бонвива или фороза что лучше при остеопорозе
Назначили Зомету или Бонвиву? Важная информация для стоматологических пациентов
«Зомета» и «Бонвива» (бисфосфонаты) достаточно часто назначаются для лечения остеопороза и борьбы с метастазами в онкологии. Как и у любых препаратов, у них есть некоторые побочные эффекты, о которых должны знать пациенты, имеющие стоматологические проблемы или планирующие стоматологическое лечение в будущем. Несколько рекомендаций таким пациентам дает главный врач «Диал-Дент» Сергей Владимирович Цукор. В этой статье он расскажет о тактике поведения пациентов, планирующих прием, принимающих или принимавших препараты Зомета и Бонвива.
Что такое бисфосфонаты?
Бисфосфонаты — это большая группа препаратов, останавливающих потерю костной ткани. К этой группе относится много различных лекарств с разными наименованиями от разных производителей, в том числе Зомета и Бонвива.
В здоровой кости от рождения и до самой смерти человека параллельно идут два процесса: построение новой кости остеобластами (специальными клетками-строителями костной ткани) и разрежение кости остеокластами (клетками-убийцами кости). Эти два процесса связаны друг с другом, как день и ночь. Процессы построения новой кости и разрежения старой должны находиться в полном балансе. Любой перекос, доминирование или отключение одного из процессов говорят о болезни. У здорового человека за счет обновления костной ткани за полгода заменяется весь скелет! Кость — ткань, которая регенерирует на 100% именно за счет обменных процессов.
Бисфосфонаты вмешиваются в баланс нормальных процессов обновления (разрежения старой и построения новой) кости. Бисфосфонаты убивают клетки-разрушители кости (остеокласты). Процесс разрежения кости останавливается. Но вместе с ним выключается и возможность кости регенерировать! Кость как бы есть, и она как бы крепче, потому что остеокласты не действуют. Но при любой ситуации, где нужен восстановительный потенциал кости, например, перелом или удаление зуба, восстановление кости не происходит, так как бисфосфонаты «выключили» обновление. Может произойти ряд очень неприятных осложнений, в том числе и нагноение кости – остеомиелит.
Нужно понимать, что бисфосфонаты — это большая находка медицины, которая спасла многим людям жизнь! Бисфосфонаты очень эффективно убивают рост костных метастазов, например, при онкологии груди. Поэтому при онкологических заболеваниях, не поддающихся оперативному лечению, прием бисфосфонатов оправдан. Но проблема в том, что бисфосфонаты не всегда назначают в крайних случаях! Прием бисфосфонатов при остеопорозе видится сомнительным, так как в этом случае от них больше вреда, чем пользы. При остеопорозе не стоит вопрос о жизни и смерти, есть много способов профилактики этого состояния. А прием бисфосфонатов сделает невозможным в будущем любое хирургическое стоматологическое лечение, затрагивающее кость, так как кость просто не будет заживать!
Даже однократный прием бисфосфонатов — это пожизненное противопоказание к имплантации зубов! Могут быть проблемы с заживлением кости и после банальных удалений зубов. Если же все-таки польза от приема бисфосфонатов более важна, чем вред, тогда к их приему надо тщательно готовиться.
Рекомендации пациентам, планирующим прием Зометы или Бонвивы:
Рекомендации пациентам, принимающим Зомету или Бонвиву:
По всем вопросам стоматологического лечения при приеме бисфосфонатов обращайтесь в профильные государственные медицинские учреждения.
Новые возможности и перспективы пероральной терапии остеопороза
Многие годы самым используемым лекарственным средством для профилактики переломов у больных с остеопорозом остается алендронат. Новая лекарственная форма алендроната в виде шипучих таблеток приводит к значимому уменьшению числа нежелательных явлений со ст
For many years and today, alendronate remains the most widely used medication for fracture prevention in osteoporosis patients. New soluble form of alendronate in the form of effervescent soluble tablets leads to significant reduction in the number of adverse events in the gastrointestinal tract, improves adherence to prescribed treatment routine and allows to expand the range of application of alendronate.
Медико-социальная значимость остеопороза обусловлена высоким риском развития тяжелых переломов, возникающих на фоне патологической хрупкости костной ткани. По мнению ВОЗ, остеопороз является критической проблемой здравоохранения как причина смерти пожилых людей наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, онкопаталогией и сахарным диабетом [1]. Медико-экономические исследования подтверждают, что стоимость лечения остеопороза крайне высока и продолжает неуклонно увеличиваться, параллельно с ростом заболеваемости остеопорозом и частоты его осложнений [2]. Однако, согласно статистическим выкладкам Всемирного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation, IOF), который суммировал данные Франции, Германии, Италии, Испании, Великобритании и Швеции, большая часть финансовых средств системы здравоохранения тратится на лечение осложнений остеопороза — переломов, в то время как расходы на лекарственную профилактику и терапию составляют только 4,7% общих затрат [3]. По прогнозам эпидемиологов к 2025 г. число переломов на фоне остеопороза у пожилых людей увеличится еще на 29% и составит 3,2 млн случаев. Это повлечет увеличение расходов системы здравоохранения до 38,5 млрд евро ежегодно [4, 5].
В настоящее время для лечения остеопороза врачу доступен значительный арсенал современных препаратов, снижающих риск развития переломов у пациентов с остеопорозом: бисфосфонаты (алендронат, золедронат, ибандронат и ризедронат), деносумаб, терипаратид, стронция ранелат. Благодаря многочисленным клиническим испытаниям, проведенным в области лечения остеопороза, врачи обладают полноценной доказательной базой о преимуществах того или иного препарата у разных категорий больных, а расширение фармацевтического рынка приводит к тому, что новые лекарства имеют все более фокусную область применения [2].
Таким образом, среди современных врачей в последнее время довольно четко обрисовались две яркие тенденции при выборе тактики лечения остеопороза: одна из них — это приверженность позиции доказательной медицины на основе результатов масштабных исследований, проводимых на большой статистической выборке пациентов, другая — персонализованный подход к каждому пациенту с учетом его индивидуальных особенностей. Данные тенденции не противоречат, а, наоборот, дополняют друг друга. Руководствуясь научными данными, с одной стороны, клинико-лабораторной картиной заболевания, наличием сопутствующей патологии и факторов риска осложнений у конкретного пациента, с другой, специалист может подобрать наиболее подходящую схему лечения системного остеопороза.
Алендронат — классический «эталонный» препарат для лечения остеопороза
Уже многие годы самым используемым лекарственным средством для профилактики переломов у пациентов с остеопорозом, в первую очередь, из-за его благоприятного профиля соотношения клинической эффективности и стоимости, остаются алендроновая кислота и ее соединения, часто объединяемые общим названием «алендронат». Расходы на годовую терапию алендронатом попадают в зону социальной приемлемости для получения адекватного уровня качества жизни в течение года (quality-adjusted life year — QUALY), установленную органами здравоохранения Великобритании [6]. В связи с этим Британский национальный институт качества медицинской помощи (National Institute for Clinical Excellence, NICE) рекомендует алендронат в качестве лекарственного средства первого выбора для лечения постменопаузального остеопороза, а также как «эталонную» терапию для всех других антиостеопоротических препаратов, которые, в свою очередь, могут быть назначены только пациентам с низкой переносимостью алендроната и/или имеющим тяжелый осложненный остеопороз [7].
Эффективность алендроната при остеопорозе продемонстрирована в ряде крупных клинических исследований с уровнем доказательности A [8–10]. По результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования FIT (Fracture Intervention Trial) было доказано, что терапия алендронатом в течение трех лет приводит к существенному снижению риска переломов как у пациенток с неосложненным остеопорозом, так и у имеющих переломы в анамнезе. У пациенток с переломами позвонков на фоне остеопении или остеопороза, лечившихся алендронатом, относительный риск переломов проксимального отдела бедренной кости в среднем снижался на 51%, переломов позвонков — на 55%, предплечья — на 48% в сравнении с плацебо, p
Л. А. Марченкова 1 , кандидат медицинских наук
Е. В. Макарова
ФГБУ НМИЦ реабилитации и курортологии МЗ РФ, Москва
Новые возможности и перспективы пероральной терапии остеопороза/ Л. А. Марченкова, Е. В. Макарова
Для цитирования: Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 35-40
Теги: диабетические осложнения, болевой синдром, сахароснижающая терапия
Бифосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза
Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современн
Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема остеопороза в перспективе должна приобрести еще более глобальный характер, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения.
Большую часть людей, подверженных остеопорозу, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается остеопороз, а примерно у 54 % — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития остеопороза и остеопоротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0%, а любого из трех участков скелета — 39,7%. Кроме того, 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18].
