в чем разница акатинол мемантин и меманталь
PsyAndNeuro.ru
Мемантин (Memantinum)
Торговые названия в России
Акатинол Мемантин, Нооджерон, Марукса, Мемантинол, Меманталь, Мемантин, Мемантин Канон, Меманейрин, Мемантин-Рихтер, Мемантина гидрохлорид, Мемикар, Алзейм, Мемантин-ТЛ
Фармакологическая группа
Усилитель когнитивных функций
Номенклатура NbN
Антагонист NMDA-рецепторов [2].
Показания
◊ Рекомендации Минздрава России
F00.0 Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом
F00.1 Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом
F00.2 Деменция при болезни Альцгеймера, атипичная или смешанного типа
F00.9 Деменция при болезни Альцгеймера неуточненная
◊ Рекомендации FDA
G.30 Болезнь Альцгеймера
◊ Рекомендации EMA
G.30 Болезнь Альцгеймера
◊ Использование Off-label
Целевые симптомы
Механизм действия и фармакокинетика
Мемантин действует как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, преимущественно связываясь с катионными каналами, управляемыми NMDA-рецепторами. Длительное повышение уровня глутамата в мозге пациентов с деменцией противодействует потенциалзависимому блоку NMDA-рецепторов ионами Mg2+ и способствует непрерывному притоку ионов Са2+ в клетки, что в конечном итоге приводит к дегенерации нейронов. Исследования показывают, что мемантин более эффективно, чем ионы Mg2+, связывается с NMDA-рецепторами, и тем самым эффективно блокирует длительный приток ионов Са2+ через NMDA-канал, поддерживая транзиторную физиологическую активацию каналов более высокими концентрациями выпущенного в синапсы глутамата. Таким образом, мемантин защищает от хронически повышенной концентрации глутамата. Мемантин также демонстрирует антагонистическую активность к серотониновому (5-HT3) рецептору с потенциалом, похожим на потенциал NMDA-рецептора, и сниженную антагонистическую активность в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора. Этот препарат не связывается с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), бензодиазепина, дофамина, адренергическими, гистаминовыми, глициновыми рецепторами, а также вольтаж-зависимыми кальциевыми, натриевыми, или калиевыми каналами.
Схема лечения
◊ Дозировка и подбор дозы
◊ Как быстро действует
Улучшения памяти не ожидается, а для стабилизации состояния потребуются месяцы [1].
◊ Ожидаемый результат
Замедляет развитие болезни, но не останавливает дегенеративный процесс.
◊ Если не работает
◊ Как прекратить прием
◊ Лечебные комбинации
Предостережения и противопоказания
С осторожностью если одновременно принимаются другие антагонисты NDMA: амантадин, кетамин, декстрометорфан. Нельзя применять, если есть аллергия на мемантин [1].
Особые группы пациентов
◊ Пациенты с больными почками
◊ Пациенты с больной печенью
Особенный подбор дозы не требуется.
◊ Пациенты с больным сердцем
Особенный подбор дозы не требуется.
◊ Пожилые пациенты
Та же фармакокинетика, что и у молодых пациентов.
◊ Дети и подростки
Использование мемантина не изучалось.
◊ Беременные
◊ Грудное вскармливание
О проникновении мемантина в грудное молоко ничего не известно, но все психотропные препараты попадают в грудное молоко. Рекомендуется прекратить принимать мемантин или перестать кормить грудным молоком [1].
Взаимодействие с другими веществами
Анализы во время лечения
Особые указания
Побочные эффекты и другие риски
◊ Механизм появления побочных эффектов
Предположительно, из-за чрезмерного воздействия на NMDA-рецепторы.
◊ Побочные эффекты
◊ Что делать с побочными эффектами
Ждать; Снизить дозу, перейти на другой препарат.
◊ Длительное использование
Через 6 месяцев лечения может перестать замедлять течение болезни Альцгеймера [1].
◊ Привыкание
◊ Передозировка
Преимущества
Подходит для пациентов с тяжелой стадией болезни Альцгеймера [1].
Слабости
Советы эксперта
В чем разница акатинол мемантин и меманталь
Мемантин (антагонист глутамата) является одним из первых препаратов, воздействующих на глутаматергическую систему через антагонистическое взаимодействие с ионотропными вольтажзависимыми рецепторами глутамата, селективно связывающими N-метил-D-аспартат (NMDA) [1]. Считается, что чрезмерная стимуляция глутамата вызывает повреждение нейронов через механизм эксайтотоксичности. Эксайтотоксическое повреждение клеток приводит к перегрузке нейрона кальцием, который вовлечен в процессы нейродегенерации [1, 2]. Кроме того, глутамат стимулирует ряд постсинаптических рецепторов, таких как NMDA, которые участвуют в процессах нормальной памяти, а также в развитии деменции, в том числе при болезни Альцгеймера (БА). Использование мемантина, основанное на результатах контролируемых исследований, было одобрено FDA в США в 2003 г., и с этого момента мемантин в монотерапии, или в сочетании с донепезилом, галантамином и ривастигмином стали применять при деменции при БА для коррекции когнитивных функций, поведенческих нарушений, ежедневного функционирования и задержки времени до помещения в специальные учреждения по уходу [3]. Клинические данные подтверждаются доказательством стриарной глутаматергической гиперактивности на животных моделях паркинсонизма и деменции альцгеймеровского типа [4].
