гормональных препаратов. В зависимости от возраста и адекватности проводимой терапии дети осматриваются эндокринологом не реже 2 раз в год (по показаниям — чаще); минимум дважды в течение года у них должны контролироваться показатели 17ОНП.
Литература
В. В. Смирнов, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва