в чем заключается диагностика роста
Выполненные исследования
Диагностика экономического роста в России
Структурное подразделение: Лаборатория исследований проблем экономического роста (Казакова М.В.)
Сроки выполнения: 2017 год
Актуальность исследования: Российская экономика нуждается в применении пакета реформ, в противном случае, велики шансы что долгосрочные темпы роста будут гораздо ниже потенциальных. Многие (но не все) реформы, востребованные экономикой России, выявлены и частично подготовлены, однако не определена последовательность реализации реформ. При этом результат реформ чувствителен не только к самим реформам, но и к их последовательности. В частности, рискованно делать инвестиции в человеческий капитал до того, как в результате улучшения инвестиционного климата появятся технологичные рабочие места, на которых продвинутый человеческий капитал может быть использован. Результатом преждевременных инвестиций в человеческий капитал может быть не ожидаемый рост запаса человеческого капитала, а эмиграция образованных индивидов. Эффективность реформ определяется их, реформ, комплементарностью, поэтому важно уметь идентифицировать те реформы, которые сдерживают экономический рост в наибольшей степени, оставляя смягчение менее жестких ограничений для второй очереди реформ.
Основная цель исследования: Определение последовательности реформ в России с целью увеличения эффективности реализации пакета реформ.
Основные фундаментальные и прикладные задачи, решаемые в рамках исследования:
Исследование является прикладным. В работе будет использоваться подход Родрика-Хаусмана-Веласко-Клингера-Вагнера для определения последовательности реформ в российской экономике. Подход разработан в Центре международного развития Гарвардского университета и заключается в последовательном выявлении причин дефицита инвестиций в экономике и недостаточно высоких темпов экономического роста. Подход характеризуется разнообразием методов, используемых для ответов на вопросы о причинах замедления экономики: от современных эконометрических и алгебраических методов до интервью с экспертами. Подобные планы реформ созданы уже для большого числа развивающихся стран, однако подобного плана для Рос-сии встречать не приходилось. Создание такого плана, в частности, позволит усилить аргументацию в экспертных спорах о том, какие именно реформы необходимы в России в первую очередь, а какие преобразования или меры государственной политики являются преждевременны-ми и даже контрпродуктивными. Таким образом, результатом этой работы будет выявление наиболее жестких ограничений, сдерживающих экономический рост и составление последовательности реформ для экономики России
Проблема РОСТА
Задержка роста (ЗР) сейчас стала встречаться реже, для детей всё больше характерна акселерация (опережение физического развития). Но проблема не исчезла совсем, она всегда становится существенной причиной беспокойства родителей мальчиков, родителей девочек несколько реже.
У процессов роста в норме есть свои природные закономерности:
Теперь немого о том, в какие «жизненные» периоды ребёнка какие гормоны и другие биохимические факторы влияют на рост. Знание этих факторов позволяет быстрее понять причины задержки роста.
Внутриутробно, при беременности, на скорость роста плода влияют: факторы роста матери, питание матери и состояние плаценты!
До 3-4 лет лет жизни – это гормоны щитовидной железы и гормон роста!
Я намеренно не отражаю в этой заметке генетические заболевания, приводящие к задержке роста, чтобы не перезагружать вас информацией, к тому же встречаются они редко.
Как же обследуется нарушение роста:
Какие есть критерии оценки костного возраста по рентгеновскому снимку:
Важно! Обращение администрации сайта о вопросах в блоге:
Уважаемые читатели! Создавая этот блог, мы ставили себе цель дать людям информацию по эндокринным проблемам, методам диагностики и лечения. А также по сопутствующим вопросам: питанию, физической активности, образу жизни. Его основная функция – просветительская.
В рамках блога в ответах на вопросы мы не можем оказывать полноценные врачебные консультации, это связано и недостатком информации о пациенте и с затратами времени врача, для того чтобы изучить каждый случай. В блоге возможны только ответы общего плана. Но мы понимаем, что не везде есть возможность проконсультироваться с эндокринологом по месту жительства, иногда важно получить еще одно врачебное мнение. Для таких ситуаций, когда нужно более глубокое погружение, изучение медицинских документов, у нас в центре есть формат платных заочных консультаций по медицинской документации.
Как это сделать? В прейскуранте нашего центра есть заочная консультация по медицинской документации, стоимостью 1200 руб. Если эта сумма вас устраивает, вы можете прислать на адрес patient@mc21.ru сканы медицинских документов, видеозапись, подробное описание, все то, что сочтете нужным по своей проблеме и вопросы, на которые хотите получить ответы. Врач посмотрит, можно ли по представленной информации дать полноценное заключение и рекомендации. Если да, вышлем реквизиты, вы оплатите, врач пришлет заключение. Если по предоставленным документам нельзя дать ответ, который можно было бы рассматривать как консультацию врача, мы пришлем письмо о том, что в данном случае заочные рекомендации или выводы невозможны, и оплату брать, естественно, не будем.
С уважением, администрация Медицинского центра «XXI век»
Особенности диагностики и лечения высокорослости у детей
Особенности диагностики и лечения высокорослости у детей
По данным эпидемиологических исследований, высокие темпы роста часто встречаются у детей и редко являются причиной обращения к врачу. Обычно родители обращаются за консультацией к детскому эндокринологу по поводу высокорослости в связи с наличием сопутствующих ей симптомов: утомляемости, синкопальных состояний, различных нарушений осанки, задержки или ускоренного полового развития. Однако у подростков с высоким ростом часто наблюдается отставание в формировании сосудистой системы, что создает предпосылки для нарушения регуляции тонуса сосудов, повышения артериального давления, нарушения адаптации сердца к физической нагрузке. Кроме того, у части детей с высокорослостью отмечаются психологические и социальные проблемы.
Следует отметить, что высокий рост и, главным образом, быстрые темпы роста могут быть признаком различных эндокринных заболеваний – таких, как соматотропинома, преждевременное половое развитие и тиреотоксикоз.
Определение высокорослости
Объективная оценка роста ребенка проводится с использованием коэффициента стандартного отклонения (SDS, standard deviation score), показывающего, сколько сигмальных отклонений от популяционной нормы составляет разница.
Высокорослость у детей диагностируется при превышении длины тела более чем на 2 стандартных отклонения (SD), гигантизм – более чем на 3 SD для данного пола и хронологического возраста.
Кроме оценки роста, у детей с высокорослостью необходимо рассчитать скорость роста, оценить наличие диспропорционального телосложения и конечный прогнозируемый рост. Для вычисления скорости роста необходимо иметь данные о двух документально подтвержденных измерениях роста в интервале не более 6 месяцев в целях нивелирования возможной погрешности в расчетах. Следует отметить, что оценка темпов роста наиболее информативна у детей допубертатного возраста.
Для оценки пропорциональности телосложения проводится измерение роста сидя с оценкой соотношения верхнего сегмента тела к нижнему.
Конечный прогнозируемый рост ребенка может быть рассчитан исходя из роста его родителей и значений достигнутого костного возраста.
Дифференциальная диагностика высокорослости
В большинстве случаев у детей высокорослость не является патологической, однако основная задача детского эндокринолога состоит в проведении дифференциальной диагностики других заболеваний, симптомом которых являются высокие темпы роста.
При сборе анамнеза следует обратить внимание на показатели роста и веса при рождении. Так, при синдромах Марфана, Беквита – Видемана, Симпсона – Голаби – Бемеля, Банаяна – Райли – Рувалькаба и конституциональной высокорослости отмечаются высокие значения длины тела при рождении. Для большинства синдромальных форм высокорослости (синдромы Сотоса и Вивера, Кляйнфельтера, синдром «ломкой» Х-хромосомы, гомоцистинурия и др.) характерны задержка нервно-психического развития или поведенческие проблемы. Важно выяснить наличие у пациента сопутствующей патологии. Например, фактопатии характерны для синдрома Марфана и гомоцистинурии; патологии середечно-сосудистой системы чаще встречаются при синдроме Марфана, синдроме Луис – Дейц, гомоцистинурии. Неонатальная гипотония часто встречается при синдроме Сотоса, а дефекты передней брюшной стенки – при синдроме Беквита – Видемана. Уточнение роста родителей важно не только при расчете целевого роста, но и для проведения дифференциальной диагностики с синдромальными формами высокорослости. При анализе антропометрических показателей важно оценить пропорциональность телосложения. Формирование диспропорций тела характерно для синдромов Марфана, Кляйнфельтера, Луис – Дейц, гомоцистинурии, врожденной контрактурной арахнодактилии (синдром Билса), в то время как пациенты с синдромами «ломкой» Х-хромосомы, Сотоса, Вивера, Беквита – Видемана имеют нормальное соотношение верхнего и нижнего сегментов. Большие размеры окружности головы характерны для синдромов Сотоса, Вивера и Банаяна – Райли – Рувалькаба.
Оценка полового развития является важнейшим аспектом в уточнении причины высокорослости у детей. Ускорение роста в сочетании с телархе у девочек до 8 лет указывает на преждевременное половое развитие. Высокие темпы роста у мальчиков в сочетании с увеличением размеров тестикул также свидетельствуют о наличии преждевременного полового развития. Однако не стоит забывать, что макроорхидизм в сочетании с высокорослостью является клиническим проявлением синдрома «ломкой» Х-хромосомы. К другим эндокринным заболеваниям, сопровождающимся высокими темпами роста, относятся гипертиреоз и гипофизарный гигантизм. Диагностика этих и других заболеваний, ассоциированных с высокорослостью, представлена в таблице 1. Кроме того, ускорение темпов роста характерно для детей с конституционально-экзогенным ожирением.
Таблица 1. Дифференциальная диагностика высокорослости у детей
Заболевание
Диагностические тесты
Синдром Марфана
Осмотр офтальмолога, кардиолога, генетика с использованием Гентских критериев
Синдром Кляйнфельтера
Синдром «ломкой» Х-хромосомы
Генетическое исследование (ген FMR1)
Гомоцистинурия
Уровень гомоцистина сыворотки
Синдром Сотоса
Использование специальных критериев, костный возраст, консультация генетика, исследование гена NSD1
Другие синдромы
Консультация генетика, специфические генетическое тесты
Преждевременное половое развитие
ЛГ, ФСГ, эстрадиол (девочки), тестостерон (мальчики), костный возраст
Преждевременное адренархе
Надпочечниковые андрогены, тестостерон, эстрадиол, АФП, В-ХГЧ, костный возраст
Гипофизарный гигантизм
ГР, ИФР-1, ИФРСБ3, супрессивный тест с глюкозой (ОГТТ)
Гипертиреоз
Семейная глюкокортикоидная недостаточность
Дефицит эстрогенов
ЛГ, ФСГ, эстрадиол, костный возраст
Конституциональная высокорослость
Возможности лечения высокорослости у детей
Абсолютному большинству детей с высокорослостью специфическое (ростоостанавливающее) лечение не требуется; рекомендуется динамическое наблюдение с контролем темпов роста.
Вопрос о возможности лечения высокорослости является спорным, так как до настоящего времени нет убедительных данных о его эффективности и безопасности. Кроме того, точно не определены сроки и условия, при которых такое лечение может быть проведено. Согласно мнению большинства экспертов, специфическое лечение высокорослости возможно при превышении показателя прогнозируемого роста более 2,5 SD от популяционных значений. Основными методами лечения высокорослости у детей являются хирургический и медикаментозный.