Мемантин является основным коммерчески доступным средством для лечения деменции, которое работает посредством модуляции глутаматергической нейротрансмиссии через NMDA-рецепторы [1, 5]. Другие потенциальные модуляторы NMDA-рецепторов, такие как милацемид или циклосерин-D потерпели неудачу в исследованиях, в то время как мемантин был эффективен в открытых и контролируемых исследованиях при умеренной и тяжелой БА, в том числе у пациентов с деменцией, находящихся в отделениях по уходу [6, 7]. Клинический подход с использованием мемантина для когнитивного расстройства при БА и паркинсонизме является очень важным, так как альтернативные эффективные стратегии, например использование ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) (ривастигмин, галантамин и донепезил) могут вызывать серьезные побочные эффекты (тошнота, рвота, усиление тремора и др.) [1, 8, 9].
Фармакокинетика мемантина
Мемантин, имеющий химическую формулу C12H12N·HCl, был синтезирован K. Gerzon и соавт. [10]. Предполагается, что препарат преимущественно нацелен на патологическое состояние NMDA-рецептора, но оставляет его нормальное физиологическое состояние неингибированным, что позволяет осуществляться нормальной нейротрансмиссии [6]. Как следствие, мемантин имеет широкое окно безопасности и клинически хорошо переносится больными. Препарат хорошо адсорбируется в желудочно-кишечном тракте и имеет абсолютную биодоступность (100%). После приема пиковый уровень мемантина в плазме достигается в течение 3—7 ч, при этом прием пищи не оказывает существенного влияния на скорость всасывания. Мемантин в основном выводится путем почечной экскреции, и 57—82% от общей дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Это означает, что необходимо соблюдать осторожность при использовании мемантина у пациентов с почечной недостаточностью.
Клинические исследования мемантина
Деменция при БА
В одном из самых ранних исследований мемантина, проведенных B. Winblad и N. Poritis [7], клиническая эффективность и безопасность препарата изучались у пациентов с умеренно тяжелой и тяжелой первичной деменцией. Наличие деменции определяли по критериям DSM-III-R с оценкой тяжести по шкале общего ухудшения состояния (Global Deterioration Scale — GDS) и краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) менее 10 баллов. Мемантин получали 82 пациента в дозе 10 мг/сут, плацебо — 84 больных. В окончательный анализ («intention to treat» — намерение лечить, англ.) на 12-й неделе был включен 151 пациент: по типу когнитивных нарушений у 49% был выявлен альцгеймеровский тип деменции, у 49% — сосудистая деменция (использовались данные КТ и ишемической шкалы Хачинского). Положительный ответ по шкале общего клинического впечатления (Сlinical Global Impression — CGI-C), заполняемой клиницистом, был отмечен у 73% пациентов, получающих мемантин, против 45% пациентов, получающих плацебо (p 
Клинические исследования мемантина при ДБП и ДТЛ
Общая потребность в терапии антагонистом NMDA-рецепторов при деменции
БА является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, нарушающим когнитивную сферу. Слабоумие поражает примерно 11% людей в возрасте старше 65 лет и 32% людей в возрасте старше 85 лет в США [35]. По статистическим данным, в 2015 г. во всем мире у 46,8 млн человек имелась деменция, и это число, вероятно, будет удваиваться каждые 20 лет и достигнет 131,5 млн к 2050 г. [35, 36]. Социальные издержки деменции огромны, и в США общая стоимость БА в 2010 г. была оценена на уровне между 159 и 215 млрд долларов США без учета времени для ухода и расходов на уход за больными [36, 37].
Другие деменции включают «смешанные деменции» и деменцию при паркинсонизме, которые также имеют высокую заболеваемость и смертность [38]. Лечение Б.А. и других деменций в основном состоит из симптоматической терапии, поскольку до настоящего времени не было доказано, что какие-либо лекарственные препараты убедительно предотвращают, замедляют или останавливают развитие деменции. На ранних стадиях БА часто применяют ИХЭ, такие как донепезил, галантамин и ривастигмин, которые лицензированы во многих странах и доступны как для перорального приема, так и в виде трансдермального пластыря [39]. Мемантин обеспечивает новый механизм действия через NMDA-рецепторы и глутаматергические нейротрансмиттерные пути в головном мозге и широко изучался не только при БА, но и при сосудистой деменции и деменциях при паркинсонизме, а также ишемическом инсульте [40].
В некоторых странах мемантин доступен в виде формы для однократного приема и в виде готовой комбинации с ИХЭ и является приемлемым вариантом для лечения умеренной и тяжелой деменции при БА, при которой доказательная база мемантина является достаточно прочной. Комбинированная терапия ИХЭ и мемантина является хорошим клиническим вариантом использования в тех случаях, когда эффект ИХЭ недостаточен, однако в будущем требуется проведение масштабных международных исследований. У пациентов с плохой толерантностью ИХЭ из-за относительно высокой частоты побочных эффектов мемантин в виде монотерапии является альтернативой, поскольку лучше переносится.
Дженерики мемантина в Российской Федерации. Данные исследований нооджерона
Доказанные положительные эффекты мемантина делают этот препарат одним из наиболее используемых при БА в стадии умеренной и тяжелой деменции. Он используется в более чем 40 странах мира, является востребованным базовым препаратом, зарекомендовавшим себя в качестве эффективного противодементного средства и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
В последние годы на фармацевтическом рынке нашей страны растет количество компаний, выпускающих мемантин с разными торговыми наименованиями. В 2010 г. в России был зарегистрирован первый дженерик мемантина — нооджерон (компания «Тева», Израиль), который производится по строгим установленным регламентам, соответствующим международным стандартам Good Manufacturing Practice (GMP). Показанием к назначению нооджерона является деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.
