в чем содержатся интерфероны
Cобственный интерферон —
лучший из возможных
Как организм вырабатывает интерферон. Эффективность естественных интерферонов для иммунитета. Бактериальные лизаты как естественный активатор иммунной системы и стимуляции собственного интерферона.
Человек борется с вирусами с незапамятных времен. За миллионы лет эволюции наш организм выработал универсальную стратегию борьбы с неприятелем. Одним из ключевых игроков этого противостояния являются интерфероны. Это вещества, помогающие организму в короткий срок справиться с вирусами. Сегодня существует большое количество препаратов, содержащих в своем составе те или иные интерфероны. Но так ли они эффективны как собственный интерферон, вырабатываемый организмом?
Что такое интерферон?
В настоящее время известно более 20 интерферонов, которые подразделяются на три типа 3,4 :
Как работают собственные интерфероны человека?
Противовирусные свойства интерферонов вызывали у исследователей большой интерес с точки зрения терапии ряда заболеваний. И со временем благодаря различным медицинским и технологическим возможностям удалось получить лекарственные препараты, которые содержат в своем составе интерферон.
Использование препаратов интерферона в медицине
Препараты интерферона активно используются в лечении широкого спектра вирусных заболеваний. В частности, речь идет о вирусе папилломы человека, вирусных гепатитах, герпетической инфекции, а также гриппа и простудных заболеваний. Важным фактором выбора препаратов, содержащих интерферон для лечения того или иного заболевания, будет являться концентрация интерферона в препарате, то, каким способом он получен и какой тип интерферона (α, β, γ или λ) содержит в своем составе. Несмотря на то, что существуют препараты интерферона, которые отпускаются без рецепта, все же с врачом лучше заранее проконсультироваться, поскольку в отношении этих препаратов есть ряд противопоказаний. По способу получения препараты интерферона можно поделить на 4 типа 6,7 :
Преимущества и недостатки привнесенных интерферонов
К преимуществам препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, можно отнести их доступность. Немаловажное преимущество интерферонов – возможное их применение против широкого спектра вирусов.
Сравнительно высокий уровень безопасности препаратов интерферона позволяет их применять и детям, которые, как известно, часто болеют гриппом и другими ОРВИ.
Экстренная иммунозащита от вирусов
Наш организм в процессе эволюции приспособился к борьбе с вирусами, однако при необходимости мы можем ему помочь, не сильно вмешиваясь в его работу.
Собственный интерферон – лучший из возможных
Интерфероны являются одной из групп цитокинов, которые проявляют антивирусное и иммуномодулирующее действие. Это система белков, обеспечивающих естественный иммунитет и влияющих на адаптивный.
Вступление
Системе интерферона отводится одна из ключевых ролей в иммунорегуляции.
Эндогенный и экзогенный интерферон
Индукторы интерферона
В настоящее время существует три класса индукторов интерферона 6 :
Топические бактериальные лизаты в качестве вторичных индукторов интерферона
Эффективность ИРС ® 19 и Имудон ® : данные исследований
В отношении эффективности и безопасности топических иммунокорректоров ИРС®19 и Имудон® проведено несколько крупных исследований.
Определение сывороточного интерферона, а также ИФНα и ИФНγ проводилось в НИИ вирусных препаратов РАМН им. Анджапаридзе. В частности, авторы установили, что у часто болеющих детей имеется серьезный дисбаланс в системе интерферона. При нормальных уровнях сывороточного ИФН у таких детей существенно снижена индуцированная продукция ИФНα и ИФНγ.
В ходе данного исследования авторы установили, что 2-недельный курс лечения иммунокорректором ИРС®19 приводит к существенному повышению продукции ИФНα у часто болеющих детей. В частности, почти у 67% детей опытной группы (получавших ИРС®19) восстанавливалась способность лейкоцитов к нормальному синтезу ИФНα, что повышает противовирусную резистентность. В контрольной группе этот показатель был на уровне 33%.
В ходе исследований также оценивался и такой показатель, как частота бактериальных инфекций. У детей обеих групп этот показатель снизился, однако если в опытной группе снижение частоты бактериальных инфекций дыхательных путей было на уровне 68,4%, то в контрольной группе – 42,9%. Применение ИРС®19 также позволило сократить частоту использования антибиотиков (1,2 раза в год против 2 раз в год у детей контрольной группы).
