бра что это такое в медицине расшифровка

Архив

КОМБИНАЦИЯ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ И ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ПОЛНОЙ ДОЗЕ: СПОРНЫЙ ПОДХОД ИЛИ ЗДРАВЫЙ СМЫСЛ?

Ruud M.A. van de Wal, Dirk J. van Veldhuisen, Wiek H. van Gilst, Adriaan A. Voors
Europ. Heart J. 2005; 26: 2361-2367.

Одна из эволюционных задач ренин-ангиотензиновой системы (РАС) заключается в защите организма с целью постоянного поддержания равновесия солей. Однако на протяжении нескольких последних десятилетий стало понятно, что активация РАС может также провоцировать неблагоприятные эффекты. Медикаментозная блокада РАС значительно улучшила прогноз у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) модифицируют активность РАС. На первый взгляд, механизмы действия упомянутых групп препаратов кажутся подобными, но при более тщательном исследовании всплывает ряд отличий. Теоретически обе группы препаратов могут даже обладать взаимодополняющими эффектами. Данная гипотеза подтверждается результатами нескольких исследований. Однако есть также основания усомниться в сохранении такого же аддитивного эффекта при назначении ИАПФ в полной дозе. В частности, недавно опубликованные результаты исследования Val-HeFT свидетельствуют о тенденции к более ощутимому эффекту вальсартана на фоне сниженных доз ИАПФ. При ретроспективном анализе такая находка оказалась недостоверной. Кроме того, у пациентов, получавших низкие дозы ИАПФ, заболевание могло протекать тяжелее, с более выраженной активацией РАС.

В данной статье обсуждаются теоретические и практические основы назначения БРА на фоне ИАПФ при гипертензии, (не-)диабетической нефропатии, инфаркте миокарда и сердечной недостаточности.

ИНГИБИТОРЫ АПФ

Ангиотензин-превращающий фермент, известный также как кининаза ІІ, присутствует в организме человека в свободной форме и в связи с мембранами. Ангиотензин-превращающий фермент — один из компонентов сложной системы регуляции и контррегуляции (рис. 1). Изначально предполагалось, что большинство эффектов ИАПФ можно объяснить угнетением формирования ангиотензина ІІ. Однако в начале 1980-х годов было засвидетельствовано, что ИАПФ не обес­печивают полной блокады синтеза ангиотензина ІІ у пациентов с гипертензией на протяжении длительного времени. В одном из исследований у мужчин-довровольцев с нормальным уровнем артериального давления ИАПФ не предотвращали повышение уровня ангиотензина ІІ во время нагрузки. Интересно, что ингибитор химазы нафамостат существенно уменьшал формирование ангиотензина ІІ у тех же испытуемых. У многих пациентов наблюдалось также повышение уровня ангиотензина ІІ и альдостерона. Даже при назначении максимальной реко­мендованной дозы ИАПФ не удавалось полностью предотвратить образование ангиотензина ІІ. Неизвестно, обеспечит ли последующее повышение дозы ИАПФ дальнейшее угнетение синтеза ангиотензина ІІ. Данная гипотеза опровергается экспериментальными доказательствами. В частности, в артериях человека даже сверхфизиологические концентрации ИАПФ не могли предотвратить вызыванную ангиотензином ІІ вазоконстрикцию, тогда как БРА полностью справлялись с этим. Более того, практически у половины пациентов с хроничес­кой сердечной недостаточностью (ХСН) было обнаружено повышение уровня ангио­тензина ІІ, несмотря на лечение (высокими дозами) ИАПФ. Степень повышения уровня ангиотензина ІІ не зависела от дозы и продолжительности приема ИАПФ. Очевидно, указанный феномен мог обуславливаться не только неадекватной дозой ИАПФ, но и существованием альтернативных энзимов, участ­вующих в синтезе ангиотензина ІІ, например, химазы человека. Повышение уровня ангио­тензина ІІ, независимое от угнетения ангиотензин-превращающего фермента, ассоциируется с худшим прогнозом. Благодаря механизмам обратной связи в системе РАС высокие уровни ангиотензина ІІ характерны также для пациентов, получающих спиронолактон, однако прогноз в данном случае не ухудшается.