Основная проблема использования дженериков — отсутствие доказательной базы, а именно исследований с использованием дженерического препарата, подтверждающих сопоставимую с оригинальным препаратом клиническую эффективность и безопасность. То есть дженерик можно считать эффективным, если были проведены не только фармакокинетические исследования (для подтверждения биоэквивалентности оригинальному препарату, или аналогичной биодоступности), но и исследования, доказывающие терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Изучение клинических эффектов должно проводиться для каждого дженерического препарата, что может гарантировать его успешное применение в клинической практике. За 7 лет применения нооджерона в России (с 2010 г.) накоплен не только большой опыт повседневной врачебной практики, но и были проведены 5 постмаркетинговых исследований, что отличает препарат от других дженериков мемантина, представленных на российском рынке, для которых оценка результатов клинического применения не предпринималась.
Приведем основные результаты 2 наиболее значимых исследований нооджерона [41, 43], подтверждающих успешные результаты его клинического изучения.
В 24-недельное (6-месячное) открытое постмаркетинговое исследование эффективности и переносимости препарата нооджерон (20 мг/сут) [41] были включены 44 пациента, страдающих умеренной деменцией при БА и при БА, смешанной с сосудистым заболеванием головного мозга. На фоне 6-месячной терапии нооджероном в среднесуточной дозе 20 мг/сут было отмечено:
— достоверное улучшение когнитивных функций по шкале MMSE через 24 нед приема препарата, по шкале ADAS-Cog — через 18 нед (на 24-й неделе этот показатель претерпел некоторую отрицательную динамику, однако не понизился по сравнению с таковым на момент начала исследования). При анализе отдельных субшкал ADAS-Cog через 24 нед терапии было выявлено статистически значимое улучшение немедленного воспроизведения, восприятия речи и выполнения указаний, ориентировки и запоминания инструкций;
— отсутствие прогрессирования некогнитивных симптомов заболевания (выраженности психотических симптомов и нарушений поведения по шкале NPI);
— отсутствие снижения способности к самообслуживанию и повседневной активности пациентов по шкале ADCS-ADL;
— хорошая переносимость препарата, несмотря на пожилой возраст и высокую частоту сопутствующих соматических заболеваний. Частота развития нежелательных явлений, связанных с приемом нооджерона, составила 4,5%.
Авторы указывают, что полученные данные сравнимы с результатами крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований оригинального мемантина [13, 42], что может свидетельствовать о сходной эффективности и переносимости нооджерона.
В другое наблюдательное 12-недельное (3-месячное) исследование нооджерона (20 мг в сутки), проведенное сотрудниками отдела гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья РАМН [43], были включены 30 пациентов с умеренной и умеренно тяжелой БА. В результате наблюдения были продемонстрированы следующие результаты:
— по шкале CGI у 66,6% — положительный эффект на момент окончания исследования, у 36,6% улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное;
— достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов по сравнению с исходным уровнем по шкалам MMSE и ADAS-Cog;
— достоверное улучшение показателя, характеризующего качество повседневной активности больных (в том числе прием пищи и лекарств, одевание, уход за собой, а также работу по дому, приготовление еды, передвижение, финансовую деятельность и переписку) на 7,5%;
— достоверное улучшение суммарного балла по шкале DAD, а также показателей, оценивающих планирование и организацию деятельности и успешность выполнения различных видов повседневной деятельности;
— достоверная положительная динамика психотических и поведенческих симптомов по шкале NPI;
— достоверная редукция симптомов в отношении депрессии, тревоги и раздражительности;
— достоверное снижение стрессовой нагрузки на ухаживающих за пациентами;
— уменьшение среднегруппового показателя временной нагрузки на ухаживающих за больными по шкале RUD на 23,5% (с уменьшением времени, затрачиваемым собственно на обслуживание больных) и достоверное сокращение пропусков неполных рабочих дней у работающих родственников, осуществляющих уход;
— хорошая переносимость (преходящие нежелательные явления в период терапии нооджероном отмечались у 2 пациентов).
Таким образом, применение нооджерона через 3 мес терапии у пациентов с БА на стадии умеренной и тяжелой деменции показало безопасность и клиническую эффективность в отношении когнитивного и повседневного функционирования, поведенческих и психотических симптомов деменции, а также в снижении нагрузки на ухаживающих за больными. Последнее является особенно важным, поскольку по мере прогрессирования заболевания и появления поведенческих и психотических симптомов возрастает бремя ухода. В связи с этим особую актуальность приобретает вопрос, насколько лечение может снизить нагрузку членов семьи, связанную с присмотром и повседневным уходом. Изучению возможности улучшения качества жизни и здоровья ухаживающих уже были посвящены несколько исследований в предыдущие годы [44—46].
Хороший профиль безопасности нооджерона имеет большое значение, учитывая частую соматическую коморбидность в пожилом возрасте и прием большого количества дополнительных препаратов для коррекции сопутствующей патологии. С другой стороны, нооджерон позволяет снизить потребность в симптоматических лекарственных средствах, применяемых для коррекции поведенческих, аффективных и психотических симптомов, в связи с положительным влиянием на них.
Персонифицированный подход к терапии деменции должен учитывать и фармакоэкономический аспект. Современная экономическая ситуация в России характеризуется дефицитом средств, поэтому с точки зрения планирования и расходования бюджетных средств здравоохранения, а также с точки зрения бюджета отдельной семьи, в которой один из членов страдает БА, важно опираться не только на клиническую эффективность и безопасность препарата, но и на подтверждение фармакоэкономической целесообразоности.
Анализ российского рынка противодементных препаратов показал, что линейка дженериков мемантина (оригинальный препарат акатинола мемантин) представлена широким спектром с огромным ценовым разбросом: нооджерон, мемантин канон, марукса, мемантин, меманталь, мемантинол, меморель, мемантин-ТЛ, меманейрин, мемантин-Рихтер, мемикар (препараты представлены по убыванию цены на рынке).
Нооджерон выпускается в дозировке 10 мг в 3 разных формах: 30 таблеток в упаковке (для периода титрации по 5 мг в неделю), 60 таблеток в упаковке (на 1 мес терапии при приеме рекомендованной поддерживающей дозы 20 мг/сут) и 90 таблеток в упаковке (две упаковки на 3 мес терапии при приеме 20 мг/сут). Рекомендуемая поддерживающая доза препарата нооджерон — 20 мг/сут. Максимальная суточная доза — 20 мг/сут. Фасовка с бо́льшим количеством таблеток в упаковке является удобной для пациента, поскольку снимает необходимость постоянно заботиться о пополнении запаса препарата и тем самым способствует повышению приверженности к лечению [47].
Стоимость препарата имеет важное значение, поскольку терапия мемантином при БА назначается с поддерживающей целью длительно, зачастую пожизненно. Несмотря на то что для достижения необходимого эффекта желательно проведение минимум 6-месячного курса лечения, а при умеренно тяжелой и тяжелой деменции — более длительного (до 1 года и более) применения препарата [48], пациенты нередко прерывают лечение. Исследования терапии антидементными препаратами показали, что при БА 1/3 пациентов уже в первые 2 мес прекращают прием и только половина больных принимают препарат более 6 мес [http://memini.ru/discussions/24533/].
В России высокий процент отмены препарата связан с несколькими причинами. Первая — низкая осведомленность населения о проблеме деменции и низкая комплаентность. Проведенный опрос населения показал, что 42% опрошенных россиян считают, что вообще не существует лекарств, способных остановить развитие старческого слабоумия [49, 50]. Аналогичная ситуация наблюдается и в других странах: в Корейском исследовании более половины респондентов (52,7%) считали деменцию неизлечимым заболеванием [51]; в опросе, выполненном в Китае, 45% респондентов высказали сомнение в эффективности какого-либо лечения при деменции [52]. Непонимание важности и целесообразности приема препаратов при деменции как самим больным, так и его родственниками лежит в основе низкой приверженности терапии и прерывания начатого лечения. Это чревато не только потерей эффективности из-за несоблюдения режима приема, но и развитием побочных эффектов из-за неправильного возобновления лечения: например, одновременный прием нескольких доз из-за желания «нагнать» эффект в связи с пропусками предыдущих доз или резкое возобновление приема после длительного перерыва без предварительной титрации [53]. Помимо снижения эффективности, низкая степень соблюдения пациентом назначенной схемы лечения, как показали исследования, увеличивает частоту госпитализаций [54] и повышает смертность [55]. Кроме того, отмена препарата нередко происходит, поскольку родственники пациента ожидают, но не видят быстрого и четкого эффекта, что заранее должно обсуждаться с врачом. Нередко на амбулаторном приеме наблюдается неверная тактика и со стороны невролога, а именно назначение субоптимальной дозы в 10 мг/сут на постоянный прием или назначение мемантина сезонными курсами вместе с сосудистыми, метаболическими и ноотропными препаратами. Подобная пагубная практика не позволяет добиться возможного положительного действия от приема препарата и нередко приводит к «обрушению» состояния. Драматическое ухудшение или отсутствие эффективности на неэффективных дозах также влечет за собой низкую комплаентность и прекращение приема со стороны пациента. В целом приверженность терапии антидементными препаратами составляет 40—60%, что соответствует данным при других хронических расстройствах [56, 57]. При этом известно, что при необходимости длительного приема лекарственного средства выраженное снижение комплаентности наблюдается через 6 мес от начала терапии [58]. Другими словами, даже своевременное распознавание деменции и назначение мемантина не гарантируют того, что пациент будет принимать препарат регулярно и длительно. Это понимание может стать основанием для назначения пациенту не дорогостоящего оригинального препарата, а более доступного дженерика при условии хорошей доказательной базы, например нооджерона.
Вторая причина отмены терапии мемантином связана с экономическим аспектом. Примером может быть анализ анамнестических данных пациентов одного из упомянутых выше исследований нооджерона, проведенных на российской популяции. Из пациентов, имевших опыт применения акатинола мемантина, большинство (84%) прервали лечение ввиду финансовых трудностей [41]. Попытка сэкономить (что может исходить как от врача, так и от пациента и его семьи) также нередко лежит в основе назначения или приема неэффективных (10 мг/сут) доз. Таким образом, лечение в большинстве случаев требует финансовой оптимизации. Мемантин израильской компании «Тева» — нооджерон — позволит сэкономить до 30% на лечение по сравнению с оригинальным мемантином, обеспечивая при этом лечение мемантином с наработанной клинической базой и доказанной терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату [41]. Как результат, за счет снижения экономических затрат можно добиться повышения приверженности терапии БА в тех случаях, когда финансовая составляющая играет определяющую роль в поддержании длительного приема мемантина.
Таким образом, применение нооджерона при деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести является перспективным с клинико-экономической точки зрения. Появление дженерика мемантина нооджерона имеет большое медико-социальное значение, поскольку делает эффективное лечение более доступным для широких слоев населения. Это соответствует современной стратегии Всемирной организации здравоохранения по поддержке производства качественных дженериков и их использования в клинической практике для обеспечения доступа к медицинской помощи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
В чем разница акатинол мемантин и меманталь
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Сравнение эффективности и безопасности меманталя и оригинального препарата мемантин при легкой и умеренной деменции при болезни Альцгеймера
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(10): 56-61
Ширяев О. Ю., Шаповалов Д. Л., Полозова Т. М., Гончарова О. В., Кузнецова Н. А., Черенкова Е. В., Федорова Е. Ю. Сравнение эффективности и безопасности меманталя и оригинального препарата мемантин при легкой и умеренной деменции при болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(10):56-61.