По результатам исследования, установлены следующие терапевтические эффекты препарата Имудон®:
Увеличение уровня интерферона после курса лечения препаратом Имудон®. Интересно, что по окончании лечения у детей контрольной группы в обеих подгруппах уровень интерферона в крови составил 5,4 МЕ/мл.
Обзор фармакологических особенностей интерфероновых препаратов в условиях потенциального риска 3-й волны пандемии инфекции COVID-19
Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе цитокиновых белков – интерферонов…
Эра интерферонов началась в 1957 году, когда англичанин Айзекс и швейцарец Линдеман во время экспериментальных опытов открыли явление вирусной интерференции: зараженные вирусами клетки производили особый белок, который ингибировал рост этих вирусов и защищал интактные клетки от вирусной агрессии. С этого времени человечество вступило в эру интерферона, иными словами приобрело мощное естественное средство в борьбе с вирусными инфекциями. Уже в 1961 году английский вирусолог Тирелл впервые испытал на себе и своих сотрудниках интраназальный интерферон. И что поразительно, предварительное закапывание в нос раствора интерферона и последующее заражение вирусом Коксаки вызвало лишь легкое недомогание, но никак не заболевание, без всяких побочных явлений 1.
Уже через 5 лет после открытия, ВОЗ определила интерферон как «белок, способный препятствовать заражению здоровых/незараженных клеток». В международной классификации лекарственных средств интерферону альфа-2b, который используется в большинстве препаратов на основе интерферона присвоен код L03AB05 [5].
В настоящее время в мировой научной медико-биологической литературе наблюдается настоящий «бум» публикаций, посвященных терапевтическим возможностям интерферонов при лечении инфекции COVID-19. Так, например китайские авторы лечили COVID-19 либо распыленным препаратом интерферона-а2в, либо комбинацией его в сочетании с умифеновиром (Арбидол). Данная терапия значительно сокращала продолжительность обнаруживаемого вируса в верхних дыхательных путях и параллельно снижала продолжительность повышенного уровня в крови маркеров воспаления, в частности IL-6 [6].
Также в Китае, авторы, на основе национальных рекомендаций по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам вводить 5 млн. МЕ интерферона-α путем вдыхания паров два раза в день в комбинации с рибавирином [7].
Американские исследователи доказали, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) при лечении вирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 интерфероном-α составляет 1,35 МЕ/мл [8].
Комбинация препарата интерферона I типа с лопинавиром/ритонавиром, рибавирином или ремдесивиром может повысить его эффективность, поскольку эффективность таких комбинаций наблюдается in vitro и у других коронавирусов [10].
В ряде обзорных и проблемных статей 2020 года, иностранные авторы приводят убедительные доказательства необходимости и целесообразности применения препаратов интерферона при терапии COVID-19.
Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что интерферонотерапия новой коронавирусной инфекции заняла прочное место в арсенале клиницистов многих стран мира [11,12].
Более того, Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (Версия 10 от 08.02.2021) рекомендуют использовать препараты интерферона- α в свечах, особенно с антиоксидантами.
Важно иметь ввиду, что в инструкциях всех рассматриваемых противовирусных препаратов есть показания – ОРВИ. Как известно, инфекция COVID-19 также является по сути ОРВИ, поэтому применение данных препаратов против коронавирусных агентов этио-патогенетически оправдано.
Препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием, применяется в схемах лечении ОРВИ и COVID-19 [15].
Препарат ВИФЕРОН обладает выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, а витамины С и Е в его составе обеспечивают антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностимулирующий и регенеративный эффекты. Препарат в указанных лекарственных формах практически лишен побочных эффектов и может применятся у детей с первых дней жизни, беременных и пациентов различных возрастных категорий [17].
Анализируя эффективность тех или иных интерфероновых препаратов, следует отметить, что выбор лекарственной формы имеет важное значение. Так, исследованиями, проведенными учеными МГУ было доказано, что действующее вещество в гелевых субстанциях и композициях фармакологических препаратов, легко преодолевают эпителиальные барьеры слизистых оболочек, поскольку обладая гидрофильными свойствами, гелевая лекарственная форма выделяет действующее вещество из своей композиции в течение 5 часов [18].
