будесонид или формотерол что лучше

Астма-школа

Давайте разберемся с целями лечения и современнымарсеналом противоастматических препаратов. Итак, начнем с реальных целей терапии бронхиальной астмы. Кратко они сводятся к формуле: достижение контроля над астмой. И это справедливо для пациента любого возраста, с любой исходнойтяжестью состояния.

Контролируемая астма должна вести себя так, чтобы не напоминать о себеникакими симптомами как можно дольше. И опыт последних лет говорит о том, что этой высокой цели можно достичь у большинства пациентов. Только для этого необходимо всей семье поработать совместно (с лечащим врачом). А вот пассивное ожидание чудес (например, полного и окончательного исцеления или того, что ребенок «перерастет» свою болезнь) – не рекомендуется.

Итак, для сотрудничества нам понадобится общий язык и инструментысамоконтроля: дневник симптомов и пикфлоуметрии, регулярное заполнениеопросников АСТ и/или ACQ. Незнакомые слова? Обратитесь к статьям этого жераздела на нашем сайте или к своему лечащему врачу. А в рамках этоймаленькой статьи расскажу о двух группах противоастматичекихпрепаратов. Это – СРЕДСТВА БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ (1) и ПРЕПАРАТЫ СКОРОЙПОМОЩИ (2)*.

1. СРЕДСТВА БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ *

Врач назначает обычно сразу на длительный срок (месяцы!) с противовоспалительной целью, для ежедневного применения вне зависимостиот наличия/отсутствия проявлений астмы в данный момент, для профилактики, а не снятия бронхиальной обструкции. На эти лекарства и возлагаются главныенадежды по достижению контроля над астмой. Причем длительность ихприменения не ограничена, нет понятия «пройти курс лечения»: лекарственнаяподдержка может использоваться так долго, как будет в ней необходимость. Итак, к БАЗИСНЫМ относятся:

2. ПРЕПАРАТЫ СКОРОЙ ПОМОЩИ *

Как видите, универсального или идеального лекарства пока не обнаружено. Исследуются и внедряются в жизнь и новые группы средств. У каждогопрепарата, пусть даже отнесенного в одну группу, есть свои нюансыприменения, часто – свое устройство для ингаляции (дозированные аэрозольныеили порошковые ингаляторы, небулайзер), особенности действия, преимуществаи недостатки.

Рассказать обо всем сразу – просто нереально, да наверное и не нужно. Ведь мынаконец добрались до самого интересного. На чем же основан выборконкретного лекарства для конкретного пациента?

Клинические рекомендации по лечению астмы (международные – GINA, российские – Национальная программа) рекомендуют определенную ступеньтерапии в зависимости от того, достигнут ли контроль над астмой. Соответственно, на протяжении времени возможны и «шаги вниз» (то естьснижение доз, числа используемых препаратов) и «шаги вверх» по ступеням (тоесть наращивание терапии).

Необходимо учесть предыдущий индивидуальный опыт самого больного(переносимость, нежелательные явления, мнение об эффективности), правильность применения и удобство ингаляционного устройства, возможныевозрастные ограничения и ограничения по безопасности (у детей, у беременныхи кормящих мам), сопутствующие заболевания и их лечение медикаментами в данное время.

Желаю всем астматикам полного контроля!

* При написании названий препаратов даю первым международноенепатентованное наименование, а в скобках – коммерческие наименования.

Источник

Выбор фиксированных комбинаций (ингаляционных кортикостероидов и бета-агонистов длительного действия) при хронической обструктивной болезни легких

Показано, что долгосрочная терапия комбинацией будесонид/формотерол связана с меньшим числом умеренных и тяжелых обострений у больных хронической обструктивной болезнью легких, чем долгосрочное лечение с использованием комбинации салметерол/флутиказон.

It was stated that long-term therapy with combination of budesonide/formoterol is connected with less moderate and severe exacerbations in patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease, than long-term treatment using combination of salmeterol/fluticasone.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [1]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [2].

Характерной чертой течения ХОБЛ является развитие острых событий, характеризующихся ухудшением респираторных симптомов, которые выходят за рамки их ежедневных обычных колебаний, такие события называются обострениями [1]. Обострение ХОБЛ является одной из лидирующих причин обращения больных за медицинской помощью [1, 3]. Обострения встречаются на любой стадии ХОБЛ, но по мере прогрессирования заболевания постепенно становятся все более частыми и тяжелыми [4, 5].

Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к длительному ухудшению (до несколько недель) показателей функции дыхания и газообмена [6], более быстрому прогрессированию заболевания [7], к значимому снижению качества жизни больных [8] и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение [3, 9]. Более того, обострения ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний [10, 11]. Тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти больных ХОБЛ [12, 13].

К лекарственным препаратам, уменьшающим число обострений у пациентов с ХОБЛ, относятся длительно действующие бета₂-агонисты (ДДБА) и длительно действующие антихолинергические препараты, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС/ДДБА), мукоактивные препараты и ингибиторы фосфодиэстеразы-4 [1].

ИГКС являются наиболее часто используемыми противовоспалительными препаратами для терапии ХОБЛ [14]. Длительная терапия ИГКС рекомендуется пациентам с ХОБЛ с высоким риском обострений, не контролируемых применением длительно действующих бронходилататоров [1]. В то же время при ХОБЛ не рекомендуется длительная монотерапия ИГКС, поскольку она менее эффективна, чем комбинация ИГКС и ДДБА [1]. Таким образом, с точки зрения современных рекомендаций комбинированная терапия ИГКС/ДДБА в настоящее время рекомендована как основная противовоспалительная терапия ХОБЛ [15–22]. Научное обоснование комбинации ИГКС и ДДБА вытекает из комплиментарных эффектов препаратов: ИГКС повышают экспрессию гена бета₂-рецептора и уменьшают потенциал для развития десенситизации бета₂-рецептора, в то время как бета₂-агонисты активируют неактивные ГКС-рецепторы, делая их более чувствительными для стероид-зависимой активации [23].

В настоящее время во многих странах мира доступны два препарата, являющихся комбинацией ИГКС и ДДБА, — будесонид/формотерол и флутиказон/салметерол. Оба препарата снижают частоту обострений ХОБЛ и являются более эффективными в отношении данного показателя, чем каждый из соответствующих активных компонентов при приеме в виде монотерапии [15–18].

В исследовании TORCH комбинация салметерол/флутиказон снизила частоту cреднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 25%, по сравнению с плацебо, и это снижение было более значимым, чем при монотерапии теми же препаратами (различие на 15% — при терапии салметеролом и на 18% — при терапии флутиказоном) [18].

Аналогичные данные были получены в исследованиях, посвященных изучению у пациентов ХОБЛ эффективности терапии будесонидом/формотеролом [15, 16]. Длительная терапия данной комбинацией позволила уменьшить число обострений ХОБЛ, в среднем, на 24% [15, 16], а число больных, которых было необходимо пролечить комбинированным препаратом для предупреждения одного обострения (англ. number needed to treat — NNT), по сравнению с плацебо, составила 2,2–2,4 пациента [24].

Эффективность и безопасность данных фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА не сравнивалась в долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РКИ). В популяционном, ретроспективном исследовании продолжительностью 1 год, проведенном в Канаде, было отмечено на 15% меньше обострений ХОБЛ, требующих приема оральных ГКС, в случае использования будесонида/формотерола, по сравнению с сочетанием салметерол/флутиказон [25].

Совсем недавно были опубликованы результаты ретроспективного, наблюдательного, популяционного исследования PATHOS, в котором проводилось сравнение влияния фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА — будесонида/формотерола (Симбикорт® Турбухалер®) и салметерола/флутиказона (Серетид® Мультидиск®) — на число обострений у пациентов с ХОБЛ [26].

Дизайн и результаты исследования PATHOS

В исследование PATHOS были включены 76 центров Швеции (что составляло около 8% всех центров оказания первичной медицинской помощи Швеции) [26]. Данные о пациентах с ХОБЛ были получены ретроспективно из медицинских карт больных и обязательных национальных регистров Швеции. Важно отметить, что не было исходно установленных критериев исключения. Пациенты, подходящие в соответствии с критериями для сопоставления, получали терапию фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА (будесонид/формотерол или салметерол/флутиказон). Пациенты наблюдались с 1999 г. до 2009 г., или до завершения терапии фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА, эмиграции или летального исхода. К обострениям ХОБЛ относились связанные с ХОБЛ случаи госпитализации, обращение в отделение неотложной терапии и назначение оральных ГКС или антибиотиков.

За время исследования был выявлен 21 361 пациент, который соответствовал критериям включения (диагноз ХОБЛ), из них у 9893 в медицинской карте имелись записи о назначении терапии ИГКС/ДДБА, и они подходили для парного сопоставления (7155 пациентов получали будесонид/формотерол и 2738 пациентов — салметерол/флутиказон) [26]. По результатам парного сопоставления (1:1) были получены две когорты по 2734 пациента со схожими характеристиками в каждой. После сопоставления не наблюдалось существенных различий между группами пациентов по демографическим характеристикам, спектру сопутствующих заболеваний и другим показателям. Средняя назначенная доза будесонида за период исследования составляла 568 ± 235 мкг/сутки, флутиказона — 783 ± 338 мкг/сутки. Исследование охватывало 19 170 пациенто-лет. Период последующего наблюдения составлял 3,5 ± 2,4 года.