Наиболее часто применяется гормональная терапия с использованием высоких доз половых стероидов, что способствует ускоренному закрытию зон роста. В исследовании Hendriks A.E. с соавт. было показано, что использование высоких доз эстрогенов (100 мкг этинилэстрадиола) эффективно в отношении лечения высокорослости у высокорослых девочек. Степень снижения конечного прогнозируемого роста оказалась крайне вариабельна и сильно зависела от показателя костного возраста, при котором было начато лечение. Чем позже было начато лечение, тем меньшим оказалось снижение конечного роста. Кроме того, терапия эстрогенами в высоких дозах сопровождалась такими побочными эффектами, как гинекомастия у мальчиков, тошнота, головные боли, внутричерепная гипертензия, склонность к тромбозам у пациентов обоих полов. Проспективные исследования последних лет указывают на отсроченные побочные эффекты терапии эстрогенами в виде снижения фертильности у женщин. Применение более высоких доз эстрогенов (200 мкг этинилэстрадиола) не дает преимуществ в снижении конечного роста и ассоциировано с первичной овариальной недостаточностью и повышением риска рака груди у женщин. Использование сверхвысоких доз эстрогенов (от 250 до 1000 мг) связано со значительным повышением риска развития меланомы у женщин.
У высокорослых мальчиков для снижения конечного прогнозируемого роста используется препараты тестостерона в высоких дозах (500 мг, в/м каждые 2 недели), однако их эффективность значительно ниже, чем при терапии препаратами эстрогенов. Эффективность лечения также зависит от степени костного созревания, при котором было начато лечение. К побочным эффектам терапии андрогенами относится акне, агрессивное поведение, появление спонтанных болезненных эрекций. Подобная терапия также успешно применяется у пациентов с синдромом Марфана без сердечно-сосудистой патологии. Убедительных данных о повышении частоты онкологических заболеваний (в том числе рака простаты) и снижении фертильности у мужчин после применения высоких доз андрогенов не получено.
Высокая частота побочных эффектов терапии половыми стероидами заставляет проводить исследования по применению других препаратов, ингибирующих центральную секрецию гормона роста (аналоги соматостатина или антихолинэргические препараты) или блокирующих периферическое действие гормона роста.
Наиболее распространенной хирургической манипуляцией, направленной на снижение конечного роста, является билатеральный чрескожный эпифизиодез дистальных эпифизов бедренной кости и проксимальных эпифизов большеберцовой и малоберцовой кости. Результат хирургического лечения также зависит от времени начала лечения. Для снижения конечного прогнозируемого роста на треть хирургическое лечение необходимо провести при костном возрасте до 12,5 лет у девочек с ростом до 170 см и 14 лет – у мальчиков с ростом до 185 см. При проведении оперативного лечения есть риск формирования диспропорций тела, так как результатом лечения является прекращение роста нижних конечностей, но не позвоночника. Послеоперационные осложнения (экзостозы, угловые деформации нижних конечностей) при проведении операции опытным хирургом практически отсутствуют. Есть положительный опыт применения эпифизиодеза у пациентов с синдромом Марфана.
Заключение
Высокорослость у детей чаще всего не является патологическим состоянием, требующим специфической терапии. Основная задача детского эндокринолога состоит в выявлении причины высокорослости, что и определяет дальнейшую тактику.
Основными методами лечения высокорослости являются гормональная терапия половыми стероидами и хирургические методы лечения. Терапия высокими дозами эстрогенов у девочек с высокорослостью обладает невысокой эффективностью и связана с серьезными побочными эффектами, что значительно ограничивает их использование в повседневной клинической практике. Хирургические методы более предпочтительны для лечения высокорослости, однако до настоящего время недостаточно изучены профиль безопасности и эффективность данного метода лечения.
При подготовке данного материала использовались:
Hannema S. E., Sävendahl L. The Evaluation and Management of Tall Stature. Horm Res Paediatr 2016;85:347-352.
Современная диагностика низкорослости у детей
Статья посвящена проблеме диагностики задержки роста у детей. С целью изучения структуры и возрастно-половых особенностей нанизма обследовано 128 детей с задержкой роста. Выявлено, что только 30% детей имеют эндокринную природу задержки роста и 70% — неэн
Проблема задержки роста у детей является одной из актуальных проблем современной педиатрии [1, 4, 5]. По данным популяционных исследований 3% детского населения Российской Федерации страдают низкорослостью [1, 2].
Причины задержки роста гетерогенны, в связи с чем необходимо проведение своевременного комплексного обследования для дифференциальной диагностики клинических вариантов, от правильного определения которых зависит дальнейшая тактика ведения больного [2, 3, 6].
Расширение современных возможностей диагностики эндокринных и неэндокринных причин низкорослости, расшифровка молекулярно-генетических основ гормональной регуляции роста ребенка позволяют установить этиологию у подавляющего числа детей с задержкой роста [6, 7].
Целью настоящего исследования было изучить структуру задержки роста у детей в возрастно-половом аспекте на основании применения современных методов диагностики.
Материалы и методы исследования
Обследовано 128 детей с диагнозом «задержка роста», находящихся в стационаре клиники пропедевтики детских болезней Клинической больницы им. С. Р. Миротворцева г. Саратова в период с 2014 по 2015 г. Мальчиков — 92 и девочек — 36. Возраст обследуемых составил от 1 до 17 лет.
В исследование не включались дети с задержкой роста, обусловленной генетическими и хромосомными заболеваниями, а также дети с тяжелой сопутствующей соматической патологией.
Методы исследования включали в себя: сбор жалоб и анамнестических данных с оценкой роста родителей пациента, комплексную оценку физического развития: антропометрию, подсчет показателей коэффициента стандартного отклонения (SDS) роста, индекса массы тела (ИМТ), SDSИМТ при помощи программы «Медицинский калькулятор Auxology». Половое развитие оценено соответственно стадиям по шкале Таннер, дополнительно у мальчиков проведена орхиометрия орхидометром Прадера с определением объема яичек. Костный возраст детей, а также его степень отставания от паспортного были определены при рентгенографии запястья кисти с помощью радиологического атласа (W. W. Greulich, S. I. Pyle, 1959). Лабораторные исследования включали в себя: определение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) сыворотки крови, базальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ), Т4 св, гонадотропинов (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон), тестостерона методом иммуноферментного анализа. Соматотропный гормон (СТГ) — стимулирующие пробы (клофелиновая и инсулиновая проба) проводились по строгим показаниям: SDS роста — 2 и более, отставание костного возраста на 2 года и более. Референсные значения: выброс СТГ более 10 нг/мл — отсутствие СТГ дефицита, СТГ от 7 до 10 нг/мл — парциальный дефицит, СТГ менее 7 нг/мл — тотальный дефицит СТГ. При подтвержденном диагнозе «СТГ-дефицит» пациентам проводились магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, а также молекулярно-генетическое исследование на панели custom Amliseq_HP (панель гипопитуитаризма).
Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета программ XLStatistics, Version 4.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ полученных данных показал, что задержка роста в 2,5 раза чаще встречалась у мальчиков во всех возрастных группах (72% — мальчики, 28% — девочки соответственно). Медиана возраста обращения составила 11 лет [9,8–11,7] у девочек, 12 лет [11,2–12,9] у мальчиков.
При оценке возраста обращения было выявлено, что 70% детей обратились за медицинской помощью в возрасте старше 10 лет, 24% — в 4–9 лет и 5,5% — в возрасте 1–3 лет. При оценке сроков начала видимого отставания в росте выявлено, что только у 13% задержка роста впервые была зафиксирована старше 10 лет, в то время как у 39% — с 1–3 лет, у 13% — от 4 до 6 лет, у 11% — от 7 до 10 лет, у 11% — с рождения. Анализ полученных данных указывает на преобладание детей с задержкой роста в старшей возрастной группе. Однако выявленное несоответствие сроков начала отставания в росте со средним возрастом обращения детей свидетельствует о низкой настороженности к проблеме задержки роста в младшем возрасте, несмотря на ежегодную диспансеризацию.
При оценке физического развития было отмечено, что SDS роста составлял у 25% детей –1,8/–2,0; у 55% пациентов –2,0/–3,0; и 20% больных имели SDS роста ниже –3,0. Медиана SDS роста составила –2,3 (min –1,8, max –4,6). По показателям SDSИМТ 53% имели нормальные показатели веса, у 34% — отмечено пониженное питание, 8% — избыток массы тела и у 5% — ожирение 1 ст.
При оценке полового развития было выявлено, что 78% детей вступили в возраст пубертата. Однако 16% из них имели сочетание задержки роста и полового развития, причем у мальчиков подобное нарушение встречалось в 7 раз чаще.
При оценке костного возраста детей было отмечено, что у 37% — костный возраст отставал от паспортного менее чем на 2 года, у 13% костный возраст отставал на 2–3 года, у 34% — более чем на 3 года. У 16% обследуемых детей костный возраст соответствовал паспортному, в данной подгруппе в 3% случаев имелась семейная отягощенность по низкорослости.
Следуя алгоритму обследования, всем детям была проведена оценка функции щитовидной железы и половых желез. Результаты гормонального профиля позволили исключить гипотиреоз и первичный гипогонадизм как причины эндокринно-зависимой задержки роста.
По стандарту обследования 48 детям с выраженным отставанием костного возраста от паспортного, а также по показателям SDS роста –2 и более были проведены СТГ-стимулирующие тесты для выявления дефицита гормона роста. По результатам обследования 33% больных имели тотальный дефицит гормона роста, у 46% детей выброс СТГ соответствовал парциальному дефициту, 21% детей имели выброс СТГ выше 10 нг/мл, что исключало диагноз СТГ-дефицит.
38 детям с подтвержденным диагнозом «СТГ-дефицит» была проведена МРТ головного мозга с целью исключения органических причин нарушения секреции гормона роста. У 4 детей были выявлены структурные изменения гипофизарной области в виде гипоплазии гипофиза, септооптической дисплазии, аплазии межжелудочковой перегородки, аденомы и микроаденомы гипофиза.
Следуя алгоритму обследования, детям с подтвержденным СТГ-дефицитом (n = 38), с целью выявления генетических дефектов — как причины нарушения функции гипофиза, было проведено молекулярно-генетическое обследование методом параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) на панели custom Amliseq_HP. Данная панель охватывает 45 400 пар оснований генов (95,6%), ответственных за развитие гипопитуитаризма. У 4 обследуемых детей были выявлены известные гемизиготные мутации генов, описанные при задержке роста: p. L139R в гене GLI2, p. D310V в гене IGSF1, p. S4R в гене GNRHR, p. S241Y в гене SPRY4.
В ходе обследования группы детей с подтвержденным СТГ-дефицитом (n = 38) достоверной связи между структурными изменениями гипоталамо-гипофизарной области и генетическими дефектами не было выявлено.
Таким образом, результаты комплексного обследования позволили установить структуру и этиологию задержки роста у детей.
Выводы
Литература
ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов
Гормон роста в современной клинической практике
В последние годы на фоне развития фундаментальных наук (молекулярная генетика, генная инженерия, иммунология и др.) достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза врожденной соматотропной недостаточности. С внедрением новых технологий
В последние годы на фоне развития фундаментальных наук (молекулярная генетика, генная инженерия, иммунология и др.) достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза врожденной соматотропной недостаточности.
С внедрением новых технологий рекомбинантного синтеза гормона роста человека коренным образом изменилась судьба людей, страдающих гипофизарной карликовостью.
С 1985 г. в клинической практике используются рекомбинантные препараты гормона роста человека. Согласно материалам международного научного общества по изучению гормона роста (2001), около 100 000 детей во всем мире получают лечение рекомбинантным гормоном роста человека. До этого, начиная с 1958 г., во всех странах использовались исключительно препараты соматотропного гормона (СТГ), полученные экстрактным путем из гипофизов трупов человека. Понятно, что иметь в наличии достаточное количество препарата не представлялось возможным. Кроме того, было показано, что подобное лечение сопряжено с риском развития смертельно опасного недуга, поражающего центральную нервную систему — болезни Крейтцфельдта–Якоба. С 1985 г. использование экстрактных препаратов гормона роста было официально запрещено.