Учитывая риск наступления 3-й волны пандемии, представляется целесообразным применение препаратов интерферонового ряда в качестве средств активной профилактики инфекции COVID-19.
Препараты, содержащие интерферон
Знакомы ли вы с одной из самых главных проблем современной фармации? Полагаете, что это отсутствие лекарственных препаратов, которые способны побеждать самые тяжелые заболевания? На самом деле это не так. Одна из основных проблем – это резистентность микроорганизмов к уже существующим препаратам. Это значит, что некоторые лекарства, которые ранее были эффективными, со временем могут перестать действовать, так как патогены «учатся» выживать при воздействии на них этих препаратов. Особенно остро сейчас стоит вопрос об антибиотикорезистентности, что подтверждается клинической практикой и многочисленными исследованиями.
Согласно данным ВОЗ, ежегодно миллионы людей сталкиваются с инфекциями, резистентными к одному и более антибиотикам. Тоже самое происходит и с другими группами препаратов. Одним из решений этой проблемы является поиск других универсальных лекарственных препаратов, которые были бы способны избежать появления к ним резистентности. Противовирусный иммунитет обеспечивают интерфероны – группа белковых молекул.
Что такое интерфероны
ИФН принимают участие в регуляции большого количества иммунных процессов, которые заключаются в повышении активности естественных киллерных клеток и стимуляции фагоцитоза – процесса захвата и поглощения микроорганизмов и инородных частиц, а также поддерживают угнетение пролиферации – процесса размножения поврежденных клеток. Все это направлено на максимально эффективную защиту от заболеваний. Ученым удалось доказать, что течение болезни и скорость выздоровления во многом зависят от способности системы интерферона максимально быстро реагировать на внедрение возбудителя.
История открытия интерферона
Впервые об ИФН научный мир заговорил более чем 60 лет назад, когда английские вирусологи Алик Айзекс и Жан Линденманн в одном из журналов опубликовали материалы, в которых подробно рассказали об открытии и изучении белка ИФН. Легенда гласит, что название «интерферон» для этих белков они придумали сами, и поначалу считали его шутливым.
Также стоит отметить, что задолго до работ этих вирусологов другие ученые пытались изучать явление интерференции, которое заключается во взаимном подавлении вирусов. Тогда речь шла о том, что организм, инфицированный вирусами одного типа, почему-то становился невосприимчивым к вирусам другого типа. Ученые пытались найти ответ на этот вопрос, но до начала исследований Айзека и Линденманна природа этого феномена оставалась покрытой тайной.
И вот в середине XX века был открыт интерферон и было установлено, что образование ИФН является одной из самых первых реакций врожденного иммунитета на сигналы тревоги, связанные с проникновением в организм вирусных частиц. В настоящий момент ученые придерживаются версии, что система ИФН у позвоночных, включая рыб, сформировалась более 500 миллионов лет назад.
В 1959 году был создан Научный комитет по интерферону, где сразу же начались исследования этого мощного естественного средства в борьбе с вирусными заболеваниями. В список главных задач этого сообщества входило развитие наиболее экономически целесообразных и эффективных методов производства ИФН, а также его очистки.
Интерферонотерапия: вчера, сегодня и завтра
Для проведения первых исследований ИФН была набрана группа добровольцев, которые согласились ввести себе ИФН, полученные из крови обезьян. В те времена, когда ИФН были мало изучены, для принятия подобного решения требовалась определенная смелость. Поэтому можно сказать, что люди согласились пожертвовать собой ради науки. До введения ИФН их заразили вирусом Коксаки, который вызывает простуду.
По истечению некоторого периода времени было выяснено, что заболел всего лишь один человек из группы добровольцев, несмотря на то, что в назальных смывах вирус присутствовал у всех. При этом побочные эффекты обнаружены не были. Это исследование положило начало тысячам последующих экспериментов, благодаря которым ученые признали способность ИФН защищать человека от болезней.