После сопоставления показатели частоты обострений ХОБЛ в группах приема будесонида/формотерола и салметерола/флутиказона составляли 0,80 и 1,09 на одного пациента в год соответственно (то есть на 26,6% меньше обострений (отношение рисков (ОР) 0,74, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,69–0,79; р

С. Н. Авдеев, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва

Источник

Качественные генерики для лечения бронхообструктивных заболеваний: свет в конце тоннеля есть!

Приведены данные исследований эквивалентности генерических и оригинальных ингаляционных препаратов, использующихся для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Обсуждено проведение подобных исследований, критерии оценки эквив

The article presents research data equivalence of generic and original inhalation drugs used to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Discusses the nature of these studies, the criteria for assessing the equivalence of inhaled drugs.

Острые и хронические заболевания органов дыхания в Российской Федерации составляют около 40% общей заболеваемости населения страны (включая острые респираторные заболевания), при этом за период 2000–2008 гг. показатели заболеваемости не опускалась ниже 290 случаев на 1000 человек.

Среди болезней органов дыхания преобладают бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). По оценкам специалистов, численность больных БА, как минимум, в 5–6 раз превышает данные официальной статистики (5,9 млн человек в сравнении с отчетными данными — 1,3 млн человек). Установлено, что пациенты, страдающие БА, часто инвалидизируются. Так, в Москве 41% пациентов с БА получают пособие по инвалидности [1].

В РФ прямые затраты здравоохранения, связанные с лечением БА, составляют около 8,5 млрд рублей, из них 66,6% расходуется на стационарное лечение, 21,5% — на закупку лекарственных средств, 10,9% — на амбулаторно-поликлиническое лечение, 0,9% — на вызовы скорой помощи.

В структуре косвенных затрат по БА (около 2,8 млрд руб.) затраты на оплату листков нетрудоспособности составляют 61,4%, пособий по инвалидности — 27,3%, недополученный вклад в валовый внутренний продукт по причине обострения заболевания с листком нетрудоспособности — 11,4%.

Суммарные (прямые и непрямые) затраты, связанные с БА, составляют около 0,75% от всего бюджета здравоохранения РФ [1].

Обращает на себя внимание тот факт, что расходы на медикаменты являются крайне недостаточными и в общей структуре затрат на лечение составляют всего 11,0%. В расчете на одного пациента с БА это составляет 1418,2 рубля в год.

В этой связи чрезвычайный интерес представляет внедрение в практику новых лекарственных технологий, использование которых позволит снизить бремя заболевания и затраты бюджета.

Согласно современной концепции Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO), препараты-генерики имеют многочисленные преимущества для общественного здравоохранения, связанные прежде всего с доступной ценой препарата.

Однако применение генерического препарата вместо оригинального может быть оправдано лишь в том случае, если врач убежден, что это не снизит эффективность лечения и тем более не будет угрожать жизни пациента. В России, где большинство генериков и/или субстанций для их производства произведены в развивающихся странах Азиатского региона, проблема качества таких препаратов стоит особенно остро. Кроме того, сложность разрешения данной проблемы усугубляется тем, что в современных ингаляционных лекарственных препаратах в качестве средств доставки используются высокотехнологичные устройства, воспроизведение и производство которых требует специальных усилий и больших капитальных вложений.

Для установления эквивалентности ингаляционных препаратов необходимо осуществить как минимум 5 шагов [2]:

1) подтверждение эквивалентности качественного и количественного состава основного и вспомогательных веществ;

2) установление сходства используемых средств доставки;

3) оценка свойств ингалятора in vitro, в том числе оценка размеров частиц вдыхаемой дозы;

4) изучение легочного распределения и системной фармакокинетики препарата in vivo;

5) доказательство сходства терапевтической эффективности.

К сожалению, появляющиеся на российском фармацевтическом рынке генерические ингаляционные лекарственные средства далеко не всегда в полной мере эквивалентны оригинальным препаратам.

Так, Л. А. Трухачева и соавт. [3] при изучении степени эквивалентности вдыхаемых фракций на 7-ступенчатом каскадном импакторе нового поколения Next (Copley Scientific Limited Англия) для дозированных аэрозольных ингаляторов Серетид, 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза, производство «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалсз», Польша, и Тевакомб, 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза, производство «Ципла Лтд», Индия, установили статистические различия при определении таких значимых параметров, как массмедианный аэродинамический диаметр частиц и геометрическое стандартное отклонение от массмедианного аэродинамического диаметра, а также значений фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ) и величины выпущенной дозы. Для салметерола ксинафоата величины ФМЧ составляли 42,06% (Серетид) и 35,53% (Тевакомб) соответственно, для флутиказона пропионата — 42,94% (Серетид) и 35,44% (Тевакомб).

