валацикловир и ацикловир в чем разница что лучше

Клиническая фармакология генерического валацикловира и его место в терапии герпес-вирусных инфекций

Опубликовано в журнале:
«Дерматология, приложение consilium medicum», 2014, №1, с. 3-7 С.А.Бабанов, И.А.Агаркова
ГБОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России

Герпетическая инфекция (от греч. herpes – «ползучий») – одна из наиболее распространенных, плохо контролируемых и социально значимых инфекций человека. В последнее десятилетие проблема обусловлена ростом числа больных с разнообразными клиническими формами заболевания: поражением кожи, слизистых оболочек, глаз, внутренних органов, нервной системы. По данным Всемирной организации здравоохранения, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на 2-м месте (15,8%) после гепатита (35,8%) [1–4]. Герпес-вирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae и в настоящее время наиболее четко классифицированы. Семейство Herpesviridae включает в себя более 80 представителей, 8 из которых для человека наиболее патогенны (human herpes virus, HHV). Герпес-вирусы – филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов – подразделяются на 3 подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей: a, b и g (по данным Н.Г.Перминова, И.В.Тимофеева и др., ФГУН Государственный научный центр вирусологии и биотехнологий). a-Герпес-вирусы, включающие вирусы простого герпеса 1 (ВПГ-1) и 2-го (ВПГ-2) типов и вирус Варицелла– Зостер (ВВЗ), характеризуются быстрой репликацией вируса и цито-патическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция a-герпес-вирусов протекает в разных типах клеток, вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях. b-Герпес-вирусы видоспецифичны, поражают разные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. К этой группе относятся цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы герпеса человека 6 (ВГЧ-6) и 7-го (ВГЧ-7) типов. g-Герпес-вирусы характеризуются тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфо-цитам), в которых они длительно персистируют и которые могут трансформировать, вызывая лимфомы, саркомы. В эту группу входят вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) и вирус герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8), ассоциированный с саркомой Капоши и наиболее близкий по геномной организации Т-клеточно-тропному обезьяньему герпес-вирусу Саймири (HVS).

Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере ВЭБ и HVS) трансформировать клетки in vitro. Все герпес-вирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДНК), икоса-дельтаэдрическому капсиду, сборка которого происходит в ядре инфицированной клетки, оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека. По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8). Доказаны воздушно-капельный, контактный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции. Таким образом, источником герпетической инфекции является человек, инфицированный вирусом герпеса.

ВПГ – наиболее известные представители герпес-вирусов, так как вызывают поражения практически у каждого человека. Имеются две разновидности ВПГ – ВПГ-1 и ВПГ-2, они обладают генетическим сродством (примерно 50% их ДНК схожи), но различаются антигенным свойством (различие в строении наружной мембраны). Ранее считалось, что штаммы ВПГ-1 чаще удается выделить при поражении кожи лица (лабиальный герпес), верхних конечностей, а штаммы ВПГ-2 – при генитальной локализации высыпаний. В настоящее время установлено, что несмотря на то что ВПГ-2 играет лидирующую роль в герпетическом поражении аногенитальной области, серотип ВПГ-1 при генитальном герпесе стал обнаруживаться все чаще.

Патогенез

Образование антител к оболочечным структурам вируса и мембранам пораженных им клеток является лишь первым этапом в создании организмом защиты от ВПГ [5–9]. Гуморальные механизмы иммунитета не могут полностью предупредить активацию латентного ВПГ и возникновение рецидивов заболевания, развивающихся на фоне значительного содержания специфических к возбудителю антител [5]. В связи с этим диагностическое и прогностическое значение гуморального иммунитета при герпетической инфекции не вызывает сомнения. При этом его контролирующий эффект, выражающийся в способности предупреждать обострения заболевания, сведен к минимуму. Так, C.Lopes и R.O’Relly (1977 г.), наблюдая за больными со злокачественными опухолями, получавшими иммуносупрессивную терапию (цитостатики, глюкокортикостероиды), подавлявшую в основном Т-клеточный иммунитет, отмечали нарастание тяжести течения простого герпеса с частым переходом в генерализованные формы.

L.Rasmussen (1974 г.) указал на связь частых рецидивов герпетической инфекции с низкой интерфероносинтезирующей способностью лейкоцитов. Позднее было установлено, что содержание интерферона (ИФН)-a в сыворотке крови, а также способность к продукции лейкоцитами ИФН-a in vitro у больных ВПГ снижены по сравнению с показателями здоровых доноров в 4–5 раз. Снижение цитотоксичности NK-клеток (нормальных киллеров) определяется в основном в период рецидива, и уровень цитотоксичности близок к норме во время ремиссии [10]. Повышение выработки лейкоцитами ИФН-a происходит главным образом в ответ на заражение или обострение хронической инфекции. В связи с этим ему отводится ведущая роль в естественном иммунитете при купировании клинических проявлений вирусных заболеваний [6, 7, 11]. ИФН-a (лимфоцитарный) имеет решающее значение в предотвращении рецидивов инфекций, вызванных хронически персистирующими возбудителями [6, 7, 12]. Наряду с высокой цитотоксической активностью NK-клетки сами способны продуцировать лимфокины (ИФН-g) и цитокины (фактор некроза опухоли – ФНО). Их также относят к клеткам, осуществляющим контроль иммунной клеточной дифференцировки [5, 13, 14].

Клиническая картина

Заражение герпес-вирусной инфекцией обычно происходит контактным путем – например, при поцелуях или попадании капель инфицированной слюны. Первичное заражение, как правило, бывает в раннем детстве от 6 мес до 2 лет (в первые 6 мес новорожденные защищены материнскими антителами) и протекает либо бессимптомно, либо вызывая стоматит или лабиальный герпес, с характерными высыпаниями во рту и на губах. После выздоровления, т.е. исчезновения симптомов заболевания, вирус не покидает организм. Через нервные окончания он проникает в ближайшие нервные сплетения – ганглии тройничного нерва, где и находит постоянное убежище. Вирус размножается в ганглиях нервной системы. Отсюда он периодически мигрирует на периферию, бессимптомно выделяясь в слюну либо повреждая клетки кожи и слизистой, вызывая рецидив заболевания. Наиболее часто поражается область губ (herpes labialis) и крыльев носа (herpes nasalis). Реже высыпания локализуются на подбородке, щеках, ушных раковинах. В типичных случаях возникают высыпания из нескольких сгруппированных пузырьков (везикул) размером 1,5–2 мм на фоне покраснения и отека кожи. Высыпаниям предшествуют так называемые симптомы-предвестники: жжение, покалывание, зуд – результат прямого вирусного поражения нервов и/или воспалительной реакции вокруг нервной ткани. Если не заблокировать размножение вируса, то следом за предвестниками появляются герпетические пузырьки. Нередко высыпания возникают на одном и том же месте. Это отражает «привязку» вирусной инфекции к определенным нервным ганглиям. Полное исчезновение проявлений на коже происходит за 10–14 дней. К факторам, способствующим реактивации вируса, относят переохлаждение, стресс, депрессию, солнечный загар, инфекции, изменения гормонального фона у женщин, микротравмы.

Диагностика герпетической инфекции

Все методы индикации и идентификации вирусов основаны на следующих принципах: выявление вируса per se (электронная микроскопия); выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток (накопление вирусов в чувствительных к ним клетках); выявление и идентификация вирусов с помощью антител (метод флюоресцирующих антител, иммуноферментный анализ – ИФА, реакция агглютинации латекса – РАЛ, иммуноблот – ИБ, реакция нейтрализации– РН, реакция связывания комплемента – РСК); выявление и идентификация нуклеиновых кислот (метод полимеразной цепной реакции – ПЦР, молекулярная гибридизация – МГ).

Электронная микроскопия: быстрая диагностика позволяет обнаружить герпес-вирусы или их компоненты непосредственно в пробах, взятых от больного, и дать быстрый ответ через несколько часов. Возбудитель выявляют с помощью электронной микроскопии клинического материала при негативном контрастировании.

Серологические методы уступают по информативности и чувствительности другим способам лабораторной диагностики и не позволяют с достаточной степенью достоверности установить этиологию той или иной формы заболевания. Нарастание титров антител происходит в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса, и в то же время оно может и не наблюдаться у иммунодефицитных лиц. Для установления 4-кратного нарастания титра антител к герпесвирусной инфекции (показатель первичной инфекции) необходимо исследование парных сывороток. Серологические реакции (РСК, РН) обладают высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью, а кроме того, сложны в постановке. Широкое практическое применение получили иммунофлюоресцентный метод, ИФА, РАЛ, ИБ. Наиболее точным методом диагностики герпес-вирусной инфекции является выделение вируса из разных клеточных культур. Для обнаружения вируса герпеса используют молекулярно-биологические методы: ПЦР и реакцию МГ, которые позволяют выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. ПЦР может считаться самой чувствительной и быстрой реакцией. Чувствительность метода дает возможность определить одну молекулу искомой ДНК в образцах, содержащих 10 клеток.

Лечение

Основной целью лечебных мероприятий является: а) подавление репродукции ВПГ в период обострения; б) формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции; в) предотвращение развития или восстановление тех нарушений, которые вызывает активация ВПГ в организме.

Наиболее перспективным направлением как в лечении первичного эпизода или рецидива ВПГ, так и профилактики герпес-вирусной инфекции является противовирусная химиотерапия с использованием ациклических нуклеозидов – высокоспецифичных препаратов, обладающих доказанным противовирусным эффектом. Такая этиопатогенетическая терапия является мировым стандартом лечения герпетической инфекции [15–20]. Уникальность противогерпетического действия ациклических нуклеозидов обусловлена несколькими моментами. Во-первых, ациклические нуклеозиды активируются специфическим ферментом герпес-вирусов, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к ВПГ без вмешательства в биохимию свободных от вируса клеток. Во-вторых, тимидинкиназа (гуанилаткиназа) герпес-вирусов связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная, что приводит к накоплению действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных, цитотоксических свойств даже при длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпес-вирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего блокируется репликация ВПГ [21–23].

В настоящее время в группу ациклических нуклеозидов входят: ацикловир, валацикловир и фамцикловир (см. таблицу).

Основные группы антигерпетических препаратов*

Первым из группы ациклических нуклеозидов был создан ацикловир. Механизм действия препарата основан на нарушении репликации вируса посредством образования ацикловира трифосфата из тимидинкиназы ВПГ в инфицированных клетках. Однако недостатком препарата стала низкая биодоступность ацикловира и вытекающая отсюда необходимость многократного приема в течение 1 сут строго через каждые 4–5 ч.

В поисках способов повышения биодоступности ацикловира был создан валацикловир, представляющий собой L-валиновый эфир ацикловира. Эфирная «надстройка» обеспечивает высокий уровень биодоступности препарата при приеме внутрь, повышая его биодоступность в 3,3–5,5 раза по сравнению с ацикловиром (15–30% и 50–70% соответственно, в зависимости от дозы). Механизмы действия валацикловира и ацикловира отличаются только на первом этапе: в кишечнике и печени валацикловир гидролизуется под действием фермента валацикловир-гидролазы и освобождается от эфирной «надстройки», полностью (около 99%) превращаясь в ацикловир, который далее включается в синтез дефектных вирусных частиц. Достоинство валацикловира в сравнении с ацикловиром состоит в том, что его оральный прием создает концентрации ацикловира в сыворотке крови и других внутренних средах, эквивалентные тем, которые достигаются только при внутривенном введении ацикловира. Именно это позволяет пациенту уменьшить число приемов препарата при рецидиве до 2 раз в день и при супрессивной терапии до 1 раза в день (в отличие от ацикловира, который принимают 5 раз в день).

Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение – пенцикловир. Его биодоступность после перорального приема составляет 77%, профиль безопасности близок к ацикловиру. Однако фамцикловир имеет пока малый опыт применения в клинической практике.

Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Это превращение катализируется ферментом валацикловиргидролазой, выделенной из печени человека. После однократного приема 0,25–2 г валацикловира Cmax ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10– 37 мкмоль/л (2,2–8,3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации 1–2 ч. При приеме валацикловира в дозе от 1 г биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи. Cmax валацикловира в плазме составляет всего 4% от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30–100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень Cmax остается прежним или снижается. Степень связывания ацикловира с белками плазмы очень низкая – около 15%. Ацикловир быстро распределяется по тканям организма – особенно в печень, почки, мышцы, легкие. Он также проникает в секрет влагалища, спинномозговую жидкость и жидкость герпетических пузырьков. У пациентов с нормальной функцией почек T1/2 ацикловира после приема в разовой дозе и повторного применения составляет примерно 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуа-нина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата. Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется с грудным молоком. После назначения валацикловира внутрь в дозе 500 мг Cmax ацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие его концентрации в плазме матери. Отношение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) ацикловира, находящегося в грудном молоке, к AUC ацикловира в плазме матери составляло 1,4–2,6 (в среднем 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке – 2,24 мкг/мл. Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении ВПГ-1 и ВПГ-2, ВВЗ и ВЭБ, ЦМВ и ВГЧ-6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму ацикловира трифосфата. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для ВПГ, ВВЗ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у ЦМВ и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназа-ми. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Доказанная эффективность

В исследовании Ю.Н.Перламутрова и Н.И.Черновой доказана эффективность препарата Валвир (валацикловир компании «Актавис», страна-производитель – Исландия) в терапии орофациально-го герпеса [4]. Под наблюдением авторов находились 40 пациентов в возрасте от 23 до 34 лет с жалобами на зуд, боль и высыпания в области лица, из них 12 мужчин и 28 женщин, с давностью заболевания от 3 до 5 лет, рецидивами 4–6 раз в год. Верификация диагноза проводилась на основании молекулярно-генетического исследования PCR Real Time с определением вирусной нагрузки и типированием ДНК ВПГ. Исследованию подвергался клинический материал с кожи и слизистых. Дополнительно проводили исследования крови: клинический и биохимический анализы крови, клинический анализ мочи. Для изучения эффективности Вал-вира методом произвольной выборки больные были распределены по двум клиническим группам, сопоставимым по количеству, возрастному составу, тяжести течения заболевания. В 1-й группе 20 больным назначали эпизодическую терапию – Валвир в дозе 500 мг 2 раза в сутки, во 2-й группе – оригинальный валацикловир в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Длительность эпизодической терапии в обеих группах составила 5 дней. При исследовании соскобов при помощи PCR Real Time отмечалось выделение ДНК ВПГ-1 и ВПГ-2 в диагностически значимом титре. В результате проведенной терапии было установлено, что купирование зуда и новых высыпаний было сопоставимо в обеих группах и заняло в среднем 1–2 дня. Длительность рецидива составила 3–5 дней и в группе, получавшей Вал-вир, и в группе, принимавшей оригинальный валацикловир. У 40% больных в обеих группах отмечали купирование рецидива на 3-й день применения препаратов. В 55% случаев эпителизацию отметили на 4–5-й день лечения. У 5% пациентов применение препаратов не повлияло на длительность рецидива. При проведении контрольных исследований в сроки через 30 дней после проведенной терапии ДНК ВПГ-1 и ВПГ-2 в соскобах не определялась у всех пациентов. Во время и после использования Валвира и оригинального валацикловира нежелательных явлений и реакций зарегистрировано не было. При исследовании клинического и биохимического анализов крови, клинического анализа мочи на всех этапах исследования отклонений не отмечали. Таким образом, в работе сделан вывод о том, что препарат Валвир по эффективности и безопасности эквивалентен оригинальному препарату, а снижение себестоимости терапии при использовании препарата Валвир повышает комплаентность больных.