Тогда же, в 1960-х гг., к исследованию влияния ИФН на организм человека подключились и советские вирусологи. Эпидемиолог Соловьев В.Д. предложил производить ИФН из плацентарной крови, взятой у родильниц. В 1969 году в СССР была зафиксирована эпидемия гриппа Гонконг, с которой впервые пытались бороться при помощи препаратов интерферона, полученных их человеческой крови. Было установлено, что эффективность подобных препаратов составляет почти 70%.
ИФН также широко применялись и в последующие годы – например, в 1973 году, когда за исследования этого вида белков взялся академик Смородинцев А.А. В научных работах тех лет были проанализированы наиболее эффективные методы применения ИФН. Таким образом, путем непрекращающегося изучения ИФН и его влияния на иммунную систему человека к концу XX века ученым удалось накопить колоссальный опыт применения человеческого лейкоцитарного ИФН для профилактики и лечения респираторных инфекций, в том числе гриппа, а также некоторых других вирусных заболеваний.
Интраназально препараты интерферонов широко применялись во многих странах мира, в том числе в Великобритании, США, Японии и Болгарии. В последние годы при лечении детей начинают широко применять интерферон. Для взрослых данная группа препаратов применяется уже более половины века. С началом применения ИФН эффективность защиты от ОРВИ у детей дошкольного возраста, включая новорожденных, значительно повысилась. Это указало ученым на то, что необходимо все глубже изучать ИФН и стремиться расширять область их воздействия, пытаться бороться с помощью ИФН с самыми разными заболеваниями.
Однако, к сожалению, после начала массового производства ИФН достаточно быстро выяснилось, что состав лекарств, содержащих интерферон, является непостоянным даже в рамках производства одной фармацевтической компании. К главным недостаткам препаратов, полученных из донорской крови, относится невозможность очистить препарат на высоком уровне. Оказалось непростым удалить из препарата вирусные частицы. Кроме того, донорская кровь – очень дорогой ингредиент, в больших объемах доступный только единицам фармацевтических компаний. Поэтому сейчас от производства лейкоцитарного ИФН компании почти отказались. Небольшой объем препаратов ИФН, полученных из крови доноров, применяют строго по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза значительно превышает возможные риски.
Но неужели, узнав об особенностях лейкоцитарного ИФН, ученые отказались от производства препаратов с интерферонами? Конечно же, нет. В этом случае на помощь пришла биотехнология – наука о способах создания различных веществ с использованием естественных биологических компонентов. Благодаря ей сегодня фармацевты производят рекомбинантные ИФН, абсолютно идентичные природным по аминокислотному составу, для которых не требуется донорская кровь. Эти препараты производятся в больших количествах по всему миру и отличаются относительно низкой стоимостью, что в свою очередь делает цены в аптеках вполне доступными для большинства потребителей.
Препараты ИФН сегодня могут выпускаться в виде высушенного лиофизиата, используемого в дальнейшем для получения раствора, суппозиториев для ректального и вагинального применения, раствора для уколов и ингаляций, капель, мази, геля, аэрозоля, таблеток и микроклизм.
Лекарственные препараты ИФН могут содержать разное количество действующего вещества. На упаковках препаратов это количество чаще всего указывают в международных единицах, или МЕ. i
Форму выпуска и дозировку препарата ИФН подбирает лечащий врач, учитывая возраст пациента, его состояние и анамнез.
Виды интерферонов (типы). Их влияние на организм.
Ученые выделяют три типа ИФН: интерфероны первого, второго и третьего типа. В ИФН первого типа входят ИФН-α, которые в свою очередь подразделяются на несколько субтипов. К I типу ИФН относится также ИФН-β, ИФН-ε, ИФН-κ и ИФН-ω. Также известен один ИФН II типа – ИФН-γ. В начале XXI века был обнаружен новый класс интерферонов – третий тип, представленный ИФН-λ, в который входят ИФН-λ1, ИФН-λ2 и ИФН-λ3.
Система ИФН, куда входят интерфероны альфа, бета и гамма, способна максимально быстро реагировать на сигналы организма, свидетельствующие о проникновении инфекции и повреждении ДНК и РНК клеток. Вирусологи выделяют четыре основных звена функционирования системы этих белков.
Первое звено – это индукция. В организме человека идеально отлажена работа сигнальной системы, которая примерно в течение получаса регистрирует проникновение инфекции извне. Тут же немедленно формируется ответ клеточного генома и начинается вторая стадия – продукция, т.е. производство ИФН.