Остеопороз — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне остеопороза [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне остеопороза и в возрастной группе 50–60 лет. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждаются в длительном уходе и оказываются в зависимом состоянии [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как помимо прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [1, 11, 18].
В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения остеопороза являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии остеопороза, в зависимости от преобладающего механизма действия, выделяют три основные группы: препараты, замедляющие костную резорбцию; препараты, стимулирующие костеобразование; лекарственные средства многопланового действия.
Среди препаратов, подавляющих костную резорбцию, бифосфонаты наиболее широко применяются в терапии остеопороза и другой патологии костей [4, 20, 22]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые отличаются в своей химической структуре заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода — Р-С-Р. Кроме того, в структуре боковых цепей бифосфонатов имеются два радикала, один из которых облегчает физико-химическое связывание бифосфонатов с гидроксиапатитом, а другой — определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие бифосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством c кристаллами гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. Бифосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую кость [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.
Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры.
Ниже перечислим бифосфонаты в зависимости от их активности.
1 х — этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);
10 х — клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);
100 х — памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);
1000 х — алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);
10000 х — ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).
Первое поколение бифосфонатов — этидронат, клодронат динатрий и тилудронат, не содержащих в своей структуре атомов азота, метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Блокируя синтез фарнезил-дифосфат синтазы, азотсодержащие бифосфонаты снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [21, 22]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [24]. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бифосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.
Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов. Клеточный механизм действия бифосфонатов заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [20, 21]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 24]. Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия бифосфонатов до сих пор не выяснен.
Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 21]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].
Помимо антирезорбционного действия, бифосфонаты обладают рядом анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [19, 21]. Важно отметить положительное влияние бифосфонатов на механическую прочность кости. Длительное применение бифосфонатов сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение бифосфонатами в течение 5–10 лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин [19]. Всасывание препаратов происходит частично в желудке, и в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме бифосфонатов всасывается 1–10% препарата, однако от 20 до 50% всосавшегося препарата депонируется в костях. Процесс всасывания снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани они сохраняются в течение очень длительного времени, практически всю оставшуюся часть жизни индивидуума [1, 2, 20]. Бифосфонаты не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.
К числу побочных эффектов бифосфонатов при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6, 10, 15]. Риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут наблюдаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и способны отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.
Одним из условий эффективного лечения остеопороза бифосфонатами при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия бифосфонатами эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1–1,5 г/сут) и 500 МЕ витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом бифосфонатов и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.
В клинической практике бифосфонаты эффективно используются для лечения практически всех форм остеопороза, а также терапии гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 21, 23].
До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовались этидроновая и алендроновая кислоты как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных остеопорозом накоплен в отношении препаратов первого поколения (этидроновая кислота). Алендроновую кислоту, представителя группы аминобифосфонатов, при остеопорозе назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие бифосфонаты, следует применять за 60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение часа после приема.
Терапия остеопороза, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с эффективностью терапии. Широкие клинические перспективы имеет бифосфонат нового поколения бонвива (ибандроновая кислота), основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных остеопорозом [15, 16, 23]. Так, при изучении возможности ибандроновой кислоты вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано ее значительное преимущество по отношению к памидроновой и алендроновой кислотам [21].
Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания бонвива быстро распределяется, и 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бифосфонаты, бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.
Клиническая эффективность бонвива была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 22, 24]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроновой кислоты 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника повышается столь же эффективно, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование были включены 1609 женщин (возраст 55–80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от –2,5 CO и до –5,0 CO). Пациентам назначались несколько режимов приема бонвивы или плацебо: 2,5 мг бонвивы в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептида α-цепи коллагена I типа (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50 мг/50 мг бонвивы, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг бонвивы [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме соответственно 50 мг/50 мг, 100 мг и 150 мг бонвивы и на 5,0% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год после проведения терапии и сохранялось в течение второго года лечения. (рис.). По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг бонвивы 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (p Рисунок. Динамика повышения МПК бедра после 1 и 2 лет терапии ибандроновой кислотой (бонвива). Исследование MOBILE
В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.
Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов лечению, показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [9].
Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы. Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [16, 22, 24].
В заключение следует отметить, что бонвива является эффективным средством терапии остеопороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.
Литература
А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Бирюкова
МГМСУ, Москва