Shiryaev O Yu, Shapovalov D L, Polozova T M, Goncharova O V, Kuznetsova N A, Cherenkova E V, Fedorova E Yu. A comparison of the efficacy and safety of memantal and original memantine in the treatment of mild and moderate dementia in Alzheimer’s disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2015;115(10):56-61.
https://doi.org/10.17116/jnevro201511510156-61
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Цель исследования — сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности оригинального препарата мемантин и дженерика (меманталь) у пациентов с легкой и умеренной деменцией при болезни Альцгеймера (БА). Материал и методы. В рандомизированное контролируемое сравнительное исследование длительностью 6 мес были включены 50 пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА, ранее не получавших ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин. Оригинальный мемантин и меманталь назначались в начальной дозе 5 мг в сутки, далее доза титровалась в соответствии с рекомендациями производителя. Состояние пациентов оценивалось с использованием шкалы MMSE, опросника Каммингса NPI и опросника IADL, проводилась регистрация побочных эффектов. Результаты и заключение. Достоверных различий в действии меманталя и оригинального мемантина на показатели когнитивного функционирования, поведенческих и психотических симптомов, инструментальной активности, а также в безопасности препаратов не выявлено. Оба исследуемых препарата вызывали незначительное улучшение когнитивных функций, более выраженное у пациентов с легкой деменцией при БА с поздним началом. Сделан вывод, что эффективность и безопасность дженерика (меманталь) и оригинального мемантина у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА существенно не отличаются.
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер, Воронеж
Деменции позднего возраста (ДПВ), наряду с другими хроническими неинфекционными заболеваниями, являются глобальным вызовом для системы здравоохранения. В настоящее время в мире насчитывается около 35,6 млн больных ДПВ [1]. По расчетам [2], основанным на данных сплошных обследований пожилых в Москве [3], число больных с ДПВ в РФ может составлять около 1,1 млн. В настоящее время существует тенденция к росту численности больных с этой патологией, обусловленная как ростом ее выявляемости, так и постарением населения. По имеющимся прогнозам, к 2030 г. общее число больных ДПВ в мире достигнет 65,7 млн, а к 2050 г. — 115,4 млн человек [1]. В РФ к 2020 г. число больных с ДПВ составит около 1,4 млн человек, что сравнимо с числом учтенных больных шизофренией [2]. «Бремя деменции» для мировой экономики в 2010 г. составляло 604 млн долларов США [1]. Для Р.Ф. медицинские затраты на деменцию (без стоимости лекарств) в 2005 г. составляли не менее 75 млрд рублей [4].
Приведенные данные отражают медико-социальную значимость поиска эффективных и безопасных методов терапии ДПВ. Основные усилия исследователей сосредоточены в области лечения болезни Альцгеймера (БА), так как это состояние формирует 70—90% случаев ДПВ [1]. В литературе выделяются следующие стратегии терапии БА: холинергическая, глутаматергическая, нейропротективная, гормональная, противовоспалительная, антиамилоидная [5]. Из них клиническое применение нашли холинергическая (основана на применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы — ИАХЭ центрального действия и глутаматергическая (основана на применении мемантина) стратегии, рекомендованные национальными клиническими руководствами многих европейских стран [6].
Считается, что ИАХЭ являются препаратами выбора при легкой и умеренной деменции в связи с БА [7], а мемантин — при умеренной и тяжелой деменции в связи с БА [7—9]. Это мнение основано, в первую очередь, на данных рандомизированных контролируемых исследований, продемонстрировавших, что ИАХЭ вызывают улучшение когнитивных функций при легкой и умеренной (но не тяжелой) деменции, являющейся следствием БА, а мемантин — при умеренной и тяжелой (но не легкой) деменции.
Однако при проведении фармакотерапии пациентам пожилого и старческого возраста существенна не только эффективность препарата, но и его переносимость. Известно, что лечение ИАХЭ нередко сопровождается побочными эффектами, независимо от стадии деменции у пациента. Так, по данным работы J. Buckley и S. Salpeter [7], ИАХЭ в сравнении с плацебо имеют в 2—5 раз больший риск побочных эффектов. Наиболее серьезные из них — потеря массы тела, общая слабость и синкопальное состояние. Риск серьезных побочных эффектов ИАХЭ выше у пациентов старше 85 лет. В работе G. Alva и соавт. [10] было показано, что, по результатам обзора информации, представленной производителями, в 2—8% случаев причиной прекращения терапии ИАХЭ является тошнота, в 1—5% случаев — рвота. На фоне приема ИАХЭ нередко наблюдаются головокружение, потеря аппетита и диарея. Сходные данные о частоте выраженных гастроинтестинальных побочных эффектов галантамина, донепезила и ривастигмина представлены в одном из фармакоэпидемиологических исследований [11] и в метаанализе [12].
Поскольку пожилые пациенты в связи с мультиморбидным характером патологии часто оказываются в ситуации мотивированной полипрагмазии, для препарата базисной терапии деменции важен низкий потенциал лекарственного взаимодействия с препаратами для лечения фоновых соматических заболеваний, которые чаще всего получают данные больные. Между тем, по информации из Национального регистра врачебных назначений Франции [13], 44% пациентов с БА одновременно с ИАХЭ получают препараты, урежающие сердечный ритм. В то же время переносимость мемантина у пациентов с БА значительно лучше, чем переносимость ИАХЭ. По данным G. Alva и соавт. [10], выраженные побочные эффекты в виде головокружения, головной боли, спутанности, требующие отмены препарата, наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Частота побочных эффектов на фоне приема мемантина сопоставима с таковой при приеме плацебо. Мемантин не обладает сколько-либо значимым потенциалом лекарственного взаимодействия.
Из всего изложенного следует, что для ряда пациентов с легкой деменцией в связи с БА (не переносящих ИАХЭ, получающих препараты, обладающие неблагоприятным взаимодействием с ИАХЭ, находящихся в возрасте старше 85 лет) применение мемантина является единственной доступной возможностью базисной терапии деменции, несмотря на меньшую краткосрочную эффективность данного препарата в сравнении с ИАХЭ. Кроме того, приведенные данные о сравнительной эффективности ИАХЭ и мемантина относятся в основном к сенильному типу Б.А. При пресенильном типе БА некоторые исследователи [5], напротив, рекомендуют назначение мемантина уже на стадии легкой деменции в связи с очевидной неэффективностью монотерапии ИАХЭ.
Несмотря на доказанную эффективность мемантина, фактический охват больных с ДПВ терапией данным препаратом незначителен. Так, в психоневрологических диспансерах Москвы мемантин получают не более 5% учтенных пациентов с деменциями [4]. В выборке резидентов домов престарелых в Италии численностью 2215 человек с распространенностью деменции 50,7% мемантин был назначен лишь одному больному [14]. В целом по РФ терапию препаратами с доказанной эффективностью (мемантин либо ИАХЭ) получают не более 1,6% больных с деменцией [2]. Повышение экономической доступности терапии мемантином за счет внедрения в практику высококачественных дженериков наряду с другими стратегиями (психообразовательная работа с родственниками, образовательные мероприятия для врачей) может привести к улучшению данной ситуации.
Меманталь является одним из дженериков мемантина, клиническая эффективность которого при БА продемонстрирована в работе В.А. Куташева и А.С. Самсонова [15]. Доказательства терапевтической эквивалентности меманталя оригинальному мемантину при легкой и умеренной деменции в связи с БА в доступной литературе отсутствуют.
Цель настоящего исследования — сравнительная оценка терапевтической эффективности меманталя и акатинола мемантина у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА, ранее не получавших препараты базисной терапии деменции, в условиях, приближенных к обычной клинической практике, т. е. при индивидуальном подборе дозы — от 5 до 20 мг в сутки в зависимости от переносимости лечения. Кроме того, целью работы была также оценка переносимости и безопасности применения меманталя в сравнении с оригинальным мемантином у пожилых пациентов.
Материал и методы
Рандомизированное контролируемое сравнительное исследование эффективности и безопасности препаратов меманталь и акатинол мемантин при БА было проведено на базе Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера. Исследование проводилось в период с декабря 2014 г. по июль 2015 г. с одобрения локального этического комитета.
В исследование были включены 50 дееспособных пациентов с легкой либо умеренной деменцией при БА, которые ранее не получали мемантин и ИАХЭ. Диагноз деменции при БА устанавливался в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10. Тяжесть деменции определялась по шкале Clinical Dementia Rating (CDR) [16].
Критерии включения пациентов в исследование были следующими: диагноз БА (с ранним или поздним началом), установленный по критериям МКБ-10; пациент ранее не получал препараты базисной терапии деменции, а именно, мемантин либо зарегистрированные в РФ для лечения деменции альцгеймеровского типа ИХЭА (ривастигмин, галантамин, донепезил); пациент не включался в другие клинические исследования в течение 3 последних месяцев; наличие ухаживающего лица, способного обеспечить выполнение протокола; оценка когнитивных функций по шкале MMSE 11—23 балла; оценка тяжести деменции по шкале CDR 1 или 2 балла. В исследование не включались пациенты с судорожными приступами в анамнезе; обострением хронических соматических заболеваний; острым нарушением мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмой или инфарктом миокарда, перенесенными менее 6 мес назад; алкогольной зависимостью или систематическим употреблением алкоголя, а анамнезе; деменциями, обусловленными другими заболеваниями, кроме БА, в том числе с сосудистой деменцией.
Пациенты были рандомизированы в две группы: 25 пациентам 1-й группы назначался оригинальный мемантин, 25 пациентам 2-й группы — меманталь.
В обеих группах в течение 1-го месяца исследования доза оригинального мемантина либо меманталя титровалась ухаживающим лицом в соответствии с рекомендациями производителя (5 мг 1 раз в сутки утром — 7 дней, 10 мг 1 раз в сутки утром — 7 дней, 15 мг 1 раз в сутки утром — 7 дней, далее 20 мг 1 раз в сутки утром). В случае ухудшения психического или физического состояния пациента после очередного увеличения дозы дальнейшая титрация не проводилась, а пациент возвращался на предыдущую ступень титрации и далее принимал препарат в этой же дозе. После 28-го дня пациенты продолжали лечение оригинальным мемантином либо меманталем в дозе, достигнутой к этому моменту, вплоть до завершения исследования либо до его досрочного прекращения.
Общая длительность исследования составляла 24 нед, с визитами в конце 1-го (Д28), 3-го (Д84) и 6-го (Д168) месяцев.
Глобальная оценка тяжести деменции проводилась по шкале CDR, уровень когнитивного функционирования оценивался по шкале MMSE [17], выраженность поведенческих и психотических симптомов у пациентов и дистресса у ухаживающего лица — по опроснику Каммингса NPI (NPI-F и NPI-D соответственно) [18], сохранность инструментальной активности в повседневной жизни по опроснику IADL [19].
Для контроля безопасности терапии при каждом визите проводились измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений, определение глюкозы в капиллярной крови натощак экспресс-методом, регистрация нежелательных явлений со слов ухаживающего лица и пациента.
В ходе исследования не допускалось назначение ИАХЭ центрального действия, а также препаратов, обладающих ноотропным или нейропротективным эффектами. Допускалось использование любых препаратов, показанных для лечения фоновой соматической патологии. Назначение и отмена психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы) не ограничивалось, однако каждый случай их первичного назначения, отмены или коррекции дозы подлежал отдельной фиксации и анализу.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием стандартных методов описательной статистики. Для оценки достоверности различий использовался непараметрический критерий Уилкоксона с 95% доверительным интервалом.
Результаты и обсуждение
Клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика включенных в исследование пациентов, число больных
Из представленных данных видно, что группы были сопоставимы по основным клиническим и демографическим показателям. Выраженность когнитивного снижения, поведенческой и психотической симптоматики, нарушений повседневной активности соответствовала критериям включения. В обеих группах преобладали женщины (1-я группа — 60,0%, 2-я группа — 56,0%) и пациенты с БА с поздним началом (1-я группа — 80,0%, 2-я группа — 84,0%), что соответствует современным представлениям об эпидемиологии БА.
У большинства включенных в исследование пациентов с умеренной деменцией клиническая картина соответствовала классическому представлению о лакунарной сенильной деменции, с ведущей ролью грубых амнестических расстройств, при относительной сохранности речи, праксиса, гнозиса и «фасада» способности к общению. У пациентов с умеренной деменцией при БА с ранним началом отмечались достаточно выраженные нарушения как в сфере памяти, так и в сферах речи, праксиса и гнозиса, сочетающиеся с эмоционально-волевыми расстройствами в виде апатии.
У пациентов с легкой деменцией клиническая картина определялась сочетанием собственно дисмнестических расстройств (выраженных в меньшей степени, чем при умеренной деменции) и характерологических изменений по типу «сенильной психопатизации» — появлением или заострением таких черт, как злопамятность, мелочность, жадность, эгоцентризм, гипопаранойяльная настроенность к окружающим (не достигающая формирования бредовых идей ущерба и отношения, как при умеренной деменции).
Поведенческие и психотические симптомы деменции у пациентов при БА с ранним началом были представлены только апатией. У пациентов с деменцией при БА с поздним началом на стадии легкой деменции наиболее часто отмечались нарушения сна (бессонница, инверсия суточного ритма), повышенный аппетит с тягой к употреблению сладкой пищи, тревожность, гипотимия и раздражительность, а на стадии умеренной деменции — эпизоды спутанности с бессонницей, возбуждением и ложными узнаваниями, агрессия, бредовые переживания ущерба и отношения. Поводом к назначению психотропных средств наиболее часто служили бессонница, эпизоды спутанности и агрессия.
Инструментальная активность в повседневной жизни у пациентов с легкой деменцией характеризовалась нарушениями способности к самостоятельному совершению покупок, распоряжению деньгами, пользованию телефоном при сохранности более простых действий (прием лекарств, стирка, уборка, приготовление пищи). У пациентов с умеренной деменцией возникала необходимость в помощи родственников и при выполнении простых домашних дел, но функциональные нарушения не достигали степени полной несостоятельности.
Из фоновых соматических заболеваний наиболее часто отмечались артериальная гипертензия (у 32% пациентов 1-й группы, 36% пациентов 2-й группы), сахарный диабет 2-го типа (у 20 и 28% пациентов соответственно), а также хроническая патология органов пищеварения в стадии ремиссии. Повышенные значения АД и гипергликемия отмечались у части пациентов и на момент включения в исследование. Все пациенты с соматической патологией до лечения в течение исследования продолжали ранее назначенное им медикаментозное лечение (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики по поводу артериальной гипертензии, пероральные антидиабетические средства, статины).
К концу 4-й недели исследования целевая доза мемантина (или меманталя) в 20 мг/сут была достигнута у 64% пациентов 1-й группы и 68% пациентов 2-й группы. Прекращение титрации дозы у остальных пациентов было мотивировано такими побочными эффектами терапии, как возбуждение, головная боль и головокружение. После возвращения на предыдущую ступень титрации данные побочные эффекты разрешались в течение 7—10 дней и не служили поводом к выбыванию пациентов из исследования.
Динамика показателей эффективности терапии в ходе исследования отражена в табл. 2.
Таблица 2. Эффективность терапии по разным шкалам, баллы Примечание. * — достоверные (p
Из представленных в табл. 2 данных видно, что в обеих группах к концу 6-го месяца терапии отмечалось незначительное, но статистически достоверное снижение выраженности когнитивного дефицита. При этом ни у одного пациента не было зарегистрировано изменения глобальной оценки тяжести деменции по шкале CDR. Следует отметить, что у всех пациентов с деменцией при БА с ранним началом за время исследования отмечалось незначительное (на 1—2 балла по шкале MMSE) нарастание выраженности когнитивного дефицита, что соответствует существующим представлениям о курабельности этого подтипа БА. У 9 из 13 пациентов с деменцией при БА с поздним началом на стадии легкой деменции в 1-й группе и у 8 из 11 аналогичных пациентов во 2-й группе было отмечено незначительное (на 1—2 балла) увеличение общей оценки по шкале MMSE за счет улучшения выполнения субтестов «ориентировка», «концентрация внимания и счет», «отсроченное воспроизведение». Такая же динамика была отмечена у 4 из 7 пациентов с деменцией при БА с поздним началом на стадии умеренной деменции в 1-й группе и у 6 из 10 пациентов во 2-й группе. Статистически достоверных межгрупповых различий обнаружено не было, что свидетельствует об одинаковом действии меманталя и оригинального мемантина на выраженность когнитивного дефицита.
Выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции (показатель NPI-F) в обеих группах достоверно снизилась уже к концу 3-го месяца лечения. Достигнутое улучшение сохранялось вплоть до завершения исследования. Достоверных межгрупповых различий в динамике показателя NPI-F выявлено не было. Наиболее заметное улучшение у пациентов с легкой деменцией отмечалось по показателям «раздражительность/эмоциональная лабильность» и «депрессия/дистимия/дисфория», а у пациентов с умеренной деменцией — по показателям «апатия», «агрессия» и «бред».
Случаев, когда назначение психотропных средств потребовалось пациентам, ранее их не получавшим, ни в 1-й, ни во 2-й группе не отмечалось; 3 пациентам 1-й группы и 2 пациентам 2-й группы ранее назначенные нейролептики были отменены в связи с уменьшением тяжести поведенческих и психотических симптомов. Таким образом, как оригинальный мемантин, так и меманталь в одинаковой степени снижали выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и уменьшали потребность в психотропных средствах.
Достоверной динамики показателя NPI-D (дистресс ухаживающего лица) ни в 1-й, ни во 2-й группе в течение исследования отмечено не было, что не соответствует данным литературы [4] о способности мемантина уменьшать «бремя болезни» для родственников. Мы связываем это несоответствие с низким исходным значением показателя, что обусловлено сравнительно большим удельным весом пациентов с легкой деменцией (52% в 1-й группе, 44% во 2-й группе) в нашей выборке.
Уже к концу 3-го месяца исследования у пациентов обеих групп отмечалось достоверное улучшение уровня активности в повседневной жизни (показатель IADL), сохранившееся и к моменту завершения исследования. Наиболее заметная положительная динамика отмечалась по доменам «поддержание порядка в доме» и «прием лекарств». Достоверных межгрупповых различий в динамике инструментальной активности в повседневной жизни выявлено не было.
Динамика показателей безопасности проведенной терапии в ходе исследования отражена в табл. 3.
Таблица 3. Некоторые соматические показатели в процессе терапии в разных группах больных
Как видно из приведенных данных, статистически достоверных изменений артериального давления и гликемии ни у пациентов, получавших оригинальный мемантин, ни у пациентов, получавших меманталь, за все время исследования зарегистрировано не было. Нежелательные лекарственные реакции были представлены следующими состояниями: у 6 пациентов 1-й группы и 4 пациентов 2-й группы — головная боль, у 7 пациентов 1-й группы и 8 пациентов 2-й группы — запор, у 1 пациента 1-й группы и 1 пациента 2-й группы — головокружение, у 1 пациента 1-й группы и 2 пациентов 2-й группы — симптомы ОРВИ, у 10 пациентов 1-й группы и 11 пациентов 2-й группы — ажитация на этапе титрации дозы. Перечисленные состояния, за исключением ажитации, по мнению врачей-исследователей, не были связаны с приемом изучаемых препаратов. Однако следует отметить, что в литературе [10] головная боль и головокружение расцениваются как наиболее частые побочные эффекты мемантина. Случаев госпитализации, серьезных нежелательных явлений ни в 1-й, ни во 2-й группе отмечено не было. В целом терапию участники исследования переносили хорошо, при этом различий в безопасности между оригинальным мемантином и меманталем выявить не удалось.
Динамика состояния больных, лечившихся как меманталем, так и оригинальным мемантином, соответствует представлениям о возможных эффектах мемантина при деменции в связи с БА, отраженным в ранее опубликованных работах [7, 9, 10]. Нам представляется, что среди отмеченных в исследовании эффектов мемантина наиболее клинически значимыми являются улучшение когнитивных функций и снижение выраженности поведенческих и психотических симптомов деменции у пациентов с легкой деменцией в связи с БА, так как данная категория пациентов является наиболее сохранной, а улучшение их состояния ведет к существенному уменьшению «бремени болезни» для родственников и общества в целом как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Полученные нами результаты обосновывают целесообразность назначения мемантина пациентам с легкой деменцией в связи с БА, плохо переносящим ИАХЭ.
Таким образом, в настоящем исследовании установлены терапевтическая эквивалентность оригинального мемантина и меманталя, а также отсутствие различий в спектре и частоте побочных эффектов данных препаратов. С учетом фармакоэкономического аспекта применение меманталя в клинической практике позволит повысить доступность базисной терапии деменций без потери ее клинической эффективности.
К методическим ограничениям настоящего исследования можно отнести сравнительно малый размер выборки, который может быть недостаточен для выявления тонких различий в эффективности и безопасности исследуемых препаратов, а также тот факт, что при наборе пациентов в исследование не проводилась нейровизуализация. Последнее могло привести к накоплению в выборке «недовыявленных» случаев сосудистой деменции, при которой эффективность мемантина может отличаться от таковой при Б.А. Тем не менее, по нашему мнению, возможные эффекты данных методических ограничений вряд ли были клинически значимы.
Полученные результаты позволяют сформулировать следующие выводы: меманталь по основным показателям эффективности у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА терапевтически эквивалентен оригинальному мемантину; безопасность терапии меманталем и оригинальным мемантином у пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА существенно не отличается; применение мемантина или меманталя целесообразно у пациентов с легкой деменцией при БА, плохо переносящих ИАХЭ центрального действия.