Рис. 1. Сложные эффекты ИАПФ на РАС. ANP (ПНУП) — предсердный натрийуретический пептид; АТ_1-7 — рецептор ангиотензина 1-7; В₂ — рецептор брадикинина типа 2; CAGE — химостатин-чувствительный энзим, генерирующий ангиотензин ІІ; МЕР — металлоэндопептидаза; NEP — нейтральная эндопептидаза; NO — оксид азота; PEP — пролилэндопептидаза; PgE₂ — простагландин Е₂; (ГМК) — гладкомышечные клетки сосудов.

Еще один важный эффект ИАПФ заключается в торможении распада брадикинина до неактивных пептидов. Эффекты ИАПФ можно частично уменьшить путем назначения специфических антагонистов брадикинина. Брадикинин индуцирует вазодилятацию посредством активации синтеза оксида азота и метаболитов арахидоновой кислоты в эндотелии сосудов. Кроме того, брадикинин индуцирует натрийурез благодаря непосредственному эффекту на канальцы почек. Следовательно, ангиотензин-превращающий фермент участвует в регуляции равновесия между вазодилятирующими и натрийуретическими свойствами брадикинина, вазоконстрикторными и электролит-сохраняющими свойствами ангиотензина ІІ. Помимо разрушения брадикинина, ангиотензин-превращающий фермент является также уникальным ферментом, расщепляющим пептид N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro. В эксперименте засвидетельствовано, что высокие уровни данного пептида уменьшают содержание коллагена в тканях сердца, что, в свою очередь, объясняет антифибротические свойства ИАПФ.

Наконец, ИАПФ повышают концентрацию ангиотензина_1-7 в крови. Метаболит ангиотензина І и ІІ способен стимулировать синтез и освобождение вазодилятирующих простагландинов, усиливать метаболические эффекты брадикинина и повышать продукцию оксида азота. Клиническое значение двух последних дополнительных эффектов пока не установлено.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ІІ

Ангиотензин ІІ обладает функцией медиатора различных эффектов благодаря влиянию на четыре вида рецепторов ангиотензина ІІ (АТ₁, АТ₂, АТ₃ и АТ₄). Функция АТ₃ и АТ₄ все еще не изучена, однако данные рецепторы могут играть и вторичную роль. В организме человека рецепторы АТ₂ исчезают по завершении внутриутробного развития, тем не менее их экспрессия увеличивается в определенных ситуациях (например, при ишемии миокарда или сердечной недостаточности). В целом стимуляция АТ₁ и АТ₂ вызывает противоположные эффекты. Неблагоприятные эффекты ангиотензина ІІ обычно связаны с рецепторами АТ₁. При селективной блокаде АТ₁ имеющий в избыточном количестве ангиотензин ІІ стимулирует АТ₂. Доступные в настоящее время БРА специфически блокируют АТ₁. Вероятно, БРА блокируют также освобождение альдостерона, поскольку медиатором описанного процесса является АТ₁. В то же время освобождение альдостерона может также стимулироваться другими факторами, например, калием. В настоящее время признано, что альдостерон является важным модератором неблагоприятных эффектов ангиотензина ІІ.

ОТЛИЧИЯ ИАПФ ОТ БРА

Наиболее очевидная разность между упомянутыми группами препаратов заключается в первичной точке приложения, что предопределяет ряд особенностей нейрогуморальной активации. Соответственно у пациентов, получающих ИАПФ, обнаруживается незначительное снижение концентрации ангиотензина ІІ, тогда как при использовании БРА концентрация ангиотензина ІІ повышается.

Относительно высокий уровень ангиотензина ІІ у пациентов, получающих БРА, обеспечивает преимущества, связанные с дополнительной стимуляцией АТ₂. Поскольку при приеме ИАПФ уровни ангиотензина ІІ в плазме снижаются, стимуляция АТ₂ выражена меньше, и в этом заключается второе отличие между группами. Третьим отличительным признаком является повышение уровня ангио­тензина_1-7 на фоне ИАПФ. Впрочем, в экспериментальной модели назначение лосартана также сопровождалось незначительным повышением уровня ангиотензина_1-7, хотя клинические последствия данного феномена до конца не ясны.

Четвертым отличием ИАПФ от БРА выступает характер их влияния на распад брадикинина и сопутствующее повышение уровней оксида азота. ИАПФ блокируют распад оксида азота посредством прямого подавления. Действительно, некоторые исследования указывают на то, что эффекты ИАПФ в значительной мере связаны с накоплением брадикинина. БРА также способны индуцировать повышение уровней брадикинина, возможно, путем стимуляции АТ₂, хотя значимость данного эффекта для клинической практики сомнительна.

ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РАС ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ

В нескольких исследованиях было засвидетельствовано, что антигипертензивное действие ИАПФ и БРА напоминает эффекты других препаратов, снижающих артериальное давление. Более того, стратегия двойной блокады РАС характеризуется более выраженным антигипертензивным эффектом, нежели использование монотерапии. Добавление БРА к ИАПФ оптимизирует эффект снижения артериального давления более заметно, чем двукратное повышение дозы ИАПФ. Можно предположить, что на фоне приема препаратов из двух различных групп механизм достижения эффекта также отличается. Наиболее важным вопросом остается сравнение эффективности сочетания ИАПФ и БРА и комбинаций ИАПФ с другими антигипертензивными средствами, например, диуретиками. До настоящего времени ни в одном из исследований данный вопрос не изучался.

Комбинация ИАПФ и БРА оказалась более эффективной, чем применение ее компонентов по отдельности, для лечения пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией, диабетической или недиабетической нефропатией. У пациентов с гипертензией монотерапия оказалась не настолько эффективной, как комбинация кандесартана и лизиноприла, для снижения альбуминурии. Можно предполагать, что микроальбуминурия связана с активацией РАС, но до сих пор данная связь не нашла подтверждения в контролируемых исследованиях.

Следовательно, ИАПФ и БРА представляют собой эффективные антигипертензивные средства для монотерапии. При неосложненной гипертензии, согласно директивам Европейского общества по гипертензии, целесообразно использование комбинации диуретика с ИАПФ или БРА, тогда как при осложненной гипертензии, например, у пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией, принести пользу может двойная блокада РАС, применение которой во многих исследованиях оказалось более эффективным, нежели отдельных компонентов схемы (табл.).

Таблица. Показания и доказательства в пользу сочетания ИАПФ и БРА

ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РАС ПОСЛЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

В исследовании VALIANT проводилось сравнение эффективности вальсартана, каптоприла и их сочетаний, добавлявшихся к стандартным средствам лечения на протяжении 10 дней после острого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью. Количество случаев смерти и комбинированная конечная точка существенно не различались в каждой из групп, хотя достоверно больше госпитализаций отмечалось в группе комбинированной терапии, чем в группе каптоприла. Следовательно, благоприятный эффект комбинированной терапии для данной категории пациентов доказан не был. Наиболее вероятное объяснение заключается в возрастании уровня ангиотензина ІІ при продолжительном приеме ИАПФ. С этой точки зрения после инфаркта миокарда, во время ранней фазы ремоделирования сердца ИАПФ могли адекватно угнетать активность РАС. Кроме того, неблагоприятные гипотензивные эффекты комбинированной терапии могли противодействовать потенциальным благоприятным эффектам. Следовательно, острый инфаркт миокарда, осложненный дисфункцией левого желудочка, не является показанием для назначения комбинации ИАПФ и БРА. Но ситуация может измениться, если состояние таких пациентов ухудшается, вплоть до развития ХСН.