Ранее нами было установлено, что упомянутый выше воспроизведенный препарат отличается от оригинального и по количеству содержащихся в нем примесей. Несмотря на то, что оба препарата соответствовали заявленным требованиям нормативной документации, сумма примесей флутиказона пропионата в генерике находилась на верхней границе допустимой нормы (не более 0,4%) и составляла 0,385%. Кроме этого, в Тевакомбе обнаружены следовые количества брома (0,7 миллионной доли), наличие которого вообще не предполагается действующей нормативной документацией [4].

В связи с вышеизложенным большие надежды возлагаются на новые отечественные разработки в области лечения БА, которыми, в частности, занимается компания «Натива». В настоящее время компанией разработана целая линейка генерических ингаляционных препаратов с использованием современных средств доставки, тщательное изучение свойств которых проведено в лабораторных и клинических исследованиях.

Одно из исследований было посвящено изучению аэродинамических характеристик препарата Беклометазон-аэронатив, аэрозоль для ингаляций дозированный производства ООО «Натива» (Россия) в сравнении с препаратами Беклазон Эко, 250 мкг/доза, производства «Нортон Вотерфорд» (Ирландия) и Кленил, 250 мкг/доза, производства «Кьези Фармацевтичи С.п.А.» (Италия), в котором оценивались такие показатели, как однородность дозирования и величина респирабельной фракции с помощью каскадного импактора Андерсена.

Результаты проведенных исследований приведены в табл. 1.

Таким образом, как это следует из вышеприведенных данных, препарат Беклометазон-аэронатив производства ООО «Натива» (Россия) в сравнении с препаратами Беклазон Эко 250 мкг/доза, производства «Нортон Вотерфорд» (Ирландия) и Кленил 250 мкг/доза («Кьези Фармацевтичи С.п.А.», Италия)» демонстрируют сопоставимые результаты по показателям однородности дозирования и респирабельной фракции.

Следующее исследование было посвящено оценке аэродинамических характеристик лекарственного препарата Ипратерол-натив, раствор для ингаляций 0,25 мг/мл + 0,5 мг/мл (ипратропия бромид + фенотерол). Доля мелких частиц может существенно отличаться при использовании аппаратов разных производителей и различных моделей. Кроме того, респирабельная фракция может зависеть от вязкости среды препарата и от его предварительного разведения, например, физиологическим раствором или при смешении с другим препаратом.

Сравнение составов генерика компании «Натива» и оригинального препарата компании «Берингер Ингельхайм» показало, что качественный состав препаратов отличается только одним из консервантов: бензалкония хлорида в Ипратероле-натив заменен на натрия бензоат (табл. 2).

Респирабельную фракцию в процентах определяли как отношение суммы масс частиц, осевших на каскадах от 2 по 7, к суммам масс всех каскадов и Г-образной трубки.

Результаты проведенных исследований представлены на рис. 1–4.

Таким образом, препараты Ипратерол-натив (ООО «Натива») и Беродуал («Берингер Ингельхайм») в виде растворов для небулирования в ходе сравнительных аэродинамических испытаний показали полную идентичность по величине респирабельной фракции и профилям распределения частиц по размерам.

Отрадно отметить, что по результатам упомянутых выше исследований оба генерических препарата продемонстрировали сопоставимые результаты по показателям однородности дозирования и респирабельной фракции по отношению к оригинальным.

Итак, имеющиеся на сегодняшний день доказательства сопоставимости качественных характеристик генериков компании «Натива» по отношению к известным оригинальным препаратам позволяют надеяться, что на российском фармацевтическом рынке появилась достойная замена дорогостоящим импортным препаратам, обеспечивающая эквивалентную эффективность и профиль безопасности у пациентов с бронхобструктивными заболеваниями.

Литература

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

2 Препараты Салтиказон-натив и Формисонид-натив не зарегистрированы в РФ. Есть разрешения на проведение клинических исследований этих препаратов. В настоящее время исследования имеют статус «Завершено».

Источник

Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития воспаления воздухоносных путей, до настоящего времени основной терапией для подавляющего большинства пациентов остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), дополняемые при необходимости, как правило, длительно действующими бета-2 агонистами (ДДБА) в составе комбинированных препаратов, либо другими препаратами, угнетающими воспаление воздухоносных путей. Традиционно противовоспалительная терапия – ИГКС, а также содержащие их в своем составе комбинированные препараты – назначалась в стандартных дозировках, а при необходимости купирования возникающих на фоне такой терапии симптомов бронхиальной астмы (БА) рекомендовалось использование коротко действующих бета-2-адреномиметиков. В случае их неэффективности терапия усиливалась за счет повышения дозы ИГКС, а при достижении эффекта и сохранении контроля БА на протяжении не менее чем 3 мес. снижалась (ступенчатый подход). Однако появление ДДБА с быстрым началом действия, прежде всего формотерола, привело к созданию нового режима противовоспалительной терапии, который получил название SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy). В статье представлен обзор последних клинических исследований эффективности SMART-терапии БА, включающей будесонид/формотерол в ингаляторе Турбухалер (Симбикорт).