Продукция заключается в синтезе клетками иммунной системы интерферонов и их секреции в окружающую среду. Уже через несколько часов после заражения в периферической крови концентрация функционально активных ИФН достигает максимальных показателей. Таким образом организм становится полностью готовым к борьбе с инфекцией в том случае, если иммунная система функционирует без сбоев. Как правило, так происходит только в идеальном мире, где у человека нет проблем с экологической обстановкой, при этом он всегда правильно питается и у него отсутствуют хронические заболевания. В ином случае могут потребоваться препараты ИФН.
Третье звено – это действие. ИФН приступают к защите клеток организма от чужеродного влияния вирусов и бактерий. И далее, в качестве четвертого звена подключаются эффекты. Всего их более трехсот, среди них – антивирусный, иммуномодулирующий, антитоксический эффекты, а также активация естественных киллерных клеток, синтез простагландинов и многие другие активности, направленные на максимально быстрое выздоровление.
Препараты, содержащие интерферон, и спектр заболеваний, чувствительных к ИФН
Список заболеваний, чувствительных к ИФН, чрезвычайно широкий. Условно его можно разделить на три большие группы: вирусные заболевания, онкологические болезни и другие виды заболеваний.
Например, препараты интерферона применяются при лечении такого заболевания, как герпес. И в последние годы стало появляться все больше исследований, посвященных изучению эффективности применения ИФН в лечении этого недуга. Проведенные учеными исследования подтверждают, что применение ИФН в составе комплексной терапии ускоряют клиническое выздоровление и способствуют исчезновению субъективных и объективных симптомов болезни. ii Было отмечено заметное сокращение сроков рецидива при опоясывающем лишае и генитальном герпесе, уменьшение неприятных ощущений и увеличение межрецедивных периодов. Это позволяет говорить о высокой эффективности препаратов ИФН и рекомендовать их применение в практике врачей-дерматовенерологов.
ИФН также применяются при герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах, что приводит к снижению тяжести и сокращению длительности заболевания.
ИФН широко применяются при лечении острых респираторных вирусных инфекций, включая простуду и грипп. Даже если заболевание осложнилось бактериальной инфекцией и пневмонией, ИФН также могут помочь быстрее выздороветь. Кроме того, интерферонотерапия применяется при заболеваниях, передающихся половым путем, в том числе при гарднереллезе, уреаплазмозе, хламидиозе, трихомониазе, кандидозе, вагинозе, микоплазмозе и других инфекциях.
Практически 80% существующих лекарственных препаратов не подходят для лечения новорожденных детей. Но некоторые препараты ИФН входят в 20% разрешенных лекарств, которые допустимо применять для терапии недавно родившихся малышей, в том числе недоношенных. В составе комплексной терапии у новорожденных ИФН применяются при воспалении оболочек головного и спинного мозга – менингите, а также при сепсисе и различных внутриутробных инфекциях.
Также ИФН применяются для борьбы с «ласковым убийцей». Именно так часто называют гепатит С, который умело маскируется под симптомы других заболеваний и при отсутствии лечения может привести к летальному исходу. Препараты ИФН в составе комплексного лечения улучшают биохимические и гистологические показатели, помогая избавить клетки от вируса. Обладают выраженным клиническим эффектом, уменьшают интенсивность и продолжительность периода интоксикации, снижают частоту летальных исходов и нормализуют показатели функционирования организма.
Исследования показали, что при остром гепатите С и состоянии пациентов, требующих переливания крови, препараты интерферон альфа-2b улучшают биохимические параметры печени и помогают клеткам бороться с вирусом. Препараты ИФН применяются также в комплексном лечении гепатитов В и D. Согласно проведенным исследованиям, при гепатите B сочетание приема глюкокортикоидов и ИФН альфа позволяет уменьшить количество вирусной ДНК в пробах пациентов. iii
Доказана эффективность применения ИФН при папилломавирусных инфекциях (остроконечные кондиломы, папилломатоз гортани, бородавки), гнойно-септических заболеваниях, цитомегаловирусной инфекции, эпидемическом паротите и ряде других заболеваний.
И конечно же, внимание всех ученых мира приковано к разработке лекарственных препаратов против онкологических заболеваний и ВИЧ-инфекции. При раковых болезнях ИФН применяются в виде дополнительной терапии, которая способствует объединению действия иммунитета и химиотерапии или других методов лечения. При ВИЧ препараты ИФН в составе комплексного лечения и в сочетании с анти-ВИЧ препаратами оказывают влияние на нормализацию иммунологических параметров. iv
Любые виды лечения, как с применением препаратов ИФН, так и без них должны применяться только после консультации с лечащим врачом.
Препараты на основе интерферона при профилактике ОРВИ
В большинстве стран северного полушария одними из самых массовых инфекционных заболеваний являются ОРВИ, то есть острые респираторные вирусные инфекции. Несмотря на популяризацию вакцинопрофилактики, направленной на защиту от гриппа, она не может в полной мере решить проблему ОРВИ. Все дело в том, что у привитых людей формируется антитела только к тем штаммам вируса гриппа, которые входят в состав вакцины. Но вирусы постоянно мутируют, поэтому вакцину вам могут предлагать от определенного ряда штаммов гриппа, а заболеете вы совсем от других штаммов. Ученые не успевают создавать вакцины так же быстро, как происходит мутация. Также необходимо учитывать тот факт, что вакцины не применяют в разгар эпидемии.
Превентивная защита от ОРВИ должна быть комплексной, включая проведение неспецифической профилактики, которая направлена не на определенные штаммы, а действует против большинства известных науке ОРВИ. Необходимо применять противовирусные препараты, оказывающие существенное влияние на предупреждение возникновения болезней и на благоприятный исход развившегося заболевания.
ВИФЕРОН – комплексный противовирусный иммуномодулирующий интерферон-препарат
ВИФЕРОН – это комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат широкого спектра действия для детей и взрослых. Оригинальная формула препарата включает в себя сочетание интерферона альфа-2b и высокоактивных антиоксидантов (витаминов С и Е). Препарат выпускается в форме суппозиториев, мази и геля. Он относится к неспецифическим противовирусным препаратам, способным бороться с различными видами вирусов на любой стадии их развития.
Препарат ВИФЕРОН разработан в результате фундаментальных исследований, показавших, что сочетание интерферона и антиоксидантов усиливает эффективность проводимого лечения. Широко применяется в педиатрии, неонатологии, гинекологии (в том числе и для лечения беременных женщин с 14-й недели гестации), дерматологии, урологии, терапии и инфектологии.
Доктором биологических наук и руководителем лаборатории «Онтогенез и коррекция системы интерферона» Малиновской В.В. совместно с группой ученых было проведено изучение состояния системы ИФН у детей до 1 года жизни, что позволило объяснить причину повышенной чувствительности детей к большинству заболеваний вирусной и бактериальной природы. Сравнительное определение ИФН-статуса у взрослых и детей продемонстрировало существенно меньшую способность лейкоцитов и лимфоцитов детей к продукции ИФН. При этом чем меньше гестационный возраст новорожденного, тем в большей степени снижены эти показатели.
Полученные результаты позволили сделать вывод о незрелости и несовершенстве систем иммунитета и ИФН в ранний период жизни и о необходимости их возрастной регуляции. Это обстоятельство делает препараты ВИФЕРОН значимой составляющей комплексной терапии ряда детских инфекций. Кроме гриппа, препараты ВИФЕРОН рекомендуется использовать для экстренной профилактики рино- и аденовирусных инфекций, кори, паротита и других заболеваний. У больных детей, получавших интерферон, отмечено сокращение длительности лихорадочного периода, а также синдромов ларингита, трахеита, бронхита по сравнению с больными, получавшими обычную терапию. v
ВИФЕРОН включен в перечень препаратов ЖНВЛП (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты) и в более 40 федеральных стандартов оказания медицинской помощи взрослым и детям, утвержденных Минздравом РФ, а также в более 30 клинических рекомендаций (протоколы лечения) оказания медицинской помощи взрослым, в т. ч. беременным женщинам и детям, разработанные ведущими профессиональными научно-медицинскими ассоциациями. vi
Справочно-информационный материал