В настоящее время существует два варианта терапии ВПГ с использованием ациклических нуклеозидов: эпизодическая (терапия первичной герпетической инфекции или ее рецидива) и превентивная (супрессивная). Многочисленными наблюдениями показано, что применение валацикловира в дозе 500 мг 2раза в сутки в течение 5 дней значительно уменьшает дискомфорт в зоне поражения, сокращает время рецидива и период вирусовыделения. Длительную терапию рекомендуют людям с частыми рецидивами.

Прием валацикловира в дозе 500мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 4–12 мес предотвращает рецидивы заболевания (они становятся достаточно редкими, а у некоторых пациентов возможна ремиссия в течение нескольких лет) и обеспечивает психологическое преимущество над лечением, проводимым во время обострений. Впоследние годы во всем мире широкое применение нашли методики коротких курсов супрессивной терапии – эпизодическая супрессивная терапия, когда лечение назначается на определенный период (например, на период отпуска, экзаменов, косметических или стоматологических процедур). Несмотря на необходимость при супрессивной терапии длительного приема препарата, доказано, что валацикловир обладает оптимальным профилем безопасности (противопоказания связаны с жизнеугрожающими состояниями или тяжелыми инфекциями, побочные эффекты встречаются редко).

Другие показания

Кроме лечения орофациального и генитального герпеса, как впервые выявленного, так и рецидивирующего, препарат Валвир может использоваться в профилактике инфицирования генитальным герпесом здорового партнера, если его принимать в качестве супрессивной терапии в сочетании с использованием барьерной контрацепции; профилактике инфекции ЦМВ, возникающей при трансплантации органов.

Противопоказания

Противопоказаниями являются: клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции при содержании СD4+-лимфоцитов менее 100 на мкл; трансплантация костного мозга; трансплантация почки; детский возраст (до 12 лет при ЦМВ, до 18лет – по остальным показаниям); повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности (в высоких дозах), почечной недостаточности, при беременности и в период лактации.

Побочные эффекты

При примении Валвира из побочных реакций возможны головная боль, тошнота, реже развитие лейкопении, апластической анемии, лейкопластического васкулита, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, повышение уровня печеночных ферментов, развитие острой почечной недостаточности и неврологических нарушений. Со стороны дыхательной системы – иногда диспноэ. Со стороны кожи и подкожной клетчатки – иногда высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко зуд. Возможно (очень редко) развитие крапивницы, ангионевротического отека.

Лекарственное взаимодействие

Циметидин и пробенецид после приема 1 г валацикловира повышают AUC ацикловира, снижая его почечный клиренс (однако коррекции дозы валацикловира не требуется из-за широкого терапевтического индекса ацикловира). Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и выше) и лекарственных средств, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации (последний элиминируется с мочой в неизмененном виде в результате активной канальцевой секреции), поскольку существует потенциальная угроза повышения в плазме уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. При одновременном применении ацикловира с микофенолатом мофетила было отмечено повышение AUC первого и неактивного метаболита второго. Необходимо также соблюдать осторожность при сочетании валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и выше) с препаратами, влияющими на функции почек (например, циклоспорин, такролимус).

Заключение

Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Применение ациклических нуклеозидов сокращает длительность эпизода и уменьшает остроту симптомов. Решение о необходимости применения того или иного препарата принимается совместно с пациентом, исходя из удобства применения и стоимости препарата, так как ни один из препаратов не имеет преимущества в эффективности воздействия на заболевание [25].

Таким образом, препаратом выбора в лечении герпесвирусных инфекций, вызванных ВВЗ, ВПГ-1 и ВПГ-2, может быть противогерпетический препарат Валвир (валацикловир компании «Актавис»). Препарат обладает оптимальным соотношением «стоимость – эффективность», удобен в применении, доступен по цене, что важно в условиях усовершенствования медицинского обеспечения населения и повышения доступности медицинской помощи. Препарат Валвир выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 500 мг №10, №42.

С 2014 г. у препарата Валвир появилась новая и единственная на российском рынке дозировка 1000 мг №7, оптимальная как для лечения лабиального герпеса в течение 1 дня по схеме «экспресс-терапии», так и для длительного лечения опоясывающего герпеса.

Источник