Практически неограниченные возможности получения генно-инженерных препаратов СТГ выводят на новый, современный уровень лечение и мониторинг пациентов с соматотропной недостаточностью, что обеспечивает достижение нормального роста и полноценного качества жизни этих людей.
Различают врожденный и приобретенный дефицит СТГ; органический (как результат внутричерепного повреждения различной этиологии) и идиопатический (при отсутствии какой-либо специфической органической патологии гипоталамо-гипофизарной области). Врожденный дефицит гормона роста развивается вследствие первичного нарушения секреции СТГ на уровне гипофиза или гипоталамуса, не способного адекватно стимулировать соматотрофы аденогипофиза. Приобретенная соматотропная недостаточность является чаще всего последствием операции на гипоталамо-гипофизарной области, реже — воспалительных заболеваний этой области.
Различают также формы нанизма — в зависимости от нарушения уровня регуляции секреции и действия СТГ: гипофизарный (первичная патология гипофиза); гипоталамический (дефицит биосинтеза и секреции СТГ-рилизинг-фактора (СТГ-РФ)); тканевая резистентность к действию СТГ (патология рецепторов к СТГ на уровне тканей-мишеней). Соматотропная недостаточность может быть изолированной (25%) и множественной (75%), когда выпадает функция и других гормонов гипофиза. В случае множественного дефицита гормонов гипофиза наиболее часто встречается сочетание соматотропной недостаточности со вторичным гипотиреозом и вторичным гипогонадизмом, реже — СТГ-дефицит и вторичный гипотиреоз с недостаточной секрецией пролактина, что обусловлено врожденной поломкой гена РIT-1 или гена PROP-1. Реже снижается или совсем не осуществляется секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) (10%). Пангипопитуитаризм — «выпадение» функции всех гормонов гипофиза — не превышает 10%.
Частота нанизма, обусловленного дефицитом СТГ гипофиза, составляет 1:15 000 (Vimpani et al., 1977). Наиболее распространенная форма — идиопатическая (65–75%). Вместе с тем по мере совершенствования диагностических методов и использования их в клинической практике (генетические исследования, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга) доля детей с идиопатическим дефицитом СТГ уменьшается, в то время как частота диагностируемых органических причин дефицита СТГ возрастает. Классификация этиологии соматотропной недостаточности представлена ниже.
I. ВРОЖДЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ.
Изолированный дефицит СТГ.
А. Мутации гена гормона роста (GH-1).
1) Тип IA: Делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивный тип наследования.
2) Тип IБ: Аутосомно-рецессивный тип наследования.
3) Тип II: Аутосомно-доминантный тип наследования.
4) Тип III: Х-связанная рецессивная форма наследования.
Б. Мутации гена рецептора к СТГ-РФ (GHRH-R).
Множественный дефицит гормонов аденогипофиза.
1) Мутации гена P1T-1.
2) Мутации гена PROP-1.
1) Патология срединной трубки:
2) Дисгенезия гипофиза:
— врожденная аплазия гипофиза;
— врожденная гипоплазия гипофиза;
II. ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ.
— глиома зрительного перекреста.
— хирургическое повреждение гипофизарной ножки.
— вирусный, бактериальный энцефалит и менингит;
— неспецифический (аутоиммунный) гипофизит.
— аневризмы сосудов гипофиза;
— лейкемия, медуллобластома, ретинобластома;
— другие опухоли головы и шеи;
— общее облучение всего тела (например, при пересадке костного мозга).
— конституциональная задержка роста и пубертата;
— психосоциальный (депривационный) нанизм.
III. ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ДЕЙСТВИЮ СТГ
Секреция СТГ гипофизом имеет пульсирующий характер с выраженным суточным ритмом. Основное количество СТГ секретируется в ночное время в начале глубокого сна, что особенно выражено в детстве.
Регуляция секреции СТГ осуществляется посредством СТГ-РФ (соматолиберина) и СТГ-ингибирующего фактора (соматостатина). Их эффекты опосредуются гипоталамическими нейротрансмиттерами, которые оказывают либо стимулирующее (α-адренергические, серотонинергические, дофаминергические рецепторные системы), либо ингибирующее (α-адренергические и серотонинергические антагонисты, β-адренергические агонисты) влияние на секрецию СТГ.
Стимулирующие эффекты на секрецию СТГ оказывают тиреоидные и половые гормоны, вазопрессин, АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон. Глюкокортикостероиды оказывают как стимулирующее (при острой нагрузке высокими дозами), так и тормозящее (при длительном хроническом избытке гормона) влияние на секрецию СТГ.
СТГ является основным гормоном, стимулирующим линейный рост. Он способствует росту костей в длину, росту и дифференцированию внутренних органов, развитию мышечной ткани. Основные эффекты СТГ на уровне костной ткани состоят в стимуляции роста хряща и синтеза белка, индуцировании митоза клеток. Ростстимулирующие воздействия СТГ опосредуются через инсулинподобные факторы роста (ИФР-I, ИФР-II), которые синтезируются главным образом в печени под влиянием СТГ.
Влияние СТГ на углеводный и жировой обмен может осуществляться в два этапа — «острых» и «запаздывающих» эффектов. «Острые» эффекты состоят в инсулинподобном действии — стимуляции гликогенеза в печени, синтезе белка в печени и мышцах, утилизации глюкозы в жировой и мышечной ткани. «Запаздывающие» эффекты проявляются противоположным действием — стимуляцией гликогенолиза, липолиза, торможением утилизации глюкозы тканями.
Диагностика СТГ-дефицита
Тщательно собранный анамнез крайне важен на начальном этапе обследования. При сборе анамнеза следует уточнить следующие моменты.
Сроки появления задержки роста. Пренатальная задержка роста характерна для детей с внутриутробной задержкой роста, с генетическими синдромами, хромосомной патологией, наследственным СТГ-дефицитом вследствие делеции гена СТГ. Для детей с классической соматотропной недостаточностью характерна постнатальная задержка роста. В случае врожденного СТГ-дефицита патология в росте отмечается с первых месяцев жизни. У 70–80% детей с гипофизарным нанизмом отставание в росте проявляется до 5-летнего возраста.
Для детей с органическим генезом дефицита СТГ (краниофарингиома, посттравматический и др.) характерны более поздние сроки проявления дефицита роста — после 5–6-летнего возраста.
Перинатальная патология. При идиопатическом СТГ-дефиците выявляется высокая частота перинатальной патологии с асфиксией и фетальным дистрессом вследствие травмы в родах при ягодичном и ножном предлежании, наложении акушерских щипцов, вакуум-экстракции, стремительных или, наоборот, длительных родов.
Гипогликемии. Наличие в анамнезе гипогликемий натощак характерно для детей раннего возраста с врожденным СТГ-дефицитом. В 10% случаев гипогликемии выявляются клинически, вплоть до судорожных синдромов. В большинстве случаев необходимо выявить эквиваленты гипогликемии — потливость, беспокойство, повышенный аппетит.
Семейный анамнез. У детей с транзиторным СТГ-дефицитом (конституциональная задержка роста и пубертата) семейный анамнез позволяет в большинстве случаев выявить аналогичные случаи низкорослости и задержки полового развития в детском и подростковом возрасте у одного из родителей либо ближайших родственников. Наличие у одного из родителей или сибсов гипофизарной карликовости позволяет заподозрить эту же патологию у ребенка.
Хронические заболевания, а также лекарственные препараты, которые могут повлиять на процессы роста. К заболеваниям, которые могут сопровождаться нарушением роста у детей, относятся следующие.
Клиника
На фоне резкого отставания в росте, задержки скорости роста и костного созревания у детей сохраняются нормальные пропорции тела. Вследствие недоразвития костей лицевого черепа черты лица мелкие, переносица западает. Характерно «кукольное» лицо. Волосы тонкие. Голос высокий. Часто встречается избыток веса, однако для детей с ранним проявлением дефицита роста (до 1 года жизни) ожирение не характерно.
У мальчиков, как правило, имеется микропенис. Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст ребенка достигает пубертатного уровня.
Если имеет место пангипопитуитаризм, то к клинической симптоматике, представленной выше, присоединяются симптомы выпадения других функций гипофиза (тиреотропного гормона (ТТГ), АКТГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вазопрессина). Симптомы снижения функции щитовидной железы при вторичном гипотиреозе выражены, как правило, в меньшей степени, чем при первичном гипотиреозе. В ряде случаев диагноз может быть поставлен только после получения гормональных данных (свободный Т4, ТТГ).
Значительная доля детей с СТГ-дефицитом имеет сопутствующий дефицит гонадотропинов. Клиническая симптоматика подтверждается данными пробы с люлиберином и сниженными уровнями половых гормонов в крови.
Сопутствующий дефицит АКТГ встречается довольно редко и в основном диагностируется лабораторно — по сниженному уровню базального кортизола и АКТГ и значительному выбросу кортизола на фоне пробы с синактеном.
Наличие помимо дефицита роста таких жалоб, как головные боли, нарушение зрения, рвота, позволяет заподозрить внутричерепную патологию (краниофарингиома).
Клинический осмотр позволяет различить: детей с генетическими синдромами (Шерешевского–Тернера, Секкеля, Блума, Рассела–Сильвера и др.); явными формами скелетных дисплазий (ахондроплазии и др.); детей с эндокринной патологией (врожденный гипотиреоз, болезнь Иценко–Кушинга, синдром Мориака); пациентов с нарушенным питанием.
Диагностика многих редких смешанных синдромов первичного нарушения роста и хромосомной патологии основана главным образом на типичном фенотипе (рис. 1).
 |
| Рисунок 1. Синдром Ларона, семейная форма у сестер 6 и 4 лет. Задержка роста, недоразвитие лицевого скелета, выступающий лоб, запавшая переносица, голубые склеры |
Прогерия (синдром Гетчинсона–Гилфорда). Клиническая картина представлена чертами прогрессирующего преждевременного старения. Рост и вес, нормальные при рождении, значительно отстают уже к первому году жизни. Основная симптоматика развивается с 2–3-летнего возраста: тотальная алопеция, атрофия потовых и сальных желез, отсутствие подкожно-жирового слоя, склеродермо-подобные изменения кожи, выраженная венозная сеть на голове, дистрофия ногтей, экзофтальм, тонкий клювовидный нос, малый лицевой и большой мозговой череп. Голос тонкий. Пубертат обычно не наступает. Интеллект средний или выше среднего. Часто диагностируются асептические некрозы головки бедренной кости, вывих тазобедренного сустава. Характерен ранний распространенный атеросклероз коронарных, мезентериальных сосудов, аорты, головного мозга. Продолжительность жизни — в среднем 12–13 лет, основная причина летальности — острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульты.
Синдром Рассела–Сильвера. Характеризуется внутриутробной задержкой роста, асимметрией туловища (укорочение конечностей с одной стороны), укорочением и искривлением 5-го пальца, «треугольным» лицом, задержкой умственного развития. У трети больных развивается преждевременное половое развитие. Характерны почечные аномалии и гипоспадии.
Синдром Секкеля (птицеголовые карлики). Характеризуется внутриутробной задержкой роста, микроцефалией, гипоплазией лицевого черепа с крупным носом, низким расположением ушей (часто аномально развитых), задержкой умственного развития, клинодактилией 5-го пальца.
Синдром Прадера–Вилли. Дети с этим синдромом, наряду с задержкой роста с рождения, имеют выраженное ожирение, крипторхизм, микропенис, гипоспадию, нарушение толерантности к углеводам, задержку умственного развития.
Синдром Лоуренса–Муна–Барде–Бидля. Включает в себя низкий рост, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки, атрофию дисков зрительных нервов, гипогонадизм, задержку умственного развития. Часто встречаются неполные формы синдрома, с наличием лишь некоторых описанных признаков.