ДВОЙНАЯ БЛОКАДА РАС ПРИ СИСТОЛИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Систолическая сердечная недостаточность сопровождается активацией РАС. Повышение уровней ренина, ангиотензина ІІ и альдостерона ассоциируется с активацией симпатической нервной системы и повышением уровней мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и вазопрессина в крови. Несмотря на применение современных препаратов (диуретик, бета-блокатор и ИАПФ), заболеваемость и смертность больных с сердечной недостаточностью остаются высокими. Повышение концентрации ангиотензина ІІ, сохраняющееся, несмотря на применение ИАПФ, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом в отношении выживаемости больных с ХСН. Теоретически комбинация ИАПФ и БРА обеспечивает более полноценное угнетение РАС, в то же время сохраняя положительные эффекты потенциации брадикинина. Очевидно, этого можно достичь не всегда. Можно предполагать, что более полное подавление РАС с помощью комбинированной терапии может принести максимальную пользу пациентам с активированной РАС, несмотря на полную дозу ИАПФ.

Исследования Val-HeFT и CHARM засвидетельствовали, что сочетание ИАПФ и БРА (соответственно вальсартана и кандесартана) позволяет достичь эффекта синергизма, уменьшая суммарное количество случаев смерти и госпитализации. Недавний ретроспективный анализ исследования Val-HeFT доказал более ощутимый эффект комбинированной терапии у пациентов с фракцией выброса левого желудочка

Источник

Лекарства от высокого давления для пожилых

Артериальное давление считается одним из главных показателей состояния организма, так как оно отражает работу сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной системы, почек, кроветворения. Повышение давления может быть эпизодическим или стойким. Универсальных лекарств от высокого давления у пожилых людей не бывает — препараты должны назначаться врачом, с учетом клинической картины и индивидуальных особенностей пациента.

первичной, когда она высокое давление является ведущим симптомом;

вторичной, когда она сопровождает заболевания почек, эндокринной и нервной системы. В этом случае повышенное давление — один из симптомов.

Гипертония относится к числу хронических заболеваний, которые могут прогрессировать, поэтому требует постоянной терапии. Чтобы поддерживать давление в пределах нормы, нужен хороший препарат. Выбрать его можно только после диагностики, по рекомендациям специалиста.

Причины повышенного давления у пожилых

почек и надпочечников;

стенозе (коарктации) аорты и атеросклерозе.

Факторами риска считаются также употребление большого количества соли, нервные перегрузки, наследственность, вредные привычки.

Пациентам старше 60 лет рекомендуется обращаться к врачу, если есть хотя бы один из следующих симптомов:

головная боль, локализованная в области затылка и сопровождающаяся головокружением;

чувствительность к перемене погоды;

повышенная утомляемость, общая слабость, нарушения памяти;

ощущение удушья, боли в груди;

повторяющиеся приступы тошноты.

Виды препаратов

Лекарства от повышенного давления для пожилых людей можно разделить на:

Антагонисты кальция

Артериальные сосуды сохраняют тонус в норме, благодаря ионам кальция. Средства с их содержанием способствуют расслаблению сосудистых стенок, из-за чего снижается артериальное давление. Из побочных действий отмечается учащенное сердцебиение, периодическое головокружение.

Дилтиазем

Препарат назначается при диагностировании серьезных патологий сердца, вызванных прогрессирующей гипертонией.

наличие артериальной гипертензии;

профилактические меры при загрудинных болях (приступы стенокардии);

предупреждение развития аритмии, представленной наджелудочковыми пароксизмами, экстрасистолией, трепетаниями и мерцаниями предсердий.

Источник

Артериальная гипертензия: обзор препаратов

Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны

Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

РААС: основа основ

Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.

РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.

В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.

Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.

Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.

Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.

Показания и свойства

Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Отдельные представители сартанов

Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:

Переносимость сартанов

БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель. Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены. Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.

О чем предупредить клиента?

В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний. Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача. Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник