бортезомиб или велкейд что лучше
Хорош Велкейд к обеду
Производители наиболее маржинальных онкоблокбастеров готовятся к конкурентной борьбе с отечественными дженериковыми компаниями на тендерном рынке. Под старт закупочной кампании монополии, по сути, лишились два самых дорогих лота госпрограммы «Семь нозологий» – ритуксимаб и бортезомиб. Объем продаж двух препаратов составил 9 и 7 млрд рублей соответственно. И если прогноз по продвижению на рынке первого аналога строить хоть как-то можно (автор дженерика «Биокад» обещает на торгах агрессивную игру на понижение), то история вокруг аналога бортезомиба погружена в густой туман. Иначе и не бывает, когда в дело вступают структуры, близкие к основному акционеру «Фармстандарта» Виктору Харитонину.
ЧЕРЕЗ ТЕРНИИ К ПРЕНИЯМ
Велкейд – вероятно, препарат с самой необычной на отечественном фармрынке историей. Несмотря на то что бельгийская Janssen (подразделение глобальной Johnson&Johnson) никогда не оформляла на него патента в России, а производила и производит оригинальное ЛС на основании действующего в РФ Евразийского патента, до последнего времени никому не удавалось вывести на рынок его аналог. Впрочем, это не значит, что таких попыток не было. Еще в 2009 году вполне легально это сделало ЗАО ≪Фарм‑Синтез≫. Но успех Миланфора – такое название получил дженерик – был непродолжительным. Первый и пока последний раз в отраслевой практике у только что полностью документально одобренного Росздравнадзором дженерика было отозвано регистрационное удостоверение.
Скандальное решение выносил, правда, не сам Росздравнадзор, а Единая комиссия Минздравсоцразвития. По официальной версии, чиновники неожиданно засомневались в эффективности и безопасности препарата. Сразу после аукциона, на который с Миланфором вышли два дистрибьютора – ≪Ирвин 2≫ и ≪Виллана≫, прежний министр Татьяна Голикова предложила Росздравнадзору (письмо от 28 мая 2009 года) в течение суток отменить приказ о госрегистрации, что там и поспешили сделать.
≪Фарм‑Синтез≫ попытался обжаловатьрешения регуляторов в суде и на несколько лет погряз в арбитражных спорах, но так и не добился своего. Все годы, пока длился этот спор, Велкейд сохранял монопольный статус. В 2009 году эксклюзивным дистрибьютором препарата Janssen стал ≪Фармстандарт≫, который уже с 2010 года обеспечил на своих мощностях и вторичную упаковку оригинала.
Затем эксклюзив по поставкам Велкейда перешел к ≪Ирвину 2≫, но сотрудничество с ≪Фармстандартом≫ не сократилось – в феврале этого года Janssen объявила о локализации полного цикла производства дорогостоящего ЛС на мощностях российского партнера.
РАЗДВОЕНИЕ АЛЧНОСТИ
По словам гендиректора ≪Фарм‑Синтеза≫ Тимофея Петрова, статус регистрации Миланфора и сегодня остается прежним: ≪временно приостановлена≫. Но в компании рассчитывают, что такое положение дел удастся изменить в ближайшее время.
Кто же тогда умудрился зарегистрировать аналог неуловимого Велкейда? Это компания ≪Ф‑Синтез≫, учрежденная в том же 2009 году бывшим гендиректором ≪Фарм‑Синтеза≫ Олегом Михайловым. Он, а также около 70 сотрудников покинули ≪Фарм‑Синтез≫ после внезапной смерти учредителя компании Михаила Назаренко и возникших проблем с регистрацией Миланфора. Неудивительно, что номенклатура препаратов ≪Ф‑Синтеза≫ по многим позициям дублировала портфель ≪Фарм‑Синтеза≫. Среди перспективных разработок был и бортезомиб, изначально заявленный компанией под рабочим названием Амилан‑ФС. На пути к регистрации этот препарат таких препятствий, как Миланфор, уже не встретил.
Регистрационное удостоверение на бортезомиб от ≪Ф‑Синтеза≫ датировано 9 апреля 2014 года, подтвердил VM генеральный директор компании Николай Уваров. Правда, в регудостоверении Амилан‑ФС проходит под торговым наименованием Борамилан. ≪Само удостоверение на руки мы получили гораздо позднее. Сейчас препарат находится в процессе регистрации цены. Мы рассчитываем, что предельная отпускная цена будет зарегистрирована в ближайшие дни≫, – говорит Уваров. По его словам, цена препарата будет зарегистрирована на уровне цены 2010 года – 43 735 рублей за упаковку.
≪Такая же цена была у Амилана‑ФС, просто сейчас мы сменили торговое наименование и проходим процедуру с самого начала≫, – поясняет Уваров. Как скоро препарат будет предложен дистрибьюторам, гендиректор ≪Ф‑Синтеза≫ не сообщил, однако заверил, что производственные мощности предприятия рассчитаны на обеспечение годовой потребности государства в препарате.
Тем временем торги по закупкам бортезомиба в 2014 году уже стартовали. Первый розыгрыш состоялся 21 апреля. Начальная сумма аукциона была определена на уровне 323 179 256,40 рубля, количество поставляемого товара – 21 161 мг. Победитель должен был поставить препарат в 24 субъекта РФ и 7 учреждений ФМБА.
ОБРАЗЕЦ ПРЕТЕНЗИИ
Несмотря на то что первый дженерик пока до рынка не добрался, впервые за много лет на торгах по бортезомибу было зафиксировано снижение стартовой (максимальной) цены.
На аукцион вышли сразу два поставщика – ООО ≪Ирвин 2≫ и ООО ≪МБА‑групп≫. Победу вырвал ≪Ирвин 2≫, но контракт подешевел до 319 947 463 рублей. Получить комментарии в ООО ≪МБА‑групп≫ и ООО ≪Ирвин 2≫ на момент подписания номера не удалось. ≪МБА‑групп≫ – игрок малоизвестный. По данным ≪СПАРК‑Интерфакс≫, компания была зарегистрирована в 2010 году, на рынке бюджетных поставок активно играет с момента основания. Суммарный вес контрактов компании в 2013 году – 350,3 млн рублей, в основном это выручка от поставок вакцин и антиретровирусных препаратов.
В Janssen отказались комментировать, была ли у производителя предварительная договоренность с ≪МБА‑групп≫ предоставить препарат в случае выигрыша на аукционе. Вообще в международной компании охотнее говорят о развитии долгосрочного сотрудничества с ≪Фармстандартом≫. ≪Велкейд входит в список 57 стратегических препаратов, его локальное производство в соответствии с мировыми требованиями надлежащей производственной практики (GMP) обеспечит доступ российским пациентам к качественной современной терапии множественной миеломы≫, – рапортуют в Janssen.
В то же время наблюдатели считают, что у структур Виктора Харитонина – задача не столько в сохранении рынка для Велкейда, сколько в удержании собственного лидерства в сегменте МНН: бортезомиб. На рынке ≪Ф‑Синтез≫ давно подозревают в аффилированности с владельцем ≪Фармстандарта≫.
В частности, два года назад ≪Ф‑Синтез≫ сыграл не последнюю роль в уникальной спецоперации по вытеснению с бюджетного рынка еще одного мирового онкологического хита – препарата Гливек компании Novartis (подробнее – в материале ≪Правообглодатели≫, VM#3 от 3 июня 2013 года). И если бы режиссура этого действа отмечалась какой‑либо наградой, получать ее должен был бы Харитонин.
Возможность самостоятельно определять ценовую политику на бортезомиб потребуется Харитонину в будущем. Уже понятно, что Борамилан будет не единственным дженериком Велкейда. Помимо ≪Фарм‑Синтеза≫ поучаствовать в освоении бюджетных миллиардов хотят и другие компании. В базе Госреестра выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов есть сведения о пяти КИ по бортезомибу: среди заявителей – ЗАО ≪Биокад≫, ЗАО ≪Фарм-Фирма Сотекс≫, ООО ≪Лэнс‑Фарм≫, ООО ≪Тева≫, ЗАО ≪АрСиАй Синтез≫.
Фармакоэкономический анализ применения бортезомиба для подкожного введения у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой
Полный текст:
Аннотация
Актуальность. Множественная миелома (ММ) составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей, 13% среди гемопоэтических опухолей. Внедрение в клиническую практику ингибитора протеасом бортезомиба привело к увеличению годичной выживаемости пациентов с ММ до 80% в сравнении с дексаметазоном. Цель: провести клинико-экономическое сравнение эффективности бортезомиба при подкожном и внутривенном введении у пациентов с рецидивирующей ММ в условиях РФ. Методология. Были выполнены клинико-экономические анализы минимизации затрат и влияния на бюджет. Результаты. Подкожный способ введения препарата бортезомиб позволяет снизить общие прямые медицинские затраты на 15 108 руб. на 1 больного по сравнению с внутривенной струйной инфузией. Затраты на коррекцию неблагоприятных побочных реакций ниже при подкожном введении на 3 964 руб. на 1 больного. Ожидаемая экономия бюджета при переходе с внутривенной формы на подкожную в 2012 г. составила бы 51,934 млн. руб. и 58,544 млн. руб. в 2013 г. Вывод: подкожное введение бортезомиба представляет собой перспективную альтернативу внутривенной инфузии препарата у всех групп пациентов с ММ за счёт снижения частоты развития периферической нейропатии, удобства введения и, как следствие, сокращения прямых медицинских затрат.
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 07.06.2018
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В., Ефремова Е.А. Фармакоэкономический анализ применения бортезомиба для подкожного введения у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой. Качественная Клиническая Практика. 2013;(3):15-20.
Введение
Миелома представляет собой гематологическое злокачественное заболевание, поражающее вырабатывающие иммуноглобулины плазматические клетки. Основные клинические характеристики миеломы связаны с патологическим накоплением злокачественных плазматических клеток в костном мозге и прочих тканях (множественная миелома), что приводит к нарушению нормальной функции костного мозга, вызывая анемию, лейкопению и тромбоцитопению.
Множественная миелома (ММ) составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей, 13% среди гемопоэтических опухолей [14].
Согласно данным статистики в странах ЕС на июнь 2013 г. распространённость ММ достигла 17,5 на 100 тыс. населения, заболеваемость – 6 на 100 тыс. в год, смертность – 4 на 100 тыс. в год [2].
В России в 2007 г., по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, впервые диагностировано 2272 случая ММ, умерло 1728 больных ММ или другими плазмоклеточными заболеваниями. Возрастная медиана заболеваемости составила 65 лет [14].
Примерно в 15% случаев ММ приходится на возраст моложе 60 лет, ещё 15% – на возраст 60-65 лет. Те, кому на момент установления диагноза нет и 40 лет, составляют лишь 2% больных [10].
ММ – это быстро прогрессирующее заболевание с медианой выживаемости 3 года. Пациенты c ММ страдают от тяжёлых осложнений заболевания, таких как остеомаляция, переломы, инфекционные осложнения, анемия, болевой синдром [10].
Во второй половине ХХ века был достигнут прогресс в лечении ММ с помощью полихимиотерапии (мелфалан, преднизолон, циклофософан, винкристин, адриабластин).
Основными целями лечения пациентов с ММ остаются: снижение общей частоты рецидивов, увеличение времени до прогрессирования, увеличение общей выживаемости [10].
К основным видам лечения относят собственно противоопухолевую терапию: стандартную химиотерапию, высокодозную терапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и локальную лучевую терапию, а также симптоматическое лечение разнообразных осложнений ММ и побочных эффектов препаратов.
Внедрение в клиническую практику ингибитора протеасом бортезомиба привело к увеличению годичной выживаемости пациентов с ММ до 80% в сравнении с дексаметазоном [1]. Эффективность существующих методов терапии первой линии согласно критериям EBMT оценивается как 71% полных и частичных ответов и 27% минимальных ответов и стабилизаций заболевания при применении ингибиторов протеасом [4].
В клинических исследованиях при лечении больных с ММ был показан убедительный эффект у самых сложных пациентов с резистентными к существующим видам терапии формами заболевания. Так в исследовании SUMMIT Велкейд ® продемонстрировал 35%-ный уровень ответа у самых тяжёлых и резистентных пациентов, получивших ранее около 6 линий химиотерапии. У 10% пациентов наблюдалась полная ремиссия заболевания, подтверждённая биопсией костного мозга и иммунологическим исследованием. Общая выживаемость составила 17,5 месяцев по сравнению с 6-9 мес. в контрольной группе [6].
Велкейд ® значительно превосходит дексаметазон в отношении выживаемости, уровня ответа на терапию, продолжительности ремиссии. В исследовании APEX [7] при лечении Велкейдом ® значительно увеличивалась средняя выживаемость – на 16,6 мес., 1-летняя выживаемость – на 41%, длительность ремиссии – на 78% (6,2 и 3,5 мес., соответственно). Уровень ответа на терапию Велкейдом ® значительно превысил уровень ответа на терапию дексаметазоном (38 и 18%, соответственно, p ® сопровождается убедительными преимуществами над дексаметазоном в показателях качества жизни пациентов. Прирост продолжительности жизни благодаря использованию Велкейда ® вместо дексаметазона в высоких дозах составляет от 28 до 33 мес., т.е. 2,3-2,7 лет сохранённой жизни.
Бортезомиб рекомендуется вводить внутривенно струйно в течение 3-5 секунд в дозе 1,3 мг/м 2 в 1, 4, 8 и 11-й дни 21-дневных циклов.
Бортезомиб включён в российские «Стандарты медицинской помощи для лечения множественной миеломы» [15].
Ряд проведённых фармакоэкономических исследований применения бортезомиба в условиях РФ [8] показали фармакоэкономическую целесообразность применения препарата Велкейд ® для внутривенного введения.
Недавно на российском фармацевтическом рынке появился препарат Велкейд ® для внутривенного и подкожного введения. При подкожном введении отпадает необходимость в установке центрального венозного катетера. Проведённые клинические исследования II-III фазы показали не меньшую эффективность и большую безопасность подкожного способа введения Велкейда, чем при применении внутривенно струйно [5].
Управляемая и предсказуемая токсичность, простой способ приготовления раствора, простой метод введения (внутривенно струйно или подкожно) позволяют большинству пациентов получать препарат под контролем специалиста в условиях амбулаторного лечения и свести к минимуму частоту госпитализаций, связанных с проведением курсов химиотерапии.
Однако до сих пор не было проведено сравнительного клинико-экономического исследования двух форм препарата для внутривенного и подкожного введения, что и послужило основанием для проведения данного фармакоэкономического анализа.
Цель анализа
Сравнительный клинико-экономический анализ эффективности Велкейда ® (бортезомиба) при подкожном и внутривенном введении у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в условиях Российской Федерации.
Задачи анализа
1. Поиск результатов клинических исследований, посвящённых эффективности и безопасности двух форм препарата.
2. Разработка методологии фармакоэкономического анализа.
3. Анализ прямых медицинских затрат на лечение препаратами сравнения пациентов с ММ в условиях обязательного медицинского страхования: стоимость медицинских услуг по введению препарата и цикла терапии.
4. Определение частоты возникновения неблагоприятных побочных реакций (НПР) и расчёт стоимости их лекарственной коррекции.
5. Расчёт общей стоимости терапии ММ: прямых медицинских затрат на лечение и лекарственной коррекции НПР.
6. Проведение анализа минимизации затрат.
7. Проведение анализа влияния на бюджет.
Методология анализа
Целевой популяцией анализа являлись больные в возрасте 18 лет и старше с рецидивирующей ММ, ранее получивших 1-3 линии терапии, с подтверждённым прогрессированием заболевания после завершения последней линии терапии.
Сравниваемыми терапевтическими альтернативами были две лекарственные формы препарата Велкейд ® (бортезомиб): для подкожного и внутривенного введения.
При анализе данных о средней стоимости препаратов сравнения мы использовали информацию о проведённых тендерных закупках в 2013 г [3].
Фармакоэкономический анализ был проведён с точки зрения лиц, причастных к лечению ММ: онкологи, гематологи, организаторы здравоохранения.
Временной горизонт моделируемого периода (т.е. длительность изучаемой терапии) охватывает интервал равный 12 месяцам.
Критерии клинической эффективности:
К критериям клинической безопасности мы относили частоту развития периферической нейропатии.
При проведении фармакоэкономического анализа был использован Отраслевой стандарт «Клинико-экономического исследования» [12], который включал математическое моделирование, анализ минимизации затрат (CMA).
Предполагалось, что взрослые пациенты старше 18 лет с верифицированным диагнозом рецидивирующая ММ начинают долгосрочную терапию одной из лекарственных форм изучаемых препаратов, по следующей схеме: 1,3 мг/м 2 в 1, 4, 8 и 11-й дни цикла с последующим 10-дневным перерывом, цикл возобновляется на 21-й день, всего 8 циклов. В ходе этих циклов терапии для каждого препарата регистрируется набор параметров клинической эффективности и безопасности.
По Стандарту специализированной медицинской помощи при резистентном и рецидивирующем течении множественной миеломы [15] были рассчитаны прямые медицинские затраты на лечение больных ММ и лекарственную коррекцию НПР. В качестве цен на препараты сравнения были использованы тендерные цены, полученные в конце июля 2013 г. [3]. Стоимость препаратов для коррекции НПР была взята из Государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включённые в ЖНВЛП с учётом НДС [9]. Цены на препараты, не вошедшие в ЖНВЛП, брались из сайта www.medlux.ru по состоянию на 28.10.2013 г.
В анализе учитывались только прямые медицинские затраты, включающие следующие компоненты:
Дисконтирование стоимости медицинских услуг, препаратов, исходов заболеваний, коррекции НПР и результатов не производилось, т.к. временной горизонт анализа не превышал 12 месяцев [16].
Окончательные данные выражены в показателе разницы затрат.
Все расчёты выполнены в рублёвых ценах 2013 года.
Все экономические расчёты выполнены в программе MS Excel, 2010, и представлены в виде разработанной математической модели, данные которой доступны и прозрачны для анализа.
Основные результаты
Клиническая эффективность и безопасность препаратов сравнения. В исследовании Moreau P., et al. (2011 г.) [5] было рандомизированно для подкожного введения 148 пациентов, для внутривенного – 74. Оценить ответ на терапию оказалось возможным у 145 пациентов в группе подкожного введения и у 73 – в группе внутривенного. В обеих группах медиана числа циклов терапии равнялась 8. Общая частота ремиссий (ОЧР) после 8 циклов составила 52% в обеих группах (p=0,0001). При медиане длительности наблюдения 11,8 мес. в группе подкожного введения и 12 мес. в группе внутривенного введения не выявлено статистически значимых различий во времени до прогрессирования (медиана 10,4 мес. vs 9,4 мес.; p=0,504) и 1-летней общей выживаемости (72,6 vs 76,7%; p=0,504) (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая эффективность препаратов сравнения
Велкейд : инструкция по применению
Состав
Каждый флакон для одноразового применения содержит:
Описание
Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м» и 1,3 мг/м 2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489- 1884 л/м»). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 51 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 2) с применением доз бортезомиба 0.5-1,3 мг/м». Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация- время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м» внутривенно 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Показания к применению
ВЕЛКЕИД предназначен для лечения
• мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к бортезомибу. бору и маннитолу;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (отсутствие опыта применения);
• острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
• нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• судороги или эпилепсия в анамнезе;
• диабетическая нейропатия в анамнезе;
• одновременный прием гипотензивных препаратов;
• обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
• риск развития хронической сердечной недостаточности;
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Способ применения и дозы
Лекарственный препарат ВЕЛКЕЙД® показан только для внутривенного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
ВЕЛКЕЙД® вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1. 4. 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата ВЕЛКЕЙД® должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
Пациентам, у которых терапия препаратом ВЕЛКЕЙД® не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом ВЕЛКЕЙД®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата ВЕЛКЕЙД®: 20 мг в день введения препарата ВЕЛКЕЙД® и 20 мг в следующий день после введения препарата ВЕЛКЕЙД®. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2. 4, 5, 8, 9. 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата BEJIKEMlt*
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического
токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом ВЕЛКЕЙД®
следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом
ВЕЛКЕЙД® можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м 2 снижают до 1.0 мг/м 2 ;
^ 2 дозу 1,0 мг/м’ снижают до 0,7 мг/м ).
При появлении связанной с применением препарата ВЕЛКЕЙД® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе ВЕЛКЕЙД® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата ВЕЛКЕЙД® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать ВЕЛКЕЙД® в уменьшенной дозе
ВЕЛКЕЙД® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Содержимое 10 мл флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Побочное действие
В целом, показатели безопасности препарата ВЕЛКЕЙД® при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата ВЕЛКЕЙД® в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата ВЕЛКЕЙД®.
Передозировка
Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Специфический антидот к препарату ВЕЛКЕЙД* не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (ипфузионпая ‘терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2. 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4.
Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с активным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД® показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с активным ингибитором изофермента CYP2CI9 омепразолом на фармакокинетику препарата ВЕЛКЕЙД®, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
В связи с тем. что исследований влияния индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику бортезомиба не проводилось, следует соблюдать осторожность при назначении бортезомиба в комбинации с потенциальными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином). Особые указания
Лечение препаратом ВЕЛКЕЙД®’ следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
При неумышленном введении препарата ВЕЛКЕЙД® интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат ВЕЛКЕЙД® показан только для внутривенного введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Чаще всего при терапии препаратом ВЕЛКЕЙД® наблюдается преходящая тромбоцитопения. при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на I 1 день цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалось на протяжении всех 8 циклов при применении препарата 2 раза в неделю, таким образом, нет данных, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению. При снижении количества тромбоцитов
Особенности применения
Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом ВЕЛКЕЙД® головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. 3,5 мг. По 38.5 мг препарата (соответствует 3.5 мг бортезомиба) в стеклянный флакон вместимостью Ю мл с пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой. Один флакон упаковывают в блистер и картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте. После растворения ВЕЛКЕЙД® можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Срок годности
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.