Синдром Шерешевского–Тернера (дисгенезия гонад). Типичная клиническая симптоматика для кариотипа 45ХО представлена сниженной массой тела при рождении, лимфатическим отеком стоп, голеней и кистей у новорожденных, низким уровнем роста волос на шее сзади, короткой шеей с крыловидными складками, бочкообразной грудной клеткой, широко расставленными сосками. Характерны птоз, эпикантус, низкое расположение ушей. Вторичные половые признаки отсутствуют. Костный возраст соответствует паспортному или несколько отстает. В связи с наличием стертых форм данного синдрома, с различными вариантами мозаицизма, у всех девочек с задержкой роста целесообразно проводить исследование кариотипа.
Показатели роста
Рост оценивается по данным перцентильных таблиц стандартов роста и веса, отдельно для мальчиков и девочек.
Помимо абсолютных показателей роста, крайне важным показателем процесса роста является скорость роста. Перцентильные таблицы скорости роста разработаны J. M. Tanner, P. S. W. Davies (1985). У детей с дефицитом СТГ скорость роста не превышает 4 см в год, чаще всего она составляет 1–2 см в год.
Оценка пропорциональности скелета важна в первую очередь для исключения различных форм скелетных дисплазий как генеза нанизма. В частности, целесообразно вычислять коэффициент «верхний сегмент: нижний сегмент», объем размаха рук.
В настоящее время известны различные формы скелетных дисплазий (остеохондродисплазии, диссоциированное развитие хряща и фиброзного компонента скелета, дизостозы и др.). Ахондроплазия является наиболее частой формой хондродистрофий. Клиническая симптоматика типична и включает в себя выраженную задержку роста за счет диспропорционального укорочения конечностей, особенно проксимальных сегментов.
Для определения костного возраста используются два метода: Гролиха и Пайла или Таннера и Уайтхауса. При врожденном дефиците гормона роста костный возраст отстает от паспортного более чем на 2 года.
Рентгенологическое исследование черепа проводится с целью визуализации формы и размеров турецкого седла и состояния костей черепа. При гипофизарном нанизме турецкое седло нередко малых размеров. Характерные изменения турецкого седла имеют место при краниофарингиоме — истончение и порозность стенок, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления; признаки повышения внутричерепного давления — усиление пальцевых вдавлений, расхождение черепных швов.
Показана компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга. Морфологические и структурные изменения при идиопатическом гипопитуитаризме включают в себя гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, синдром «пустого турецкого седла».
Проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга необходимо при любом подозрении на внутричерепную патологию (объемный процесс) и всем детям с доказанным дефицитом гормона роста.
Гормональная диагностика дефицита СТГ
Однократное определение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции СТГ и из-за возможности получения крайне низких (нулевых) базальных значений СТГ даже у здоровых детей.
В связи с этим используется определение пика выброса СТГ на фоне стимуляции, исследование ИФР и их связывающих белков в крови.
Провокационные тесты основаны на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотрофами.
В клинической практике наиболее широко используются пробы с инсулином, клонидином, СТГ-РФ, аргинином, леводопой, пиридостигмином (табл.). Любой из перечисленных выше стимуляторов способствует значительному выбросу (свыше 10 нг/мл) гормона роста у 75–90% здоровых детей.
Тотальная соматотропная недостаточность диагностируется в случае пика выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит — при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл.
Необходимое условие проведения СТГ-стимулирующих проб — эутиреоидное состояние щитовидной железы. В случае гипотиреоза необходим предварительный курс лечения тиреоидными препаратами в течение 3–4 нед.
Наиболее диагностически значимой константой в выявлении дефицита СТГ у детей являются ИФР, в частности ИФР-I (соматомедин С) и ИФР-II (соматомедин В). СТГ-дефицит напрямую связан со сниженным уровнем ИФР-I и ИФР-II в плазме крови.
В диагностике соматотропного дефицита у детей высокоинформативным показателем является уровень высокомолекулярного соматомединсвязывающего белка 3. Уровень его в плазме крови зависит от секреции гормона роста и снижен у детей с СТГ-дефицитом.
Важное место в выявлении дефицита СТГ занимает диагностика рецепторной резистентности к СТГ (синдром Ларона). Молекулярная основа данного состояния — патология гена рецептора СТГ. Секреция гормона роста гипофизом не нарушена, но существует рецепторная резистентность к СТГ.
Клиническая симптоматика синдрома Ларона такая же, как при гипофизарном нанизме, но уровень гормона роста при проведении стимуляционных тестов значительно повышен, а уровень ИФР крови сильно снижен.
Для диагностики синдрома Ларона используется ИФР-I- стимулирующий тест. Этот тест заключается в введении генно-инженерного СТГ (0,033 мг/кг/сут, подкожно, в течение 4 дней) и определении уровней ИФР-I и ИФР-связывающего белка 3 до первой инъекции СТГ и через день после окончания пробы. У детей с синдромом Ларона отсутствует повышение уровней ИФР-I и ИФР-связывающего белка-3 на фоне стимуляции, в отличие от пациентов с гипофизарным нанизмом.
Лечение больных с синдромом Ларона гормоном роста неэффективно. Значительный практический интерес представляет терапия детей с этим синдромом рекомбинантным ИФР-I.
Лечение соматотропной недостаточности
С 1985 г. для лечения детей с соматотропной недостаточностью используются исключительно генно-инженерные препараты гормона роста человека.
В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: Нордитропин® (НордиЛет®) (Ново Нордиск, Дания); хуматроп (Лилли Франс, Франция); генотропин (Пфайзер Хелс АБ, Швеция); сайзен (Индустрия Фармасьютика Серано С. п. А., Италия); растан (Фармстандарт, Россия).
При лечении гипофизарного нанизма у детей имеется четкая связь «доза–ростовой эффект», особенно выраженная в первый год лечения.
Рекомендуемая стандартная доза СТГ при терапии классического дефицита СТГ — 0,033 мг/кг/на инъекцию, ежедневно, подкожно, в вечернее время 20.00–22.00.
Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста от исходной в несколько раз. Она достигает в первый год лечения, по данным разных авторов, от 8 до 13 см в год. Максимальная скорость роста отмечается в первый год лечения, особенно в первые 3–6 мес, затем имеет место замедление скорости роста от первого ко второму году лечения (при сохранении скорости роста более 5–6 см в год).
 |
| Рисунок 2. Эффективность лечения гормонами роста пациентов с СТГ-дефицитом: а) не леченный гормоном роста, 48 лет, 124 см; б) леченный гормоном роста, 22 года, рост 180 см |
Опыт детской клиники ЭНЦ РАМН по лечению детей с гипофизарным нанизмом различными генно-инженерными препаратами гормона роста и зарубежный опыт различных эндокринологических клиник свидетельствует о высокой эффективности заместительной терапии рекомбинантными препаратами гормона роста человека. При рано начатом и регулярном лечении возможно достижение нормальных, генетически запрограммированных границ роста. На рисунке 2 представлен ребенок с пангипопитуитаризмом, достигший роста 180 см, с сравнении с ростом нелеченного взрослого с той же патологией и конечным ростом 124 см.
Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии гормоном роста отмечаются определенные изменения в гормональном, метаболическом, психическом статусе пациентов. Анаболический, липолитический и антиинсулиновый эффекты проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, увеличением всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей. В крови снижаются уровни β-липопротеинов, увеличиваются в пределах нормы уровни щелочной фосфатазы, фосфора, мочевины, свободных жирных кислот. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество жизни.
Лечение гормоном роста не вызывает быстрого прогрессирования костного созревания.
Пациенты с изолированным выпадением соматотропной функции имеют спонтанный пубертат по достижении костным возрастом пубертатных значений.
 |
| Рисунок 3. Эффективность лечения рекомбинантным гормоном детей с внутриутробной задержкой роста из тройни: а) до лечения (слева направо: рост первой сестры 104,1 см; брата — 108,5 см; второй сестры — 103,8 см); б) через 12 мес лечения (рост первой сестры 113,9 см; брата — 118,7 см; второй сестры — 114,3 см) |
У детей с пангипопитуитаризмом, помимо лечения гормоном роста, необходима сопутствующая заместительная терапия другими препаратами по показаниям — L-тироксином, глюкокортикостероидами, адиуретином-SD. При дефиците гонадотропинов назначается терапия половыми гормонами: у девочек по достижении костного возраста 11 лет (этинил-эстрадиол, 0,1 мкг/кг, per os, ежедневно), у мальчиков — при костном возрасте 12 лет (препараты тестостерона, 50 мг/м 2 поверхности тела в месяц, в/м — в первый год лечения, 100 мг/м 2 /мес — во второй год лечения, 155 мг/м 2 в месяц — в третий год лечения).
Лечение гормоном роста проводят до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста. Клиническим ориентиром служит скорость роста менее 2 см в год.
Гормон роста синтезируется в течение всей жизни. Для взрослого человека он необходим как анаболический гормон, препятствующий процессам старения, улучшающий сократительную функцию сердца, функцию печени, почек, повышающий минеральную плотность костной ткани, мышечный тонус. Поэтому в настоящее время заместительная терапия гормоном роста при доказанной соматотропной недостаточности проводится всю жизнь. После закрытия зон роста гормон роста применяется в метаболической дозе, которая в 7–10 раз меньше ростстимулирующей и составляет 0,0033 мг/кг/сут.
Первый отечественный опыт использования заместительной терапии при закрытых зонах роста у взрослых с соматотропной недостаточностью (И. И. Дедов и соавт., 2004) показал безопасность и высокую метаболическую эффективность такого лечения.
Побочные эффекты
С 1989 г. в ЭНЦ РАМН ведется Национальный регистр детей с соматотропной недостаточностью. Анализ лечения более 3000 пациентов, наблюдающихся в детской клинике ЭНЦ РАМН, показал высокую ростстимулирующую эффективность и безопасность применения гормона роста при данной патологии.
 |
| Рисунок 4. Эффективность лечения рекомбинантным гормоном у ребенка с синдромом Сильвера–Рассела: а) до лечения (рост — 78,2 см); б) через 12 мес. лечения (рост — 89,1 см); в) через 24 мес лечения (рост — 96,2 см). Прибавка в росте + 18 см за 24 мес |
В первые дни лечения возможны отечность век, пастозность голеней, которые проходят в течение 1–2 нед. Это связано с задержкой жидкости. Редко может наблюдаться повышение внутричерепного давления. В этих случаях отменяют гормон роста на несколько дней, после чего продолжают лечение гормоном роста в половинной дозе, постепенно повышая до терапевтической.
Крайне редко наблюдается, значит, теоретически возможно в клинической практике нарушение толерантности к углеводам, в связи с чем необходимо мониторировать уровень глюкозы крови каждые 3 мес терапии.
При приобретенной гипофизарной недостаточности вследствие оперативного лечения краниофарингиомы, гамартомы, аденомы гипофиза, облучения головного мозга и др. лечение гормоном роста назначают через 6–12 мес после оперативного вмешательства при отсутствии продолженного роста или рецидива объемного образования. Двадцатилетний опыт лечения таких пациентов, продемонстрировал эффективность и безопасность использования гормона роста при данной форме соматотропной недостаточности.
Практически неограниченные возможности создания рекомбинантных СТГ человека расширили потенциальные показания к его применению как у детей, так и у взрослых, не ограничиваясь рамками только классического гипофизарного нанизма.
К настоящему времени имеются данные (как зарубежных исследователей, так и наши собственные) об эффективном лечении гормоном роста детей с внутриутробной задержкой роста (рис. 3), семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли, Рассела–Сильвера
(рис. 4), анемией Фанкони, болезнью Иценко–Кушинга, гликогенозом, с хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом.
И. И. Дедов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН
В. А. Петеркова, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Нагаева, кандидат медицинских наук
ЭНЦ РАМН, Москва