Ключевые слова: бронхиальная астма, ингаляционные глюкокортикостероиды, длительно действующие бета-2-агонисты, SMART, Симбикорт, будесонид/формотерол.

Для цитирования: Фассахов Р.С. Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов // РМЖ. 2016. № 16. С. 1059–1064.

Для цитирования: Фассахов Р.С. Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов. РМЖ. 2016;16:1059-1064.

SMART mode of budesonide / formoterol in asthma treatment: from influence on inflammation to phenotypes therapy

Institute of fundamental medicine and biology of Kazan (Volga) Federal University, Kazan

Recently a significant progress in understanding the mechanisms of airway inflammation has been observed. However main therapy for the vast majority of patients is still inhaled corticosteroids (ICS) and as a rule long-acting beta-2 agonist (LABA) in combined preparations, or other drugs depressing inflammation of airways. Traditionally, anti-inflammatory therapy (ICS), as well as combined drugs with ICS, are prescribed in standard doses. Symptoms of bronchial asthma (BA) can be additionally stopped with short-acting beta-2-agonists (on demand). In case of treatment failure the increase of ICS dose was recommended. After achieving the effect and maintaining asthma control for at least 3 months, the dose can be. decreased (graded approach). However, LABA appearance with rapid onset of action, particularly formoterol, led to creation of new regime of anti-inflammatory therapy, called SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy). The paper reviews recent clinical trials on effectiveness of SMART-treatment of asthma, including budesonide/formoterol in Symbicort Turbuhaler.

Key words: bronchial asthma, inhaled corticosteroids, long-acting beta-2-agonists, SMART, Symbicort, budesonide / formoterol.

For citation: Fassahov R.S. SMART mode of budesonide / formoterol in asthma treatment: from influence on inflammation to phenotypes therapy // RMJ. 2016. № 16. P. 1059–1064.

Статья посвящена возможностям применения будесонида/формотерола в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы

Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития воспаления воздухоносных путей (ВП), до настоящего времени основной терапией для подавляющего большинства пациентов остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), дополняемые при необходимости, как правило, длительно действующими бета-2 агонистами (ДДБА) в составе комбинированных препаратов либо другими препаратами, подавляющими воспаление ВП.
Терапия комбинированными препаратами, содержащими в своем составе ИГКС и ДДБА, продемонстрировала высокую клиническую эффективность как в отношении симптомов бронхиальной астмы (БА), показателей проходимости бронхов, в снижении потребности в препаратах скорой помощи, так и в значительном снижении рисков последующих обострений заболевания, в т. ч. тяжелых, что дало основание для включения этой группы препаратов в качестве средств первой линии терапии в основополагающие руководства по терапии БА, среди которых наиболее авторитетным, включая коллектив экспертов, является GINA (Global Initiative For Asthma – Глобальная инициатива по астме) [1], регулярно публикуемые пересмотры которой служат основой для создания национальных руководств и клинических рекомендаций по диагностике и лечению БА в большинстве стран мира.
Традиционно противовоспалительная терапия – ИГКС, а также содержащие их в своем составе комбинированные препараты назначались в стандартных дозировках, с учетом фармакокинетики конкретных ИГКС и ДДБА, обычно 2 раза (реже – 1 раз) в сутки, а при необходимости купирования возникающих на фоне такой терапии симптомов БА рекомендовалось использование коротко действующих бета-2-агонистов (КДБА). В случае неэффективности терапия усиливалась за счет повышения дозы ИГКС, а при достижении эффекта и сохранении контроля БА на протяжении не менее 3-х месяцев – снижалась (ступенчатый подход). Однако появление ДДБА с быстрым началом действия, прежде всего формотерола, привело к созданию нового режима противовоспалительной терапии, который получил название SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy) [2, 3]. При этом режиме комбинированный препарат, в состав которого входит ИГКС (в классических исследованиях – будесонид) в комбинациии с формотеролом, 160/4,5 мкг, в ингаляторе Турбухалер (Симбикорт), назначается в стабильной дозировке (1 или 2 дозы в день, в зависимости от выбранной ступени терапии), но в отличие от классической схемы, при необходимости купирования возникающих на фоне постоянной терапии симптомов, назначается не КДБА, а тот же самый комбинированный препарат. Рандомизированные клинические исследования [2–5] показали высокую эффективность и безопасность такого режима терапии, что позволило включить его в рекомендации GINA пересмотра 2014 г. в терапию начиная с 3-й ступени [1]. На основании результатов последующих исследований, включая проведенные в условиях реальной клинической практики, в последней версии GINA 2016 г. применение терапии в режиме гибкого дозирования еще более конкретизировано: согласно рекомендациям ведущих экспертов, на 3-й ступени предпочтительной терапией для взрослых и подростков является сочетание низкой дозы ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающего лечения плюс КДБА при необходимости или сочетание низкой дозы ИГКС (будесонид или беклометазона дипропионат) в комбинации с формотеролом – и как средство базисной терапии, и в качестве средства скорой помощи. При этом отмечается, что «для пациентов с наличием факторов риска терапия комбинацией ИГКС/формотерол значительно уменьшает количество обострений и обеспечивает сходные уровни контроля астмы при относительно более низких дозах ИГКС по сравнению с терапией фиксированными дозами ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающей терапии или более высокими дозировками ИГКС в качестве монотерапии, с использованием КДБА по потребности в обоих последних режимах» (уровень доказательности A) [1].
При назначении на 4-й ступени терапия в режиме SMART стоит уже на 1-м месте: «комбинация ИГКС в низкой дозе плюс формотерол как для поддерживающей терапии, так и в качестве средства неотложной помощи» предлагается в качестве альтернативы «средней дозе ИГКС с ДДБА в качестве поддерживающей терапии и КДБА по потребности» (GINA, 2016). Кроме этого, указывается, что для взрослых и подростков с более чем одним обострением БА в течение предыдущего года терапия в режиме SMART более эффективна, со снижением количества обострений, чем терапия фиксированными дозами ИГКС/ДДБА или более высокими дозами ИГКС (уровень доказательности А). «Терапия в этом режиме комбинацией ИГКС/формотерол может начинаться с тех же дозировок, что и при 3-й ступени, с повышением поддерживающей дозы при необходимости» [1].
Таким образом, терапия в режиме SMART имеет четкие показания, соответствующие показаниям стандартной базисной терапии БА, и особенно предпочтительна у больных БА с повышенным риском обострений.
Понимание бронхиальной астмы как гетерогенного заболевания представляет новые возможности для повышения качества диагностики и позволяет индивидуализировать подход к терапии одного из наиболее распространенных обструктивных заболеваний легких. На спектр клинических проявлений и их выраженность оказывают существенное влияние различные факторы, включая основополагающие, такие как характер воспаления ВП, а также различные воздействия эндогенного и экзогенного характера – сопутствующие заболевания, склонность к обострениям, курение, неблагоприятные экологические условия и др. Отражением гетерогенности заболевания является активно разрабатываемая в настоящее время концепция о фенотипах бронхиальной астмы [6–9].
В этой связи представляют интерес проведенные в последние годы исследования, результаты которых позволяют по-новому, с точки зрения современных представлений взглянуть на использование в лечении БА комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART.

Влияние терапии в режиме SMART на воспаление ВП при БА
В связи с тем что терапия в режиме SMART приводит, как правило, к снижению суммарной дозы получаемых больным ИГКС, были высказаны предположения, что в результате этого снижается контроль воспаления ВП и ремоделирования бронхов [10, 11].
Однако проведенные в последние годы исследования не подтвердили этих опасений.
В исследовании К. Takeyama et al. больных БА, перенесших в анамнезе по крайней мере 1 обострение за предшествующий год, и получающих терапию ИГКС/ДДБА, рандомизировали на 2 группы: 1-я (32 человека) получала будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в день по потребности, 2-я группа – ту же поддерживающую терапию, но сальбутамол по потребности, на протяжении 48 нед. [12]. Период времени до первого обострения в группе, получающей терапию в режиме SMART, был достоверно больше, а частота легких и тяжелых обострений, равно как и использование препаратов по потребности, было существенно ниже в группе, получавшей по потребности будесонид/формотерол, по сравнению с группой, получающей сальбутамол. Кроме того, отмечено значительное снижение уровня эозинофильного катионного белка и триптазы в сыворотке крови, и количества эозинофилов и тучных клеток в мокроте в группе поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом по потребности, что позволило авторам прийти к заключению о более выраженном противовоспалительном эффекте SMART-терапии.
В 12-месячном исследовании в реальной клинической практике сравнивали влияние терапии будесонидом/формотеролом 80/4,5 мкг через Турбухалер 2 вдоха в день и по потребности (54 пациента) и стандартной терапии (48 больных) на гиперреактивность бронхов и контроль БА [13]. К 12-му месяцу исследования уровень гиперреактивности бронхов снизился сопоставимо в сравниваемых группах, однако потребовавшаяся для этого среднесуточная доза ИГКС при SMART-терапии оказалась существенно ниже (326 мкг в эквиваленте беклометазона дипропионата, 95% ДИ: 254–399), чем в группе, получавшей стандартную терапию (798 мкг в эквиваленте беклометазона дипропионата, 95% ДИ: 721–875) (p 1,5) на средних дозах монотерапии ИГКС (беклометазон 800 мкг/сут, флутиказон 400 мкг/сут). Через 2 и 4 нед. терапии ACQ-5 значимо снизился в обеих группах, с достоверно лучшим показателем для группы SMART-терапии по сравнению с получавшими флутиказона фуроат/вилантерол (–0,28, p=0,02). ОФВ1 повышался в процессе терапии сопоставимо в обеих группах, но улучшение FEF25–75 среди получавших будесонид/формотерол было достоверно более значимым (+6,47%, p=0,045), равно как и потребность в использовании препаратов скорой помощи [15].
Опасения, которые высказываются по поводу самостоятельного принятия пациентом решения об увеличении приема комбинации ИГКС/формотерол при терапии в режиме SMART, касаются главным образом передозировки. В исследовании W. Boonsawat et al. [26] изучили контроль БА и возможность передозировки в условиях реальной клинической практики у 792 пациентов с БА, получавших терапию в SMART-режиме не менее 3-х месяцев. В этом многоцентровом исследовании средняя продолжительность терапии составила 28,2 мес., причем на использование будесонида/формотерола для купирования симптомов указали лишь 22,2% участвовавших в исследовании. Средний показатель ACT (Asthma Control Test) равнялся 22,5±3,0, превысив 20 (уровень, после которого БА считается контролируемой), у 685 (86,5%) из 792 включенных в исследование пациентов (95% ДИ: 84,1–88,9).
Обращения за неотложной помощью составили в среднем 0,18 на пациента в год, 3,16% больных были госпитализированы по крайней мере 1 раз в год, что составило 0,39 на пациента в год. При разделении больных на пациентов с контролируемой и неконтролируемой БА было показано, что при неконтролируемой БА частота госпитализаций существенно (почти в 10 раз) превышала таковую при контролируемой БА (АСТ>20) и составила 26,17 и 2,77% соответственно.
Средняя доза ИГКС составила 355,3±154,9 мкг/сут (95% ДИ: 344,5–366,1). Среди 792 больных с суммарным сроком наблюдения 2376 человеко-месяцев лишь 1 пациент указал на использование будесонида/формотерола суммарно более 12 доз в течение 3-х дней, что составило 0,015 дня на пациента в год (95% ДИ: 0,003–0,044), без каких-либо неблагоприятных последствий.

SMART у больных с частыми обострениями
В принятой на сегодня концепции определения уровня контроля бронхиальной астмы важная роль, наряду с оценкой симптомов, отводится и категоризации рисков неблагоприятных исходов [1], среди которых на 1-м месте стоят риски обострений заболевания, а современные классификации фенотипов выделяют особый фенотип астмы с риском тяжелых обострений.
В 24-недельном исследовании, проведенном в 4-х центрах первичной медико-санитарной помощи и одном госпитале в Новой Зеландии, 303 пациента (возраст 16–65 лет) с обострением БА были рандомизированы в соотношении 1:1, где первая группа (151 больной) получала терапию будесонидом/формотеролом в SMART-режиме (200/6 мкг по 2 вдоха 2 раза в день и по потребности), вторая (152 больных) – в стандартном режиме (будесонид/формотерол в той же дозировке и сальбутамол 100 мкг 1–2 вдоха по потребности) [27]. Первичной точкой являлся процент участников хотя бы c 1 эпизодом частого (более 8 ингаляций будесонида/формотерола или 16 доз сальбутамола по потребности) применения препаратов по потребности.
Существенных различий между группами по основной конечной точке не выявлено: доля больных с частым использованием препаратов по потребности среди получавших терапию в режиме SMART и стандартную терапию составило 84 (56%) против 68 (45%) соответственно (относительный риск (ОР) 1,24; 95% ДИ: 0,99–1,56; р=0,058), однако количество дней с частым использованием было существенно ниже в группе SMART-режима: в среднем 5,1 дня в группе сравнения. Суммарная средняя суточная доза ИГКС была выше у получавших терапию в SMART-режиме – 943,5 мкг/сут будесонида против 684,3 мкг/сут будесонида, р=0,006), однако терапия единым ингалятором привела почти к двукратному снижению потребности в системном приеме ГКС: в среднем 77,5 мг преднизолона против 126, 6 мг преднизолона в группе сравнения.
Одним из важных результатов явилось то, что у больных, получавших терапию в режиме SMART, за период исследования развилось существенно меньше тяжелых обострений БА – 35 против 66 в группе сравнения (р=0,004), что позволило авторам рекомендовать режим SMART как предпочтительный для взрослых пациентов с риском тяжелых обострений БА.

SMART у курящих больных БА
Одним из факторов, ухудшающих прогноз течения астмы, увеличивающих риск обострений, а также вероятность развития необратимой обструкции и снижения эффективности противовоспалительной терапии БА, является курение [1]. При этом исследования показывают, что в Европе среди страдающих астмой курят более трети (39%) больных [28], а количество курящих среди больных БА в США составляет 21% [29]. Ситуация приобретает парадоксальный характер в возрастной группе 18–35 лет: по данным американских исследователей, процент курящих среди больных БА здесь значительно выше, чем среди контингента не страдающего астмой – 27,6 и 20,4% соответственно [30]. Именно курение является одним из ведущих факторов в формировании фенотипа БА с необратимой обструкцией.
Изучение эффективности терапии с использованием комбинации будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и по потребности было проведено в рамках уже упоминавшегося выше открытого рандомизированного 6-месячного исследования, сравнивающего применение двух различных дозировок будесонида/формотерола в режиме SMART у больных с сохраняющимися, несмотря на терапию ИГКС или ИГКС/ДДБА, симптомами БА (EuroSMART) [31].
Среди включенных в исследование 8424 больных БА была выделена группа (886 человек) курящих пациентов моложе 40 лет, а также пациенты старше 40 лет со сроком курения не более 10 пачко-лет, которых сравнивали с подобранной группой некурящих больных со сходными характеристиками. Исходно у курящих пациентов были выявлены более низкие показатели ПСВ после приема бронхолитика, а также худшие показатели обратимости ПСВ, курящие пациенты чаще пользовались препаратами скорой помощи. При сравнении оценивали количество тяжелых обострений, а также контроль БА по показателям ACQ-5 по сравнению с исходным.
Через 6 мес. терапии количество тяжелых обострений существенно снизилось, но в сравниваемых группах практически не различалось: 48 среди курящих и 47 среди некурящих. Сравнение среднего времени до первого тяжелого обострения также не выявило различий в исследуемых группах. Изменение ACQ-5 было выражено значительнее в группе некурящих больных БА, чем в группе курящих. При сопоставлении двух используемых режимов поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом (Симбикорт Турбухалер) было показано, что в режиме 2 дозы (по 160/4,5 мкг) 2 раза в день срок до первого тяжелого обострения был значительно продолжительнее, чем в режиме 1 доза 2 раза в день, у курящих пациентов в отличии от некурящих. У курящих больных БА снижение показателя ACQ-5, симптомы астмы, а также использование препарата по потребности и ночные пробуждения, связанные с БА, были также более выражены среди получавших 4 дозы (2 ингаляции 2 раза в день) по сравнению с получавшими 1 дозу 2 раза в день.
Терапия в режиме двух сравниваемых дозировок хорошо переносилась, при этом различия по частоте серьезных нежелательных явлений между курящими и некурящими больными отсутствовали.
Среди неблагоприятных последствий курения для течения БА выделяют увеличение риска обострений, в том числе тяжелых. Эффективность терапии с использованием комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART изучили J. Pichler et al. [32]. Был проведен вторичный анализ открытого 24-недельного рандомизированного исследования 303 взрослых больных БА с высоким риском обострений, получавших будесонид/формотерол по 2 вдоха 2 раза в день и по потребности, и больных, получавших аналогичную дозировку будесонида/формотерола и сальбутамол в дозировке 100 мкг 1–2 раза в день) по потребности. По отношению к курению больные были разделены на 3 группы: курящие (59 человек), бросившие курить (97) и никогда не курившие (147). Результаты исследования показали, что количество больных с тяжелыми обострениями было ниже в группе получавших терапию в режиме SMART (ОР 0,45; 95% ДИ: 0,26–0,77; р=0,004), на основании чего авторы пришли к заключению, что терапия в режиме SMART является предпочтительной для больных с высоким риском обострений вне зависимости от отношения к курению. Вывод: терапия в режиме SMART эффективно улучшает симптоматику БА и, что особенно важно, достоверно снижает риск последующих обострений, в т. ч. тяжелых, у курящих пациентов, относящихся к группе риска по этому признаку.
Таким образом, анализ последних исследований показывает, что терапия c использованием комбинации будесонид/формотерол (Симбикорт) в режиме SMARТ эффективно подавляет воспаление ВП у больных БА, что приводит в условиях реальной клинической практики к уменьшению симптомов бронхиальной астмы и снижению количества обострений, а также улучшению качества жизни, в т. ч. у пациентов из групп риска.

Источник